Ipofisi anteriore
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Ipofisi anteriore L’ipofisi anteriore sintetizza e rilascia ormoni tropinici. Gli ormoni tropinici vengono secreti in circolo raggiungono organi bersaglio dove determinano una risposta biologica nella maggior parte dei casi prevede la secrezione di un ormone da parte della ghiandola bersaglio Gli ormoni prodotti dalle ghiandole bersaglio agiscono poi con un feedback su ipofisi e ipotalamo Anatomia funzionale L’adenoipofisi origina dalla tasca di Rathke; comprende tre porzioni: la pars distalis, la intermedia e la pars tuberalis La pars distalis contiene le cellule ormonosecernenti. In base alla localizzazione le cellule possono essere più o meno suscettibili a lesioni traumatiche. Le cellule gonadotrope e somatotrope sono più numerose in corrispondenza della regione posterolaterale e sono più vulnerabili ad un danno meccanico. Le cellule corticotrope e tireotrope localizzate nella regione anteromediale lo sono meno Controllo ipotalamico della secrezione adenoipofisaria La produzione di ormoni ipofisari trofici è sotto il diretto controllo dei neuropeptidi ipotalamici secreti dalle terminazioni nervose dell’eminenza mediana I neuropeptidi ipotalamici raggiungono l’ipofisi anteriore attraverso il sistema venoso portale per poi legarsi a specifici recettori di membrana con conseguente attivazione di secondi La responsività dell’ipofisi anteriore agli effetti inibitori o stimolatori dei neurormoni ipofisiotropi può essere modificata da numerosi fattori quali i livelli ormonali, il feed-back e i ritmi circadiani La secrezione è di tipo ciclico e sotto il controllo del SNC. La maggior parte dei ritmi secretori è sotto il controllo del nucleo soprachiasmatico ipotalamico sincrono con i segnali esterni quali l’alternanza giorno-notte. Ormoni dell’ipofisi anteriore Gli ormoni dell’ipofisi anteriore sono classificati in tre famiglie: 1) le glicoproteine 2) i derivati dalla proopiomelanocortina 3) quelle che appartengono alla famiglia del GH e prolattina Glicoproteine Comprendono il TSH, LH, FSH e gonadotropina corionica di origine placentare Costituite da una subunità alfa comune e una subunità beta che ne conferisce la specificità biologica Ormone tireostimolante TSH è una glicoproteina secreta dalle cellule tireotrope in risposta al TRH che viene a sua volta sintetizzato a livello nei nuclei paraventricolari ipotalamici e secreto nell’eminenza mediana Il TRH si lega a recettori accoppiati alle proteine G Il TSH si lega a un recettore accoppiato alla proteina G e stimola tutti gli eventi coinvolti nella sintesi degli ormoni tiroidei. Il TSH agisce come fattore di crescita e trofico della tiroide. Gonadotropine FSH e LH Sono sintetizzate dalle cellule gonadotrope che rappresentano il 65-70% dell’intera popolazione cellulare ipofisaria in risposta all’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) La maggior parte delle cellule gonadotrope produce si LH che FSH, quota parte produce o solo LH o solo FSH Il GnRH è sintetizzato e secreto dall’ipotalamo in modo pulsatile e si lega a recettori accoppiati alla proteina G determinando la trascrizione di geni codificanti le subunità alfa e beta dell’LH e FSH LH e FSH agiscono su numerosi tipi cellulari localizzati nel sistema riproduttivo legandosi a recettori accoppiati alla proteina G attivando l’adenilatociclasi. L’attivazione di questo sistema stimola la sintesi di ormoni Il pattern di secrezione pulsatile del GnRH si modifica durante le varie fasi del ciclo. le gonadotropine si legano a specifici recettori di membrana situati sulle gonadi e stimolano la steroidogenesi e la gametogenesi. Nell’ovaio l’FSH stimola la crescita e la maturazione dei follicoli e la secrezione di estrogeni, l’LH invece induce l’ovulazione e la formazione del corpo luteo e stimola la secrezione di progesterone. Ormoni derivanti dalla proopiomelanocortina La POMC è un pro-ormone prodotto dalle cellule corticotrope. La sintesi e la secrezione degli ormoni derivati dalla POMC sono regolate principalmente dall’ormone di rilascio delle corticotropine CRH prodotto dal nucleo paraventricolare dell’ipotalamo e secreto nell’eminenza mediana Gli effetti dei peptidi derivati dalla POMC sono mediati dai recettori della melanocortina Sono 5 i recettori indentificati: 1 a livello cutaneo 2 coinvolto nella steroidogenesi 5 ha un ruolo nella termoregolazione 4 è espresso a livello cerebrale e regola l’appetito il 3? Ormone adenocorticotropo È il principale prodotto della POMC La secrezione di ACTH è stimolata da stress psicologici e fisici È secreto in maniera pulsatile e in piccole quantità nel soggetto sano Si lega a recettori MC2R surrenalici Il cortisolo agisce con feed back neg su ACTH La leptina può contribuire ad un feedback inibitorio dell’asse ipotalamo ipofisi surrene inibendo il rilascio di CRH. Durante lo stress le catecolamine alzano la soglia di risposta al feedback inibitorio dei neuroni CRH secernenti favorendo la secrezione di elevate quantità di CRH nel circolo portale. Ormone melanocitostimolante L’alfaMSH viene prodotto a partire dalla POMC nella pars intermedia dell’ipofisi I peptidi melanocortinici si legano all’MC1R localizzato nei melanociti, nelle cellule endoteliali, nei monociti Il legame con MCR1 determina l’attivazione dell’adenilato ciclasi Betaendorfina Rappresenta l’oppioide endogeno più rappresentato in circolo Gli effetti fisiologici sono mediati dai recettori degli oppioidi Tra le azioni fisiologiche ricordiamo l’analgesia, gli effetti neuromodulatori e quello sul comportamento Ormone della crescita Il GH viene secreto nelle cellule somatotrope Secreto in maniera pulsatile I due principali regolatori sono il GHRH + e la somatostatina – Il GH esercita una azione metabolica e ipertrofizzante Molte azioni di GH sono mediate da IGF1 prodotto a livello epatico Fattori che regolano la secrezione di GH Stimolazione della secrezione di GH GHRH Dopamina Catecolamine Aminoacidi eccitatori Ormone tiroideo Inibizione della secrezione di GH somatostatina IGF-1 Glucosio FFA Effetti del GH Gli effetti sono dovuti sia al legame con lo specifico recettore di membrana sia alla sintesi di IGF1 L’IGF1 è un piccolo peptide simile alla proinsulina che media alcuni effetti anabolici e mitogenici del GH Il GH stimola la crescita longitudinale inducendo la neoformazione ossea e cartilaginea, l’IGF1 stimola in maniera autocrina e paracrina l’espansione clonale dei condrociti Il GH influenza il metabolismo glucidico, proteico e lipidico Nei tessuti periferici il GH si lega a recettori di membrana appartenenti alla superfamiglia recettoriale delle citochine di classe 1 I recettori del GH sono espressi in numerosi tessuti e tipi cellulari quali il fegato, il rene, l’osso, il tessuto adiposo e muscolare, l’occhio, il cervello, il cuore e le cellule del sistema immunitario. La dimerizzazione del recettore porta all’attivazione delle Janus Kinase1 che Il GH influenza il metabolismo proteico aumentando la sintesi proteica e la captazione di aminoacidi Diminuisce il catabolismo proteico stimolando la mobilizzazione di acidi grassi dal tessuto adiposo consentendo il risparmio di proteine Ha una doppia azione sul metabolismo glucidico: ha un effetto insulinosimile immediato e un effetto diabetogeno ritardato Agisce a livello renale stimolando il riassorbimento dei fosfati, l’escrezione di calcio e l’idrossilazione del 25 idrossicolecalciferolo Modula il tono dell’umore e ha effetti sul sistema immunitario Prolattina Ormone polipeptidico secreto dalle cellule lattotrope La secrezione di prolattina è sotto il tonico controllo inibitorio della dopamina. Stimola lo sviluppo della mammella e promuove la lattazione (stimola la sintesi di proteine lipidi e glucidi che vengono riversati negli alveoli e dotti mammari e agisce anche sul metabolismo idroelettrolitico Gli effetti fisiologici della prolattina sono mediati dal recettore della prolattina appartenente alla superfamiglia dei recettori delle citochine di classe 1 I principali effetti della prolattina sono lo stimolo della crescita e lo sviluppo della ghiandola mammaria, sintesi del latte e mantenimento della sua secrezione La prolattina è inoltre in grado di modulare il comportamento riproduttivo e l’istinto materno Modula la risposta infiammatoria Malattie dell’ipofisi anteriore Può essere congenito o acquisito La causa più frequente è rappresentata da traumi, interventi chirurgici, incidenti stradali Il danno ischemico nel periodo post partum può causare la sindrome di Sheehan Modello di regolazione dello sviluppo e proliferazione delle cellule ipofisarie anteriori: Ipotalamo TiTF1 SF1 GNRH Dopamina GHRH TRH FSH LH Ptx1 Ptx2 HESX-1 LHX-4 LHX3 LHX4 SF1 PROP1 TSH PIT1 FSH LH GHRHR GH ACTH (Watkins-Chow e Camper TIG 1998 14 284-289) Ipofisi anteriore DRD2 PRL Gs TGF cAMP CREB EGFR estrogeni Le mutazioni a carico dei geni che codificano per i fattori di trascrizione PROP1, PIT1, HESX1 ed LHX4 implicati nello sviluppo e differenziazione ipofisaria sono alla base di deficit ipofisari combinati (CPHD), con o senza alterazioni neuroanatomiche. Ipopituitarismo Il panipopituitarismo è una condizione rara mente l’ipopituitarismo parziale e/o iatrogeno è più frequente. Causato dalla distruzione di cellule ipofisarie o dalla ridotta secrezione dei releasing factors Terapia: Fornire l’ormone carente Ipopituitarismo dopo emorragia subaracnoidea spontanea da rottura di aneurisma Kreitschmann-Andermahr et al., J Clin Endocrinol Metab 2004 Percentage of normal pituitary function, partial GH deficiency and loss of 1, 2 - 3 and 4 pituitary axes in patients with Traumatic Brain Injury (TBI) and Subarachnoid haemorrhage (SAH), 3 months after the pathological event (Aimaretti et al, Clinical Endocrinology, (2004) 61: 320-326) 100% loss of 4 axes 80% loss of 2-3 axes 60% loss of 1 axis 40% partial GHD 20% Normal pituitary function 0% TBI SAH Caso clinico: deficit di GH insorto in età infantile Paziente di 50 anni bassa statura (148 cm) cute rugosa adiposità viscerale ipogonadismo ipotrofia muscolare Sindrome da GHD in età adulta Alterazioni della composizione corporea Alterazioni del metabolismo intermedio Alterazioni cardiovascolari Disturbi psicologici = Ridotta performance psicofisica Aumentato rischio cardiovascolare Caso clinico: deficit di GH insorto in età adulta Paziente di 50 anni adiposità viscerale Adenomi ormono secernenti La principale causa di eccesso ormonale a livello ipofisaria è rappresentata da adenomi ormonosecernenti. Adenomi di piccole dimensioni possono causare manifestazioni da eccesso ormonale, quelli di grande dimensione danno luogo a manifestazioni neurologiche per gli effetti compressivi a livello sellare Frequenza degli adenomi ipofisari in rapporto alle loro caratteristiche secretive PRL secernenti (PRL-omi) 40-50 non secernenti (NFPA) 20-25 GH-secernenti (GH-omi) 20-25 ACTH-secernenti (ACTH-omi) 8-10 gonadotropinomi (Gn-omi) 1-2 tireotropinomi (TSH-omi) 1-2 Manifestazioni cliniche comuni Cefalea (retroorbitaria, al vertice, frontotemporale): dovuta a pressione su strutture algogene meningee Alterazioni oculari: dovuta a compressione sulle vie ottiche (riduzione campo visivo e possibile atrofia ottica) Prolattinoma: iperprolattinemia, galattorrea, nel maschio infertilità secondaria, disfunzione erettile, ipogonadismo GHomi: acromegalia negli adulti o giganstismo nei bimbi Adenomi secernenti ACTH: Cushing (obesità centrale, miopatia prossimale, ipertensione, iperglicemia, gibbo, modificazioni del tono dell’umore) La valutazione del Campo Visivo nella patologia ipofisaria Definizione Il Campo Visivo è la porzione di spazio percepibile dai nostri occhi La valutazione del Campo Visivo nella patologia ipofisaria Definizione clinica Nella pratica clinica il campo visivo (C.V.) viene definito come lo spazio percepibile dai nostri occhi quando essi guardano un punto fisso davanti a loro Monooculare Binoculare La valutazione del Campo Visivo nella patologia ipofisaria La sensibilità retinica rappresenta la capacità del nostro occhio di distinguere uno stimolo luminoso dallo sfondo che lo circonda Scopo dello studio del C.V. non è solo quello di determinarne l’ ampiezza ma anche quello di valutare la sensibilità dei diversi punti retinici La valutazione del Campo Visivo nella patologia ipofisaria Campo visivo manuale di Goldman La valutazione del Campo Visivo nella patologia ipofisaria Perimetro computerizzato di Humphrey Anatomia delle vie nervose visive Lesioni del chiasma ottico e deficit del C.V. Anatomia delle vie nervose visive Lesioni del chiasma ottico e deficit del C.V. Lesioni del chiasma ottico e deficit del C.V. Emianopsia Bitemporale Valutazione diagnostica Indagini: valutare l’asse Dosaggio ormoni e test di stimolo Indagini radiologiche (RNM, PETindicata nei microprolattinomi) Altre indagini: campimetria Terapia adenomi Terapia dell’iperprolattinemia: Terapia medica (bromocriptina, cabergolina) continuata per almeno 2 anni Terapia chirurgica (ipofisectomia transfenoidale e/o radiante in caso di prolattinoma) 6 mesi post BC 10 giorni post BC Adenoma GH secernente (acromegalia) Le manifestazioni cliniche dell’acromegalia possono essere suddivise in tre categorie: Modificazioni fisiche dovute all’ipersecrezione di GH e IGF1 che stimola l’ipertrofia degli organi Alterazioni metaboliche secondarie all’azione del GH sul metabolismo glicidico, lipidico e proteico Sintomi locali dovuti alla espansione del tumore Terapia La chirurgia della regione sellare Fondamentalmente 2 sono i possibili approcci : -Transcranici - Subfrontale - Pterionale - Interemisferico transcalloso -Transfenoidali TERAPIA CHIRURGICA DELL’ ADENOMA IPOFISARIO NON SECERNENTE: CRITERI DI CURA Non essendoci dei markers ormonali, l’unico criterio di rimozione guarigione della lesione è quello neuroradiologico mediante RM (migliore definizione rispetto alla TAC). Gamma Knife Surgery La somministrazione in singola seduta e a cranio chiuso di una dose elevata di radiazioni ad un piccolo volume intracranico localizzato in area critica 201 fasci di radiazioni focalizzati in un punto Carney complex Caratteristiche cliniche: - Atrial myxoma, Myxoid subcutaneous tumors, Schwannoma, Conjunctival and scleral pigmentation, Centrofacial/mucosal lentigines, Blue nevi - Endocrine features: PPNAD and Cushing syndrome, follicular adenomas, GH-omas, pituitary hyperplasia Registrati 500 pazienti circa alla NIH-Mayo Clinic (USA) e al Cochin Center (Francia) 43% maschi 57% femmine Nel 70% dei casi si tratta di forme familiari I casi sporadici sono solo 88
