Gene Mutations and Disease
Mutazioni somatiche:
Nuove mutazioni che insorgono casualmente nelle
cellule somatiche o nella linea germinale di singoli
individui.
Le mutazioni “germinali”
possono essere trasmesse alla progenie e dunque
affermarsi nella popolazione.
Mutazioni ereditarie o germinali
Egg
Sperm
Mutation Occurs
Fertilized Egg
Reproductive
Bone
Mutation
Pancreas
Body Cells of Offspring
Brain
Mutazioni acquisite
Normal Bone Cell
Mutation Occurs
Altered Gene
Altered Bone Cells
Normal Bone Cells
Gene Mutations
Mismatch
Repetition
Deletion
Deletion
Tipi di mutazioni
Mutazioni puntiformi: di un singolo nucleotide
Mutazioni non senso
creazione del codone di stop
CAG Codone per glicina
TAG: Codone di STOP
Mutazioni missenso
Cambiamento di aminoacido
Mutazioni silenti
Cambiamento di aminoacido
Mutazione per inserzione o delezione
• Inserzioni /Delezioni puntiformi (Scivolamento della
cornice di lettura)
• Inserzioni /Delezioni di regioni più o meno ampie
Sequenza normale
Sequenza mutata
Ile Ile Phe Gly
5’- GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC -3’
5’- GAA AAT ATC ATT GGT GTT TCC –
Ile
Ile Gly
Le mutazioni rappresentano il combustibile
che alimenta il motore dell’evoluzione.
L’insorgenza casuale e costante di mutazioni anche
deleterie in una proporzione di individui di una
specie può dunque essere vista come il prezzo da
pagare alla possibilità di adattamenti evolutivi
occasionali.
La stragrande maggioranza delle mutazioni insorte
casualmente non ha alcun effetto visibile (mutazioni
neutre);
di contro, mutazioni “patogene” possono causare
direttamente una malattia genetica o contribuire
alla suscettibilità verso una malattia.
ANOMALIE CROMOSOMICHE
Quali sono le anomalie
cromosomiche
Di numero
• trisomie
• Monosomie
Di struttura
•
•
•
•
traslocazioni
inversioni
delezioni
duplicazioni
Gravità delle anomalie cromosomiche
• La gravità è correlata
al tipo di cromosoma e
alla quantità di geni
interessati
• Tanto più grave è lo
sbilanciamento
cromosomico tanto più
precoce
sarà
l’interruzione
di
gravidanza
La frequenza delle anomalie
cromosomiche è:
• Direttamente
correlata con l’età
materna
• Inversamente
correlata con
l’epoca gestazionale
Anomalie cromosomiche
Anomalie cromosomiche:
Autosomi
Trisomia 13
Trisomia 18
Trisomia 21
Patau syndrome
Edwards Syndrome
Down Syndrome
Cromosomi sessuali
XO
XXX
XXY
XYY
Turner Syndrome
Triplo-X
Klinefelter Syndrome
Jacobs Syndrome
1:22000
1:10000
1:800
1:3000 (femmine)
1:1200 (femmine)
1:500 (maschi)
1:1000 (maschi)
Malattie dovute ad aberrazioni
cromosomiche.
1. ANEUPLOIDIE (anomalie numeriche)
- sindrome di Down
- sindrome di Klinefelter
- sindrome di Turner
Sindrome di Down
Presenza di Tre
cromosomi 21
• Ritardo Mentale più o meno grave
• Maggiore
predisposizione
alle
Infezioni,
• particolare
suscettibilità
alla
Leucemia,
• possibilità difetti cardiaci congeniti,
• Predisposizione al diabete mellito
Sindrome di Down
Caratteristiche somatiche
• Cranio Piccolo
• faccia rotonda con
fronte bombata,
• naso piccolo con
narici allargate.
• Pieghe epicantiche
sopra gli occhi
Trisomia del cromosoma 13
Sindrome di Klinefelter frequenza alla nascita di
1:1000
• Ipogonadismo
• bassi livelli di testosterone,
• mancata produzione di spermatozoi (azoospermia) e
quindi sterilità;
• sproporzione tra lunghezza degli arti e lunghezza del
tronco
•Altezza superiore alla media
Sindrome di Turner
•
•
•
•
bassa statura,
infantilismo sessuale e sterilità.
malformazioni cardiache, renali,
aspetti somatici peculiari
Anomalie Cromosomiche e Cancro
Leucemia mieloide cronica
presenza di un cromosoma anomalo,
il cosiddetto cromosoma Filadelfia o cromosoma
Ph1,
origina dalla traslocazione reciproca i cromosomi 9 e 22.
Sul cromosoma 9 si trova un oncogene abl, che svolge ruolo
importante nella crescita delle cellule normali.
Traslocazioni cromosomiche
• Traslocazione 8>14 del
sarcoma di Burkitt
• Traslocazione 9>22 della
leucemia mieloide cronica
(cromosoma Filadelfia)
Leucemia mieloide cronica
il gene abl viene rotto in due
pezzi:
• uno rimane sul cromosoma 9
• l'altro
si
trasferisce
sul
cromosoma 22 e si fonde con un
frammento di un altro gene
chiamato bcr
In conseguenza di questo scambio
genetico si viene a creare un
nuovo gene, che prima non
esisteva, chiamato bcr/abl.
Il nuovo gene di fusione bcr/abl
produce una proteina anomala,
molto più potente nello stimolare
la crescita delle cellule.
Amplificazione genica
• Amplificazione di N-MYC
nel neuroblastoma.
Il
gene
normalmente
presente sul cromosoma
2p
viene
amplificato
come come una regione
integrata nel cromosoma
Variabilità di trasmissione ed espressione genica
• Anticipazione: il fenomeno per cui l’età di insorgenza di
una malattia diminuisce e/o la gravità del fenotipo
aumenta da una generazione all’altra
Esempi:
• malattia di Huntington’s,
• distrofia muscolare miotonica,
• sindrome da X fragile
(nella maggior parte dei casi è il risultato della espansione
da ripetizione di triplette nucleotidiche)
Imprinting:
espressione del carattere genetico che è diversa a
seconda se sia stato trasmesso l’allele materno o
paterno
determinato soprattutto da una diversa metilazione
del DNA nella linea germinale
Malattie associate ad espansioni ripetute di
trinucleotidi
Le espansioni ripetute di trinucleotidi interferiscono
con l’espressione del gene o della proteina codificata
Espansione delle ripetizioni nella distrofia
miotonica (AD, 1/10.000)
Malattie del muscolo scheletrico e del
sistema nervoso periferico
Malattie del sistema nervoso centrale
Sindrome dell’ X fragile
Sindrome dell’ X fragile
