EFFETTO DELL’ETA’ SUL METABOLISMO EPATICO NEL RATTO E NELL’UOMO
)
C= CYP1A1 nel ratto
D= UDPGT II nel ratto
Citocromo P450, induttori
Il metabolismo puo’ essere la principale clearance di alcuni farmaci e
quindi determinarne la durata di azione; il metabolita, inoltre, puo’
avere effetti farmacologici diversi dalla sostanza da cui e’ derivato.
Eventuali variazioni dei livelli degli enzimi metabolizzanti possono
determinare variazioni quantitative e qualitative dell’effetto dei
farmaci.
I citocromi P450 possono subire un incremento di sintesi e quindi di
attivita’ per somministrazione ad animali e all’uomo di molte
sostanze farmacologiche e di xenobiotici. Il pretrattamento con
pentobarbital riduce l’effetto, sonno, dell’animale, facendo diminuire
piu’ rapidamente (aumento della Ke) la concentrazione ematica del
farmaco; questa diminuzione e’ dovuta ad un aumento dell’attivita’
metabolizzante (induzione enzimatica) dei citocromi P450
(CitP450).
Il fenobarbital che produce anch’esso un aumento di CIP450, riduce
la concentrazione ematica e l’effetto farmacologico della bis-idrossicumarina (anticoagulante). Anche per il benzo(a)pirene, uno dei
principali idrocarburi aromatici policiclici, e’ un induttore enzimatico
e fu proprio mediante l’uso di questo xenobiotico che fu fatta una
prima suddivisione dei CIT450 in due grandi famiglie discriminando
fra i citocromi indotti da fenobarbital e quelli indotti dagli idrocarburi
aromatici policiclici, anche se erano evidenti reazioni metaboliche
indotte da ambedue.
Un numero sempre crescente di induttori e’ stato scoperto ed in base
a induttori e substrati specifici sono state definite famiglie e
sottofamiglie, sono state poi isolate e sequenziate le varie proteine e
mediante anticorpi specifici individuati i vari citocromi ed i geni
relativi.
Gli idrocarburi aromatici policiclici e le diossine inducono la sintesi
di citocromi interagendo con un recettore citosolico denominato Ah
Locus ed il complesso migra nel nucleo determinando la
derepressione di un gene che codifica anche altre proteine. Esistono
animali recessivi per l’Ah locus; dominanza e recessivita’ si
trasmettono secondo le leggi di Mendel.
Dal momento che il metabolismo microsomiale, oltre a trasformare
il farmaco in una forma inattiva, puo’ trasformarlo anche in una
forma attiva o generare prodotti tossici o mutageni, l’induzione
enzimatica deve essere tenuta in considerazione sia in farmacologia
che in tossicologia, inoltre la dieta stessa puo’ contenere
contaminanti ambientali con proprieta’ di induttori enzimatici.
Effetto del pretrattamento con pentobarbital sulla durata d'azione del pentobarbital
Pretrattamento
Durata del sonno
(min)
Livelli plasmatici Emivita del pentobarbital
di pentobarbital
(µg/ml)
No
67 ± 4.0
9.9 ± 1.4
79 ± 3.0
Pentobarbital
30 ± 7.0
7.9 ± 0.6
26 ± 2
INDUZIONE ENZIMATICA IN VIVO NEL RATTO
INDUZIONE ENZIMATICA IN VIVO SUL RATTO
Inibitori
Esistono sostanze che inizialmente formano un complesso con i
CitP450, ma per la loro struttura chimica, durante la reazione
catalitica generano dei legami covalenti con la proteina, determinandone l’inattivazione della sua attivita’ catalitica. Tali sostanze sono
detti inibitori o substrati suicidi, alcuni sono reversibili.
Inibitori del citocromo P450
Ketoconazolo
Cloramfenicolo
Secobarbital
Spironolattone
Triacetiloleandomicina
Eritromicina
Sulfafenazolo
Chinidina, chinina
Lobelina
Difenidramina
Etinilestradiolo
L'inibizione enzimatica operata dai farmaci costituisce la base
per un considerevole numero di interazioni farmacologiche:
Farmaco
Allopurinolo
Amiodarone
Cloramfenicolo
Inibizione del metabolismo di
Azatioprina
Warfarina
Fenitoina
Propranololo
Tolbutamide
Cimetidina
Propranololo
Isoniazide
Fenitoina
Metronidazolo
Etanolo
anti-MAO
6-mercaptopurina
Anfetamina
Valproato sodico Fenitoina
Fenobarbitale
Primidone
Fenilbutazone
Fenitoina
Tolbutamide
Disulfiram
Antipirina
Etanolo
Fenitoina
