La Fagocitosi
Attuata da cellule chiamate fagociti
(neutrofili e macrofagi)
Deriva dal greco, phago, 'mangiare'
e kytos, 'cellula‘
Processo di ingestione cellulare di
particelle o sostanze estranee
potenzialmente dannosi per
l’organismo
Granulocita neutrofilo o
Leucocita polimorfonucleato
Granulocita neutrofilo o
Leucocita polimorfonucleato
•Il citoplasma ha granuli contenenti enzimi quali:
lisozima, collagenasi, elastasi
•Prodotti dal midollo osseo stimolati dal granulocyte
macrophage colony-stimulating factor (G-CSF)
•Un individuo adulto produce 1*1011 neutrofili/g che
rimangono in circolo per circa 6 ore
•Se non viene ‘reclutato’ nella sede d’infezione entro
poche ore dall’arrivo del microrganismo, va incontro a
Morte Cellulare Programmata e fagocitato dai
macrofagi di fegato e milza
Monocita
Monocita
•Andando incontro a divisione cellulare si
differenziano nei tessuti in MACROFAGI, cellule
effettrici dell’immunità innata e specifica per
l’eliminazione dei microrganismi
•Originano nel midollo osseo e rimangono in
circolo 1-2 g
•Risiedono in punti strategici di entrata dei
microrganismi: tessuto connettivo epiteliale,
interstizi degli organi …
Neutrofilo
Macrofago
•Rimane in
circolo per 6 ore
Rimane in circolo
per 1-2 giorni
•Media le prime
fasi della
risposta
infiammatoria
Rispondono più
tardi ai
microrganismi ma
durano più a
lungo
Fasi della fagocitosi
Fasi della fagocitosi
riconoscimento
•RICONOSCIMENTO
•INGESTIONE
ingestione
e E
FORMAZIONE
formazione
del DEL
FAGOSOMA
FAGOSOMA
•FORMAZIONE DEL
FAGOLISOSOMA
fusione
col
•DIGESTIONE
LISOSOMA
formazione del
FAGOLISOSOMA
digestione
Riconoscimento e
ingestione del microrganismo
I fagociti esprimono
RECETTORI DI SUPERFICIE che:
• riconoscono il microrganismo nel
torrente ematico e nei tessuti
• stimolano neutrofili e macrofagi a produrre
Citochine e Sostanze Microbicide
• stimolano l’ulteriore migrazione di neutrofili e
macrofagi verso la sede dell’infezione
RECETTORE
LIGANDO
REC. PER IL
MANNOSIO
Mannosio e Fucosio di glicoproteine e glicolipidi dei microbi
REC. SCAVENGER
lipoproteine a bassa densità (LDL) modificate
(ossidate o acetilate)
REC. TOLL-LIKE (TLR)
LPS microbici,
proteoglicani di origine batterica,
sequenze CpG non metilate
REC. A 7 ELICHE
TRANSMENBRANA
residui N-FormilMetioninici batterici,
chemochine (CXC) ad es. IL8,
prodotti proteolitici del complemento C5a,
fattore attivante piastrine (PAF),
prostaglandine E (PGE),
leucotrieni (LTB4)
REC. PER LE
CITOCHINE
IFNγ
Recettori per
Formazione del fagosoma
Il fagocita estende delle estroflessioni di
membrana intorno al microrganismo che si
chiudono a cerniera attorno ad esso, formando
una vescicola intracellulare detta FAGOSOMA
Formazione del fagolisosoma
La fusione del LISOSOMA col FAGOSOMA dà il
FAGOLISOSOMA
Il LISOSOMA è una vescicola (organello) responsabile della
degradazione e digestione (distruzione) di molecole
endogene ed esogene ingerite dalla cellula.
La degradazione avviene grazie a enzimi idrolitici (dette
"idrolasi acide“ quali lisozima, collagenasi, elastasi)
contenuti nell'organello che degradano proteine, lipidi e
carboidrati che li costituiscono.
Meccanismi di uccisione
Meccanismi O dipendenti: produzione di ROS (radicali attivi dell’ossigeno)
Meccanismi di uccisione
Meccanismi O indipendenti
l’uccisione avviene tramite diverse sostanze
contenute nei lisosomi:
il lisozima, le proteine cationiche, le defensine e la
lattoferrina.
Meccanismi di uccisione
Meccanismi N dipendenti
attraverso l’azione
dell’enzima SINTETASI INDUCIBILE MONOSSIDO DI AZOTO (iNOS)
che catalizza la conversione da
ARGININA→CITRULLINA
si formano nei composti reattivi dell’azoto come il
Monossido di Azoto (NO)
nei FAGOLISOSOMI il monossido di azoto (NO)
si può combinare con il
perossido d’idrogeno (H2O2)
o con il superossido (O2- )
per formare
perossinitrito (ONO2-)
radicale altamente reattivo che uccide i microbi,
secondo le reazioni:
H2O2 + NO2- → ONOO- + H2O
O2- + NO → ONO2-
Autofagia
Pathway di degradazione intracellulare di sostanze citoplasmatiche come
citosol, aggregati proteici e organelli, mediata dagli
Autofagosomi
formazioni a doppia membrana che legano e trasportano
vescicole e lisosomi per la degradazione e il riciclaggio
DIFETTI dell’AUTOFAGIA: associati a malattie infettive,
neurodegenerazione e cancro
Mitocondri→Mitofagia
Perossisomi→Perossifagia
Ribosomi→Ribofagia
Batteri e virus→Xenofagia
Vacuoli→Citoplasma a targeting vacuolare (CVT)
Fasi dell’autofagia
INDUZIONE→individuazione del ‘cargo’
NUCLEAZIONE→ formazione dell’AUTOFAGOSOMA attorno al
cargo
ESPANSIONE e COMPLETAMENTO dell’ autofagosoma
FUSIONE DELL’ AUTOFAGOSOMA coi LISOSOMI e formazione dell’
AUTOFAGOLISOSOMA
DIGESTIONE e RICICLO macromolecole ottenute dalla
degradazione
In condizione di presenza di nutrienti TOR e altre kinasi inducono
iperfosforilazione di ATG13 e ipofosforilazione di ATG1 nel
complesso ATG1/ATG13 promuovendone la loro dissociazione.
In condizione di poco nutrimento ATG1 e ATG13 e le subunità
accessorie ATG101 e FIP200 sono assemblate
Il complesso ATG1/ATG13 attivato promuove il legame di ATG9 e
l’inizio della formazione dell’Autofagosoma
Il fattore VPS34 con altri cofattori media l’aggiunta di PI3P
(fosfatidilinositolo 3 fosfato) alla fagospora che ne provoca la
nucleazione
Il complesso ATG12/ATG5/ATG16 permette invece l’espansione
della fagospora e la sua chiusura mediata da ATG8 e PE
(fosfatidiletanolamina)
ATG8-PE mediata dal fattore FYCO permette l’aggancio
dell’autofagosoma al microtubulo e il suo trasporto attraverso il
tonoplasto
Infine c’è la degradazione del ‘cargo’
