Center of Statistical Genetics
University of Pisa
Liberta’ di ricerca e brevettazione delle
sequenze di DNA
Silvano Presciuttini
Pisa Centro A.Maccarrone via Silvio Pellico
Lunedì 18 dicembre ore 16
LA LIBERTÀ DI RICERCA IN ITALIA
Riassunto
Un esempio: il brevetto sui geni BRCA1 e BRCA2
La privatizzazione della ricerca biomedica negli ultimi
decenni
L’irruzione del brevetto nella ricerca genetica
L’esplosione dei brevetti sulle sequenze di DNA
Pro e contro la brevettazione del DNA
Libertà di ricerca e brevetti industriali
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Suscettibilita’ genetica ai tumori della mammella
Il cancro della mammella è il tumore più comune tra le donne (circa il 10% ne sono
colpite nell’arco della vita). Una importante percentuale di casi (circa il 5%) è
attribuibile a mutazioni ereditarie in geni di suscettibilita’.
Sono attualmente noti due geni, BRCA1 e BRCA2, che spiegano circa il 70% delle
famiglie ad alto rischio. Gran parte delle mutazioni di questi geni conferiscono alle
donne portatrici un rischio dal 50% al 70% di sviluppare un cancro prima dall'età di
75 anni
1:1
1:2
1:3
Colonrectum 50
~60
CNS 50
51
BRCA2 Q2960X
Breast sx 40
67
Breast 31
34
WT
38
BRCA2
Breast 37
48
WT
34
~60
Breast 48 Breast 44 BRCA2
47
Breast 30
52
75
50
47
Una famiglia ad alto rischio di
cancro della mammella in cui
segrega una mutazione nel
gene BRCA2
1:4
WT
44
BRCA2
Breast 65
73
47
42
68
39
40
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Identificazione dei geni BRCA 1 e 2
I geni BRCA1 e BRCA2 sono stati localizzati sui rispettivi cromosomi (17 e 13)
attraverso un grande sforzo collaborativo internazionale nei primi anni ’90:
Science 1990 250:1684.
Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21.
Hall JM, Lee MK, Newman B, Morrow JE, Anderson LA, Huey B, King MC.
L’identificazione e il sequenziamento di BRCA1 e’ stata riportata nel 1994 da
ricercatori dell’universita’ dell’Utah (USA) e della compagnia privata Myriad
Genetics:
Science 1994 266:66.
A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1.
Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, et al.
Il gene BRCA2 e’ stato identificato nel 1995 dall’ Institute of Cancer Research in
Gran Bretagna:
Nature 1995 378:789.
Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2.
Wooster R, Bignell G, Lancaster J, Swift S, Seal S, Mangion J, et al.
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Brevettazione dei geni BRCA1 e 2
Due richieste di brevetto negli USA per il gene BRCA1 furono avanzate
congiuntamente nel 1995 dalla Myriad Genetics, dall’University of Utah Research
Foundation e dall’US Secretary of Health, e furono accolte.
I brevetti assegnavano ai richiedenti i diritti sulla sequenza del gene BRCA1
normale e su varie mutazioni identificate, sui test diagnostici per identificare
mutazioni e su metodi per analizzare campioni tissutali da tumori.
Lo stesso anno (1995) la Myriad Genetics avanzo’ una richiesta di brevetto per varie
mutazioni nel gene BRCA1 in Canada e in Giappone, e le richieste furono accolte
nel 1997.
Nel 1996, un’altra compagnia americana, OncorMed, chiese e ottenne un brevetto
sulla sequenza di BRCA1, e la Myriad Genetics, dopo una battaglia legale, ne
acquisto’ i diritti.
Nel 2000 la Myriad Genetics ha ottenuto un brevetto negli USA anche per la ricerca
di mutazioni germinali nel gene BRCA2, e da allora essa ha avuto il monopolio
dell’effettuazione dei test genetici di predisposizione al cancro della mammella e
dell’ovaio in America.
Un test genetico completo costa circa 3.000 $
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Il monopolio mondiale
Nel 2001 la Myriad Genetics ha ottenuto anche in Europa il brevetto che le
garantiva i diritti sulla diagnostica dei geni BRCA1 e BRCA2. Quindi il monopolio
sui test genetici si estendeva a molti paesi : in linea di principio i medici italiani
avrebbero dovuto mandare il DNA dei loro pazienti in America.
Il comunicato stampa della Myriad:
Salt Lake City, May 15, 2001
Myriad Genetics, Inc. announced today that it has received eight foreign patents covering
the BRCA1 and BRCA2 breast and ovarian cancer genes and their use in the development of
therapeutic and predictive medicine products. The European Patent Organization awarded
Myriad patent for a "Method for Diagnosing a Predisposition for Breast and Ovarian
Cancer", using the BRCA1 and BRCA2 genes. (…)
"International patents provide important protection for us and our marketing partners as we
expand the availability of our predictive medicine products globally," said Peter Meldrum,
President and Chief Executive Officer of Myriad Genetics, Inc. "The intellectual property
estate surrounding our breast cancer predisposition test, BRACAnalysis®, is firmly
established in the United States with nine issued patents, and now extends
internationally with eight issued patents. Myriad is currently marketing BRACAnalysis®
in Canada and Japan and we expect to expand to all major world markets in the future."
(…) BRACAnalysis® contributed significantly to 103% revenue growth of the
Company's predictive medicine products business in the most recent fiscal quarter,
compared with the same quarter in the prior year.
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La sollevazione dei ricercatori europei
La concessione alla Myriad del brevetto in Europa ha causato una comprensibile
apprensione fra i medici e ricercatori impegnati nei test genetici sui geni BRCA1 e
BRCA2: da quel momento la Myriad poteva pretendere il pagamento di tutti gli
esami effettuati a scopo diagnostico, e anche che un campione di sangue fosse
inviato ai suoi laboratori.
Per qualche mese c’e’ stata effettivamente in molti laboratori europei l’arresto
dell’arruolamento di nuovi casi per la tipizzazione genetica.
Poi, anche in seguito all’opposizione legale sollevata contro il brevetto, e dato che i
test genetici fatti a scopo di ricerca non sono coperti dal brevetto stesso, molti
laboratori si sono arrangiati arruolando formalmente i pazienti in studi sperimentali,
in modo da poter fare i test senza incorrere in sanzioni (anche se, in linea di
principio, in questo caso il risultato dovrebbe essere taciuto ai pazienti).
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Lettera della prof.ssa Emma D’Andrea alla propria struttura
Al Prof. Paolo Benciolini
Servizio di Medicina Legale
Azienda Ospedaliera di Padova
Padova 25/2.02
Oggetto: richiesta di parere su violazione o meno di brevetto.
Il 10 gennaio 2001, l’EPO (European Patent Office) ha rilasciato, su richiesta
presentata in data 11 agosto 1995, alla ditta Myriad Genetics di Salt Lake City,
Utah, USA il brevetto n. EP0699754 dal titolo : Metodo per la diagnosi di
predisposizione al cancro della mammella e dell’ovaio.
Entro il 10 di ottobre 2001, divese strutture europee hanno presentato
opposizione; in allegato, il press release dell’Istituto Curie a mo’ di esempio.
Per quanto ne so, dal momento della richiesta (i.e. 1995) e fino al momento
del responso alle diverse opposizioni, non puo’ essere utilizzato “in proprio” il
metodo Myriad a scopo diagnostico. Il punto e’ che questo fantomatico metodo
altro non e’ che l’analisi di sequenza del gene BRCA1 e 2 e a me risulta che le
sequenze del genoma umano siano patrimonio dell’umanita’.
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... segue lettera
Dato che ritengo illegittimo il brevetto Myriad, penso che sia mio dovere continuare il
lavoro sui tumori ereditari della mammella/ovaio iniziato nel 1995. Anche il Comitato
Tecnico-Scientifico e il Comitato Etico del C.O.R. di Padova, comunicazione del 20
dicembre 1996, prot. N. 213/P1, si sono espressi favorevolmente per lo svolgimento dello
studio proposto nel febbraio di quell’anno, e tuttora aperto dal titolo: Studio dei fattori
predisponenti all’insorgenza del tumore della mammella e dell’ovaio: Identificazione di
alterazioni geniche in soggetti appartenenti a famiglie a rischio.
Sulla carta quindi, la nostra struttura utilizza il metodo Myriad solo per ricerca, salvo
refertare i casi con mutazione documentata, e tutti casi cui viene applicato il test specifico
per mutazione nota nella famiglia di appartenenza.
Alcune strutture sanitarie italiane hanno sospeso tale refertazione. In attesa di un
riscontro scritto del Servizio di Medicina Legale, il nostro Servizio intende continuare
questo lavoro, tenuto conto che allo stato attuale si tratta in effetti di ricerca e che tutto il
processo (counseling, analisi mutazionale, refertazione, e proposta di follow-up) e’
gratuito per i pazienti ed i loro familiari che collaborano allo studio.
Grazie per l’attenzione
Emma D’Andrea
049-8215893
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L’opposizione al brevetto in Europa
L’opposizione al brevetto europeo sui geni BRCA e’ stata inizialmente guidata da tre
istituzioni scientifiche francesi, alle quali si sono poi affiancate molte altre
organizzazioni, fra cui la Società Belga per la Genetica Unmana e la Sociatà Danese
per la Genetica Medica
L’opposizione era basata sulla mancanza di invenzione, e sul fatto che la domanda
non descriveva sufficientemente il metodo su cui veniva avanzata la richiesta di
proprietà intellettuale.
Con l’opposizione al brevetto si cercava di evitare le conseguenze negative legate
alla giustificazione del monopolio mondiale della Myriad Genetics sui test genetici,
in modo particolare rispetto al possibile sviluppo di nuovi test diagnostici
Inoltre si asseriva che il brevetto avrebbe avuto conseguenze gravi sul diritto alla
pari opportunità di accesso ai test per tutti i pazienti: il monopolio è di fatto
antitetico ad un approccio alla sanità pubblica basato sull’identificazione e il
trattamento preventivo di tutti i soggetti ad alto rischio.
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Una battaglia legale in corso
La battaglia legale sui brevetti dei geni BRCA1 e BRCA2 in Europa è ancora in
corso.
Alla fine del 2004 il primo brevetto della Myriad Genetics su BRCA1 e’ stato
revocato dall’Ufficio Brevetti Europeo, mentre altri due brevetti sono stati
modificati in modo tale che essi non costituiscono più un serio impedimento alla
tipizzazione di questo gene.
Invece sul gene BRCA2, la Myriad Genetics, nonostante la modifica della richiesta
originale, ha mantenuto il brevetto, per quanto solo sulla tipizzazione di una
specifica mutazione, che risulta frequente in una particolare popolazione.
Ci si sta ancora chiedendo, da parte degli organizzatori dell’opposizione, se si debba
procedere anche contro quest’ultima limitazione
Oggi molte Regioni italiane hanno servizi di consulenza genetica per i geni BRCA
che implicano la tipizzazione molecolare a carico del Servizio Sanitario Nazionale,
ad un costo non molto diverso da quello praticato dalla Myriad.
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L’evoluzione delle politiche della ricerca
Fino a circa il 1970, le politiche della ricerca da parte dei governi dei paesi
sviluppati erano essenzialmente basate sul “laissez-faire”; le risorse destinate alla
ricerca erano di scarsa entità, ma i ricercatori erano liberi di cercare fondi a tutto
campo, e di scegliere i propri interessi senza eccessivi vincoli esterni.
I risultati erano generalmente considerati di pubblico dominio ed erano disseminati
velocemente nella comunità scientifica. Gli avanzamenti della conoscenza nel
campo biomedico, non brevettati, potevano essere liberamente incorporati in
prodotti "downstream" per la diagnosi e la cura delle malattie.
Negli ultimi decenni del secolo scorso, tuttavia, le politiche della ricerca sono state
sempre più “pilotate”, con finanziamenti esplicitamente diretti verso temi considerati
privilegiati; oggi tutte le agenzie di finanziamento impongono le proprie politiche di
ricerca attraverso le specifiche dei propri bandi
In questo modo i ricercatori sono incoraggiati a concentrarsi su temi alla moda, sui
quali è relativamente facile pubblicare bene. Questo limita sostanzialmete la
creatività scientifica.
Nello stesso tempo abbiamo assistito alla progressiva privatizzazione dei risultati
delle ricerche, sotto forma di diritto di proprietà intellettuale
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L’irruzione del brevetto nella ricerca genetica
Fino agli anni ’70 la brevettazione delle scoperte scientifiche are un argomento
alieno per gli scienziati coinvolti nella ricerca biologica.
Il quadro cambiò improvvisamente quando il primo brevetto su un organismo
vivente fu riconosciuto per l’”invenzione” di un batterio capace di degradare il
petrolio. In realtà il brevetto fu approvato solo dopo una sentenza della Corte
Suprema: inizialmente l’ufficio brevetti dette risposta negativa perchè gli
organismi viventi non sono brevettabili
Nei primi anni ‘70 fu anche richiesto il brevetto sulla tecnologia del DNA
ricombinante sviluppata da due ricercatori alla Stanford University (USA). Vi fu un
ampio dibattito prima che il brevetto fosse approvato, ma dopo l’approvazione esso
si rivelò molto fruttuoso per gli inventori e le loro istituzioni di provenienza.
Negli anni che seguirono il riconoscimento del brevetto per il “gene-splicing”, gli
amministratori delle università incoraggiarono le attività che potessero trasformare
la ricerca condotta dai loro ricercatori in benefici finanziari.
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L’esplosione dei brevetti sulle sequenze di DNA
Le prime domande di brevetto per sequenze di DNA furono avanzate nel 1980; in
quell’anno se ne contarono 16
Nel 1990 si contarono più di 6000 domande di brevetti di sequenze
Negli anni ’90 la crescita dei
brevetti sulle sequenze
crebbe esponenzialmente; nel
2000 circa 355.000 sequenze
furono pubblicate in
domande di brevetto.
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La concentrazione dei brevetti
Millennium Pharmaceuticals ha richiesto più di 300 brevetti
contenenti 2.753 sequenze (9 sequenze in media per domanda).
Incyte Pharmaceuticals pretende i diritti su più di 4,500 sequences
pubblicate in 570 domande (8 sequenze in media).
Human Genome Sciences ha richiesto 450 brevetti, con più di 34,000
sequenze (77 sequenze in media)
La domanda di brevetto forse più densa di sequenze era la Ceres
Corporation, con più di 80,000 sequenze
Se la Celera Genomics avesse preceduto l’NIH nel sequenziamento
del genoma umano, avrebbe potuto pretendere il brevetto su tutte le
sequenze che non erano già note, praticamente sull’intero genoma.
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A favore della brevettazione del DNA
“Without the incentive of patents, there would be less investment in
DNA research, and scientists might not disclose their new DNA
products to the public. Issuance of patents to such products not only
results in the dissemination of technological information to the
scientific community for use as a basis for further research but also
stimulates investment in the research, development, and
commercialization of new biologics. It is only with the patenting of
DNA technology that some companies, particularly small ones, can
raise sufficient venture capital to bring beneficial products to the
marketplace or fund further research. A strong U.S. patent system is
critical for the continued development and dissemination to the public
of information on DNA sequence elements.”
John J. Doll. Biotechnology: the Patenting of DNA. Science 280 (5364), 689–690, 1998.
J.J. Doll is director, Biotechnology Examination, Technology Center 1600, U.S. Patent and
Trademark Office, Washington, DC 20231, USA
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L’eccesso di brevetti contrasta l’innovazione
“The ‘tragedy of the commons’ metaphor helps explain why people
overuse shared resources. However, the recent proliferation of
intellectual property rights in biomedical research suggests a different
tragedy, an ‘anticommons’ in which people underuse scarce resources
because too many owners can block each other. Privatization of
biomedical research must be more carefully deployed to sustain both
upstream research and downstream product development. Otherwise,
more intellectual property rights may lead paradoxically to fewer
useful products for improving human health.”
Michael A. Heller, Rebecca S. Eisenberg. Can Patents Deter Innovation? The
Anticommons in Biomedical Research Science 280 (5364), 698–701, 1998
The authors are at the University of Michigan Law School, Ann Arbor, MI 48109-1215,
USA.
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Le conseguenze della proliferazione dei brevetti
Quando un prodotto e’ brevettato, il brevetto si estende a qualsiasi suo uso, anche
quelli che non erano stati previsti nella domanda di brevetto. Quindi un metodo
sviluppato successivamente che usa quel prodotto può essere a sua volta brevettato,
ma il primo brevetto ha la precedenza.
Il risultato della possibilità di brevettare le sequenze di DNA e’ stata la
proliferazione di richieste di brevetti in parte sovrapponentesi da parte di diversi
proprietari, che oltretutto rimandano ad altri brevetti richiesti in precedenza.
I prodotti finiti distribuiti sul mercato, come ad esempio test diagnostici o prodotti
proteici, sono spesso il risultato della conoscenza e integrazione di molte sequenze
di DNA
La conseguenza inevitabile della proliferazione dei brevetti sul DNA è quindi la
necessità di stipulare accordi costosi con altre compagnie prima che una casa possa
avere il diritto di sviluppare e commercializzare un proprio prodotto
In conclusione, la proliferazione dei diritti di proprità intellettuale “a monte” può
ritardare seriamente o impedire lo sviluppo di innovazioni salvavita “a valle”, nello
sviluppo di prodotti e applicazioni.
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Libertà di ricerca e brevetti industriali: questioni aperte
L’entità e la finalizzazione dei finanziamenti pubblici (le
malattie orfane)
La privatizzazione della ricerca (la necessità di difendere gli
investimenti con la brevettazione delle scoperte)
La trasformazione delle università in enti sviluppatori di
brevetti commerciali
L’innesco di comportamenti di eccessiva segretezza nei
ricercatori (limiti alla circolazione delle idee)
La brevettazione delle risorse naturali (compreso il DNA
umano!)
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