Glutamatergic and Aspartatergic Pathways

Glutamatergic and Aspartatergic Pathways
Il Glutammato è il NT più diffuso nel SNC e il più utilizzato per indurre risposte di tipo
eccitatorio: è mediatore:
1)Informazione sensoriale
2)Coordinazione motoria
3)Emozioni
4) Plasticità cerebreale
- 90% dei neuroni utilizza glutammato
- 80-90% delle sinapsi sono glutammatergiche
-80% delle’energia prodotta nel cerevello è utilizzata per ripolarizzare le membrane
depolarizzate dal glutammato
Pathways of glutamate synthesis.
Aa serici che passano la barriera
LEU, ILE, VAL, poiché lo uptake di questi aminoacidi è
<< a quello del glucosio
I gruppi NH2 del glutammato devono essere riciclati
quando lo scheletro del carbonio è degradato a CO2 e
H20
Nelle cellule nervose il Glutammato è sintetizzato:
1)Dallo a-chetoglutarato, -un prodotto intermedio del ciclo degli acidi tricarbossilici –
attraverso una reazione di transaminazione ad opera di un enzima che utilizza piridossal
fosfato,
2)Dalla glutamina per azione della glutaminasi
Biochemical pathways of glutamate synthesis and storage in neurons and
astrocytes
+NH3
In both neurons and astrocytes, glucose in converted to pyruvate by the process of glycolysis.
Following synaptic release, some neuronal glutamate is accumulated by astrocytes (heavy arrow)
where it can be converted to glutamine for storage
Le cellule gliali trasformano il glutammato assunto in glutamina che viene poi riassornbita dai neuroni
e idrolizzata a glutammato.
NH3: reazione importante per rimuovere NH3 che potrebbe interferire con la
funzione sinaptica
Glutamate catabolism.
One route of glutamate catabolism is oxidative deamination by the enzyme glutamate
dehydrogenase (GDH).
Sinapsi glutammatergica
Questo gradiente è
la forza principale che
richiama il glutammato
all’interno
VGLUT 1, 2
VGLUT 3
10% Zn
Recettori del glutamato
1) recettori ionotropici : recettore canale - tre tipi in rapporto agli agonisti sonda
-NMDA R: selettivo per il ligando N-methyl-D-aspartato
(bloccato da APV: acido amino-5- fosfovalerianico)
-AMPA R : selettivo per il ligando a-amino-3-idrossi-5- methyl-4proprionato e per il quisqualato
isossiazol
-Kainate R: selettivo per il ligando acido kainico. (bloccati dal CNQX : 6 ciano-7
nitrochinossalina-2,3-dione)
2) recettori metabotropici: ne esistono almeno 6 sottotipi. Sono associati a G-proteins. Alcuni
stimolano la via del IP3 e dell’acido arachidonico, altri riducono le concentrazioni di cAMP.
Funzioni: cervello: regolano l’eccitabilità sopprimendo le correnti del K (ippocampo). Inducono
depressione sinaptica protratta nelle Purkinje del cervelletto, sopprimono in via presinaptica la
neurotrasmissione bloccando la formazione di cAMP (c.Golgi del cervelletto), iperpolarizzano le
cellule bipolari della retina
Stessa famiglia di geni
Excitatory Amino Acid Receptors nonNMDA
I recettori di tipo non NMDA danno origine, ad es. nei motoneuroni, alla
componente precoce del EPSP in risposta alla stimolazione delle fibre
afferenti sensitive primarie. Questi recettori attivano canali cationici a
conduttanza bassa ( <<20ps) permebaili al Na+ e K+
I recettori di tipo NMDA intervengono e sono resposabili della
componenente tardiva del EPSP. Tre caratteristiche:
1)Controllano un canale cationico a conduttanza elevata (50 ps), permebile
al Na+, K+ e Ca+
2)L’apertura del canale richiede anche la glicina o la D-serina (D-serine
racemase)
3)L’apertura dipende dal voltaggio della membrana (che rimuove la
molecola del Mg++ che si trova all’interno del canale)
E’ inibito dalla FENICICLINA o PCP o polvere degli angeli una sostanza
allucinogena che si lega a un sito localizzato all’interno del poro-canale
aperto. Il blocco dei recettori NMDA dà origine a sintomi che richimano le
allucinazioni che si osservano nei pazienti affetti da schizofrenia
Schematic representation of the NMDA receptor
Le poliamine rinforzano il legame
complex.
ricettoriale del glutammato e di certi
agonisti che agiscono a canale aperto
La
glicina
funge
da
cotrasmettitore potenziante. In sua
assenza la stimolazione del NMDA
R non realizza la sua apertura
La feniciclina è un allucinogeno
che si lega al NMDA R in stato
di apertura occludendolo
The NMDA receptor complex possess a glutamate recognition site to which receptor agonists and competititve
antagonists bind, as well as other binding sites for glycine, polyamines such as spermine, spermidine, phencyclidine
(PCP) and related drugs MG2+ and Zn2+.
Channel opening permits an influx of Na+ and Ca2+ ions, and an efflux of K+ ions.
La presenza di diversi modulatori consente al recettore NMDA di mediare processi di plasticita sinaptica
come il potenziamento potratto della neurotrasmissione dell’ippocampo. Una stimolazione breve
determina una lieve attivazione del NMDA-R, bloccata dal Mg++, quando la stimolazione è ripetitiva
interviene l’AMPA-R ad allontanare il blocco del Mg+ e permettere al NMDA-R di far funzionare la
corrente del Calcio, cui segue l’intensificazione della trasmissione sinaptica
Il blocco dei NMDA-R determina allucinazioni simili a quelle che si hanno nei pazienti schizofrenici
All’effetto citotossico della stimolazione dei recettori del glutammato sono state attribuite
anche patologie psichiatriche:
1) la demenza pugilistica
2) la sindronme di Korsakoff negli alcolisti
3) la schizofrenia da danno cerebrale intrauterino ( ipofunzione dei Glu-R)
4) l’autismo infantile
5) la epilettogenesi , specie il processo di generalizzazione delle convulsioni
Tossine alimentari:
1)ACIDO DOMOICO: veleno prodotto da alcune conchiglie di mare attiva i recettori del kainato, provoca
MORTE o GRAVI DEFICIT MEMORIA
2) CYCAS CIRCINALIS: (cicade originaria dell'India meridionale.) contiene BMAA
(b-N-methylamino-L-alanine) che in presenza di bicarbonato attiva AMPAR e NMDAR
(isola di Guam nel Pacifico: ALS)
3) LATHYRIUS SATIVUS: (è un legume, comunemente chiamato Cicerchia) causa il LATIRISMO provoca
disturbi degli arti inferiori dopo lunghi periodi di assunzione, dovuta all'aminoacido
β-N-Oxalyl-L-α,β-diaminopropionico acido, è diffusa soprattutto nel continente asiatico
Il Glutammato, lo NMDA e il Kainato sono delle potenti neuro-tossine
1970: somministrati per via orale negli animali immaturi: acuta neurodegenrazione nelle zone non protette
da barriera ematoencefalica (nucleo arcuato, ipotalamo)
Acido kainico: selettiva lesione dei neuroni ippocampali area CA3 e crisi epilettiche
Excitotoxicity and Human Neurological Disorders
Postulated changes in glutamate release and NMDA channel activation during
brain ischemia. Some evidence suggests that glutamte release during an
ischemic epeisode is Ca2+independent and nonexocytotic. According to this
hypothesis, anoxic depolarization leads to a reversed action of the plasma
membrane glutamate transporter. Exposure to glutamate during membrane
depolarization causes an opening of NMDA receptor channels and an influx of
Ca2+ into the cell. Ca2+ entry persists even when oxygenation is restored due to
an apparent potentiation of NMDA channel activity. (After Szatkowski and
Atwell, 1994).
Biochemical processes hypothesized to underlie ischemic
neuronal injury and death
Reduced cellular energy metabolism during ischemia causes increased release and decreased re-uptake of glutamate, as
well as increased extracellular K+ concentrations due to inhibition of the Na+-K+ ATPase.
Neurons are strongly depolarized by gultamate stimulation of AMPA and kainate receptors and by exposure to the elevated
extracellular K+ levels. Persistent glutamate activation of NMDA receptors with simultaneous membrane depolarization leads
to a prolonged opening of NMDA receptor channels, permitting massive Ca2+ influx across the membrane. Depolarization is
also thought to cause additional Ca2+ entry into the cell through voltage-operated Ca2+ channels (VOCC).
Elevated intracellular Ca2+ levels activate a variety of Ca2+ -dependent processes, including specifc proteases and
endonucleases; phospholipase A2 (PLA2), which liberates arachidonic acid (AA) from membrane lipids; nitric oxide synthase
(NOS), which catalyses the formation of nitric oxide (NO); and ornithine decarboxylase (ODC), which mediates polyamine
biosynthesis. Ca2+ accumulation in mitochonria can also lead to severe damage to these organelles. (After Scatton, 1994.)
LONG TERM POTENTATION
La via perforante proviene dalla corteccia entorinale e forma connessioni eccitatorie con i granuli
del giro dentato. Gli assoni dei granuli formano le fibre muscoidi che si connettono con le cellule
piramidali dell’area CA3. Le cellule piramidali di CA3 proiettano alle cellule piramidali di CA1
attraverso le collaterali di Scaffer.
NB: le fibre muscoidi liberano Glutammato che si lega ai recettori NMDA e non NMDA delle
cellule piramidali dell’area CA3
Possible mechanisms underlying LTP induction and maintenace by
glutamate receptor activation
LTP induction requires glutamate-stimulated Ca2+ influx through NMDA receptor
channels.
This process may be augmented by metabogtropic glutamate receptor (mGluR)
activation of phospholipase C (PLC), leading to inositol triphosphate (IP3) liberation
and Ca2+ releae from intracellular stores.
LTP maintenance may involve the activation of protein kinases stimulated by calcium
and possibly other second messangers, including arachidonic acid (AA; liberated by
phospholipase A2 [PLA2]) and cyclic AMP (cAMP; produced by adenylyl cyclase [AC]).
These kinases phosphorylate several target proteins, probably including AMPA and
NMDA receptors.
There is some evidence that the biochemical cascade occuring postsynaptically also
leads to the formation of one or more retrograde messagers, which may include nitroc
oxide (synthesized by nitric oxide synthase [NOS]) or arachidonic acid.