DNA Girasi Topoisomerasi IV
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CHEMIOTERAPICI DI SINTESI Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964) BIOSINTESI DELL’ACIDO FOLICO BIOSINTESI DELLE BASI PURINICHE METENILTETRAIDROFOLATO N10-FORMILTETRAIDROFOLATO BIOSINTESI DEL TIMIDILATO SULFAMIDICI SISTEMICI AD AZIONE RAPIDA SULFAMIDICI SISTEMICI SEMI-RETARD SULFAMIDICI ATTIVI NEL LUME INTESTINALE La sulfasalazina è poco assorbita dall’intestino. Utilizzata nella colite ulcerosa Sulfasalazina Sulfapiridina (responsabile di buona parte degli effetti collaterali) 5-ASA (acido 5-aminosalicilico o mesalamina; azione antiinfiammatoria SULFAMIDICI PER USO TOPICO TRIMETOPRIM PIRIMETAMINA COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI + = COTRIMOSSAZOLO (BACTRIM®) H. influenzae, P. carinii, Enterobacteriaceae Pneumocystis carinii COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI Sulfadoxina + = FANSIDAR P. falciparum COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFAMIDICI + Toxoplasma gondii MECCANISMI DI RESISTENZA AI SULFAMIDICI 1) permeabilità batterica o estrusione attiva del farmaco 2) produzione di un metabolita essenziale o di un antagonista del farmaco 3) affinità della diidropteroato sintetasi nei confronti dei SA 4) attivazione di una via metabolica alternativa per la sintesi di un metabolita essenziale EFFETTI COLLATERALI DEI SULFAMIDICI 1) Disturbi del tratto urinario; cristalluria 2) Disordini del sistema emopoietico: agranulocitosi anemia aplastica anemia emolitica acuta EFFETTI COLLATERALI DEI SULFAMIDICI 1) Disturbi del tratto urinario; cristalluria 2) Disordini del sistema emopoietico: agranulocitosi anemia aplastica anemia emolitica acuta 3) kernicterus nel neonato 4) Reazioni di ipersensibilità SINDROME DI STEVENS-JOHNSON/SINDROME DI LYELL POSSIBILE IPERSENSIBILITA’ CROCIATA NEI CONFRONTI DI SULFONILUREE DIURETICI acetazolamide diuretici tiazidici diuretici dell’ansa STRUTTURA DEI SULFONI COMBINAZIONI SINERGICHE DEI SULFONI Cl Sulfadoxina + Chlorproguanil = LAPDAP P. falciparum CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI BERSAGLI MOLECOLARI DEI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI DNA Girasi Topoisomerasi IV Scoperta nel 1976 Codificata da gyrA e gyrB Superavvolgimento di DNA rilassato Bersaglio principale nei batteri Gram - Scoperta nel 1990 Codificata da parC e parE Decatenazione delle molecole figlie di DNA Bersaglio principale nei batteri Gram + K. Drlica et al., Antimicrob. Agents Chemother. 52: 385-392, 2008 EFFETTI COLLATERALI DEI FLUOROCHINOLONI Effetti gastrointestinali Effetti sul SNC Reazioni di ipersensibilità e fotosensibilizzazione Disordini ematologici Epatotossicità (trovafloxacina) MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI CROMOSOMICI Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA girasi (o della topoisomerasi IV) Diminuzione della permeabilità di membrane Aumentato efflusso del farmaco MEDIATI DA PLASMIDI Espressione di proteine Qnr RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA DA PLASMIDI (PMQR) Robicsek et al., Lancet Infect Dis 6, 629–640, 2006 MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI CROMOSOMICI Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA girasi (o della topoisomerasi IV) Diminuzione della permeabilità di membrane Aumentato efflusso del farmaco MEDIATI DA PLASMIDI Espressione di proteine Qnr Espressione di una aminoglicoside acetiltransferasi fluorochinolone-specifica RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA DA PLASMIDI (PMQR) CIPROFLOXACIN MIC = 0.02 (0.040.08) µM LEVOFLOXACIN MIC = 0.08 (0.08) µM NORFLOXACIN MIC = 0.156 (0.625) µM GEMIFLOXACIN MIC = 0.005 (0.005) µM MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI CROMOSOMICI Mutazioni in geni che codificano per le subunità della DNA girasi (o della topoisomerasi IV) Diminuzione della permeabilità di membrane Aumentato efflusso del farmaco MEDIATI DA PLASMIDI Espressione di proteine Qnr Espressione di una aminoglicoside acetiltransferasi fluorochinolone-specifica Espressione di un trasportatore della famiglia MFS RESISTENZA AI CHINOLONI MEDIATA DA PLASMIDI (PMQR) STRUTTURA DEI NITROIMIDAZOLI Attivo su organismi anaerobi Meccanismo d’azione mediato dalla riduzione da parte di proteine contenenti clusters Fe-S (ferredossine) ATTIVAZIONE DEL METRONIDAZOLO
