Anestetici_Locali

ANESTETICO LOCALE
Una sostanza che posta a contatto
con una fibra nervosa ne altera
reversibilmente la capacita’ di
attivare e condurre un potenziale
d’azione...
Cosa ci interessa
di un anestetico locale?
 Onset
time
 Durata del blocco
 Potenza del farmaco
 Tossicita’ del farmaco
Cosa dobbiamo conoscere?
Meccanismo
d’azione
Struttura molecolare
 Proprietà
chimico-fisiche
Farmacocinetica
Meccanismo d’azione
Na+
ASSONE
K+
ANESTETICO
LOCALE
K+
Na+
R
R
Aminoesteri

Cocaina

Benzocaina
1884
1900
H2N
CO
O C2H5
C2H5

Procaina
1905
H2N
CO
O
CH2
CH2
N
C2H5

Tetracaina

Clorprocaina
1930
1955
Amino-esteri
breve durata d’azione (vasodilatante)
alto potere allergenico
 Clorprocaina: onset rapido, bassa tossicità, breve
durata d’azione. Per via subaracnoidea danni
neurologici da metabisolfito usato come conservante in
passato.Attualmente EDTA come conservante ma è
vietato l’uso spinale . Valido per blocchi nervosi
periferici e an.epidurale di 30-60 min
 Tetracaina:lunga durata d’azione, onset lento, alta
tossicità. Usata per anestesia topica oftalmica e cutanea
 Benzocaina : gel per uso odontoiatrico

Procaina:
CH3
N
H
C
N
CH2
O
C2H5
C2H5
Lidocaina
CH3
CH3
N
Mepivacaina
C3H7
N
C4H9
Ropivacaina
N
Bupivacaina
Proprieta’ chimico-fisiche
Liposolubilita’
Legame
proteico
Costante di
dissociazione
Stereoisomeria
Lido
Bupi
Ropi
Levo
PM
234
288
274
288
PKa
7,7
8,1
8,1
8,1
Lipo
solubilità
4
30
2,8
30
Leg proteine
65%
95%
94%
95%
Conc
equipotente
2%
0,5%
0,75%
0,5%
COSTANTE DI
DISSOCIAZIONE
ONSET DEL BLOCCO
COSTANTE DI DISSOCIAZIONE
RNH =
RN
[RN-] [H+]
Ka =
[RNH]
R = porzione non aminica
Ka = costante di dissociazione
+
+
H
COSTANTE DI DISSOCIAZIONE
pH = pKa + log
R = porzione non aminica
Ka = costante di dissociazione
pKa = log. di Ka
pH = log. di [H+]
[RN ]
[RNH]
più il pKa è basso, più
a pH fisiologico
aumenta la quota non
ionizzata liposolubile
di anestetico che
diffonde velocemente
verso i recettori di
membrana
pKa
% non ionizzata
a pH 7.4
Lidocaina
7.9
24%
Mepivacaina
7.7
39%
Bupivacaina
8.1
17%
Levobupivacaina 8.1
17%
Ropivacaina
17%
8.0
Onset of conduction
block (min)
COSTANTE DI DISSOCIAZIONE
P
20
A
16
L = Lidocaine
12
B = Bupivacaine
B
A = Amethocaine
8
P = Procaine
L
4
0
7,4
7,6
8,0
8,4
pKa
8,8
PER MODIFICARE L’ONSET
riscaldamento:
modifica
il pKa
aggiunta di NAHCO3:
migliora l’onset variando
il ph della soluzione
l’aggiunta di Bicarbonato di sodio aumentando il pH
della soluzione, aumenta la quota non ionizzata e
liposolubile dell’anestetico e accorcia l’onset
a causa del pKa elevato l’aggiunta di bicarbonato
rischia di farli precipitare
L’acidosi nei tessuti infiammati determina
aumento della quota ionizzata non diffusibile di
anestetico e ritarda l’onset

Diffusibilità
(maggiore idrosolubilità agevola
diffusione in mezzo acquoso)
Dose utilizzata
Concentrazione
Dove
e come l’anestetico
viene iniettato
SPINALE > EPIDURALE > PLESSICO
LEGAME PROTEICO
DURATA DEL
BLOCCO
BG Covino. Pharmacology of local anaesthetic agents. Br J Anaesth
1986;58:701-16
legame proteine
(%)
Durata
(min)
Lidocaina
65%
100
Mepivacaina
74%
100
Bupivacaina
95%
175
Levobupivacaina
95%
175
Ropivacaina
94%
150
a1-glicoproteina acida
=
Alta affinità, bassa capacità
Albumina
=
Bassa affinità, alta capacità



Finchè l’anestetico trova siti proteici a
cui legarsi, il livello plasmatico aumenta
lentamente.
Quando i siti proteici sono saturi, si ha
un rapido incremento dell’anestetico
libero in circolo con severi effetti
tossici senza segni premonitori.
Condizione simile si ha per la caduta del
pH plasmatico che causa dissociazione
dell’anestetico dalle proteine
Bupivacaina Libera
(m g/ml)
CONTROLLO
60
50
40
30
20
10
0
0
20
40
IPOALBUMINEMICO
60
80
Bupivacaina Totale (mg/ml)
Raj PP. Clincal Practice of Regional Anesthesia. 1991:73-105
Reazione di fase acuta
(infezione, stress chirurgico)
a1-glicoproteina acida
Riduzione del ph plasmatico
Capacita’ legante delle
proteine plasmatiche
Gravidanza
[α1-glicoproteina acida]
Durata dell’effetto
Dipende anche da
Dosaggio e concentrazione
 Riassorbimento dal tessuto al sangue

(↑↑con aggiunta di vasocostrittori ma non per
Levobupivacaina e Ropivacaina)
Levobupivacaina
a basse concentrazioni (0,0625) ha un’azione
vasocostrittrice che ne prolunga l’effetto
D.J.Newton. Vasoactive characteristics of bupivacaine and levobupivacaine
with and without epinephrine in peripheral human skin.
Br.J.of Anaesth 2005,94;5:662-7
LIPOSOLUBILITA’
Potenza
Valutata con la Concentrazione minima efficace
(Cm):
la concentrazione minima di anestetico in grado di determinare
entro 5 min una riduzione del 50%del potenziale d’azione di una
fibra nervosa immersa in una soluzione a pH 7,4 e stimolata con
frequenza di 30 cicli al secondo
BG Covino. Pharmacology of local anaesthetic agents.
Br J Anaesth 1986;58:701-16
Potenza comparativa degli anestetici locali
Liposolubilità
Concentrazione
equipotente
Lidocaina
4
2%
Bupivacaina
30
0,5%
Levobupivacaina
30
0,5%
Ropivacaina
2,8
0,75%
Occorre differenziare tra potenza
anestetica ed efficacia clinica
% risposta
100
50
0
Indice clinico di potenza MLAC
(minimum local analgesic concentration)
concentrazione efficace nel 50%
della popolazione in studio (EC50)
Ropivacaine MLAC 0.089%
Levobupivacaine MLAC 0.087%
16
15
Effective
Ineffective
13
14
Ropivacaine dose (mg)
12
Effective
Ineffective
10
Levobupivacaine dose (mg)
14
17
Minimum Local Anaesthetic Dose (MLAD) of intrathecal
levobupivacaine and ropivacaine for caesarean section.
0
0
20
40
60
10
20
30
40
Patient code
Patient code
The MLAD50 of
levobupivacaine for caesarean
section was 11.10 mg
(C.I.95%: 10.65-11.56)
The MLAD50 of ropivacaine for
caesarean section was 14.22 mg
(C.I.95%: 13.67-14.77)
Potency ratio spinal levobupivacaine/ropivacaine: 1.28 (C.I.95%: 1.20-1.36)
Stereoisomeria
s-Bupivacaina e s-Ropivacaina
TOSSICITA’
rispetto a Bupivacaina
R1
R1
C
C
H
H
R2
R
3
Left isomer
R
3
Right isomer
R2
Tossicità degli a. locali
Tossicità
Tossicità
Locale
Sistemica
Tossicità locale (in vitro)
Tutti gli a. locali hanno potenziale
neurotossico diretto in vitro
 Dosi impiegate
 Durata dell’esposizione
Transient radicular irritation
S. Cauda equina
Lesioni nervose permanenti
Soluzioni iperbariche - elevate [ ] di a. locale
Maldistribuzione
Errata somministrazione (iniezione intraneuronale)
 Assorbimento
sistemico
 Presenza in circolo di anestetico attivo cioè
non legato alle proteine
Si verifica per
Dosi > di quelle consigliate
 Somministrazione accidentale in vaso sanguigno

Gravità degli effetti dipende da:
 Tossicità del farmaco
 Lipofilia mepivacaina < lidocaina < ropivacaina
<levobupivacaina < bupivacaina
 Frazione
libera
ipoprotidemia, ipercapnia, acidosi metabolica
 Dose
somministrata
 Velocità e sede di somministrazione
 Condizioni del paziente
La gravidanza aumenta la
cardiotossicità della bupivacaina
probabilmente a causa della
maggior disponibilità di
bupivacaina libera nel plasma da
ridotto legame proteico plasmatico
Farmacocinetica
INIEZIONE
A.L.
BLOCCO
ANESTETICO
COMPARTIMENTO
CENTRALE
(PERIFERICO O
CENTRALE)
ELIMINAZIONE
COMPARTIMENTO
PERIFERICO
Assorbimento plasmatico
(diverso nei vari distretti anatomici)
Intrapleurico
intercostale
caudale
epidurale
plesso brachiale
sciatico-femorale
Eliminazione
(Diversa nelle due classi di A.L.)
Aminoamidi:
Aminoesteri:
Metabolismo epatico
Idrolisi plasmatica dalle
pseudocolinesterasi (procaina)
Idrolisi + metabolismo epatico (cocaina)
Clearance epatica
(aminoamidi)
A.L. ad elevata
estrazione
epatica
(lidocaina)
ClE
VE
A.L. a bassa
estrazione epatica
(mepivacaina,
bupivacaina)
ClE
Vmax
Al free
Tossicità
Meccanismo:
Blocco persistente dei canali del sodio
Blocco della fosforilazione ossidativa nei
mitocondri
Marc Van de Velte atti ESRA 2007 Valencia
I sintomi sopraggiungono
 Immediatamente dopo iniezione di anestetico
(iniez intravascolare)
 Entro i primi 15 min (overdose)
La velocità di raggiungimento di livelli
tossici plasmatici
condiziona il tipo e la gravità dei sintomi
Insorgenza lenta
SNC
Sintomi eccitatori da blocco della via inibitrice
GABA recettoriale
Depressione neuronale e coma
 1ª
fase di stimolazione simpatica
2
ª fase di
depressione miocardica
Può manifestarsi precocemente senza altri sintomi
(iniezione intravascolare di overdose)
bradicardia, slargamento QRS, allungamento PR,
blocchi conduzione, aritmie e fibrillazione ventricolare
SNC
Formicolio alle labbra
parestesie alla lingua
intorpidimento periorale
tinnito, sapore metallico
ansietà irrequietezza
tremori
movimenti coreici
movimenti tonicoclonici
[
midriasi, vomito
coma
arresto respiratorio
Cardiovascolari
Palpitazioni
tachicardia
tachipnea bocca secca
aritmia
cianosi pallore
bradicardia
crollo PA
scompenso cardiaco
fibrillazione ventricolare
arresto cardiocircolatorio
refrattario
Piccole dosi di benzodiazepine o
propofol ai primi segni di tossicità (SNC)
 Ossigenazione e ventilazione adeguata
 Adrenalina o vasopressina* in caso di
*
ipotensione e bradicardia
 Amiodarone per le aritmie ventricolari
 Pacing atriale ed isoproterenolo per il
torsade de pointe

* non in commercio in Italia
Se l’anestetico è Bupivacaina
fattori favorenti le manovre rianimatorie
sono somministrazione di :
 Propofol
 Glucosio + insulina + potassio
 Intralipid 20% 1,5 ml in bolo + 0,5 ml/kg/min
Tossicità: prevenzione







Tecniche accurate di blocco anestetico
Aspirazione prima di iniettare
Dose test
Dosi frazionate
Intervallo adeguato tra dosi successive
Conoscenza dei dosaggi max per le varie
tecniche
Uso degli anestetici a ridotta tossicità
Ridotta tossicità degli
anestetici levogiri
Test sui ratti :
No differenze % di sopravvissuti tra
Levo e Ropi
Dose tossica totale
88±27mg/Kg Ropivacaina
57±8mg/Kg Levobupivacaina
Anesthesia Analgesia 2003; 97: 412-16
Stewart J.
The central nervous system and cardiovascular effects
of levobupivacaine and ropivacaine in healthy volunteers.
Levobupivacaina e Ropivacaina :
infusione ev. a volontari sani e valutazione primi segni di
tossicità sul SNC e cardiovascolare
no differenze per
dose,concentrazione,velocità di somministrazione
Dose “tossica”
Ropivacaina e Levobupivacaina 25% > Bupivacaina
BLOCCO DIFFERENZIALE
(motor-sensitive dissociation)
Il blocco differenziale sensitivo-motorio è
evidenziabile soprattutto con gli anestetici
locali con pKa più elevato come Bupivacaina
Levobupivacaina e Ropivacaina
Il blocco
differenziale
MIELINIZATION
DIAMETER
BLOCK ONSET
INTERNODAL DISTANCE
Aa
Ab
A
A
B
C
MOTOR
EPICRI
tatto
press
PROPRIO
CETTIVA
THERM
PAIN.
SIMPAT
vasocost
THERM
PAIN.
++++
+++
++
+
+
0
12–30
5- 12
5 – 10
1–4
1 -3
0,5 - 1
5°
4°
3°
2°
1°
2°
1,2
0,8
0,5
0,2
0,1
Ness.
DEPENDS ON
Mielinization
Internodal distance
Fibers
Diameter
Na+ channels density
Blocco differenziale
È un vantaggio per:
•
Parto analgesia: viene mantenuta la
deambulazione che favorisce il decorso del
travaglio, le partorienti possono partecipare
attivamente alla nascita.
•
Nel trattamento del dolore post-operatorio:
assenza di dolore durante procedure di
riabilitazione e fisioterapia che nel
post-operatorio possono venir limitate dal dolore.
Recupero più rapido
Foster RH. Drugs 2000; 59(3):551-79
Anestetici aminoamidici a breve durata
onset Durata Max dose Uso
h
singola
Lidocaina
rapido
1-2
3mg/kg
Spinale, epidurale, an.
infiltrativa, di superficie
Mepivacaina
rapido
1-3
4,5mg/kg
An.infiltrativa, blocchi
nervosi periferici*
Prilocaina**
rapido
2-3
9mg/kg
An.infiltrativa, blocchi
nervosi periferici e
centrali
*No in ostetricia per lenta eliminaz nel neonato
** Non in commercio in Italia
Bupi
0,5
lento
Ropi
0,75 - 1
0,5
Intermedio 2-7
lento
4-12
Levobupi 0,25-0,5 Intermedio 4-12
lento
0,75
150
(2mg/kg)
400
(5,5mg/kg)
300
(4mg/kg)
800
250
(3mg/kg)
600
(7mg/kg)
USO:blocchi centrali, periferici, plessici, infiltrazioni
Pharmacia Fennica 2002, Finland
Lidocaina
3mg/kg dose singola massima.
La 2° dose dopo almeno 90 min e non > alla metà della 1°
Onset rapido, blocco motorio e sensitivo discreto
Durata medio-breve (1-2h a seconda dell’area di
applicazione e dosaggio) Tossicità moderata
Per via spinale
transient radicular irritation
Ripetute somministrazioni
tachifilassi
Mepivacaina







4,5 mg/kg dose singola massima
Rapido onset
Durata d’azione media (1-3 h)
Non causa vasodilatazione
Tossicità bassa
No in ostetricia per lenta clearance nel
neonato
No nei blocchi centrali per azione di blocco
motorio prevalente su quella analgesica
Bupivacaina
Potenza elevata, lunga durata d’azione, azione
analgesica a basso dosaggio
 Dose max singola 150 mg. Nelle 24 h 5,5mg/kg
 Onset lento
 Elevata tossicità con basso indice terapeutico
(margine tra dose efficace e quella tossica) e
stretto margine tra la dose tossica
convulsivante e quella letale cardiaca
In seguito ad un numero elevato di decessi da
accidentale iniezione in vena di bupivacaina
nacque l’esigenza di un nuovo anestetico
locale…..

Bupivacaina:
uso attuale
Anestesia spinale: bassi dosaggi iniettati
nel liquor (0,5% iperbarica)
Analgesia epidurale postoperatoria con
pompa elettronica (0,5%plain)
 Analgesia epidurale in travaglio di
parto in UK ed USA
Ropivacaina
CH3
CH3
C
O
H
•Dose singola limite:
N
N
H
C3H7
-epidurale 0,75-1% 200mg
-blocco di plesso 0,75-1% 300mg
-anestesia d’infiltrazione 0,75% 250mg
•Infusione in continuo: max 40mg/h nel pz normopeso
•Onset: medio
•Durata :-an.epidurale 1% 7h analgesia 4h blocco motorio
-an plesso 0,75% 9-17h -an infiltrativa 0,75% 7-12h
Dissociazione sensitivo-motoria a basso dosaggio
Ropivacaina
 Analgesia
Epidurale analgesia postoperatoria e del parto
0,2%-0,15% blocco sensitivo = a Bupivacaina
blocco motorio <
Top up: bolo 20 -40 mg e top up successivi 20 -30 mg
Infusione continua 5-8 ml (lombare) 4-8 ml (toracica)
Infiltrazione delle ferite 100-175 mg
Analgesia perineurale e plessica 0,2-0,4%
Ropivacaina
 Anestesia
Epidurale 0,75% 1% 150-200 mg blocco
motorio ~180, 240 min ed analgesico di ~4-7h
Spinale 0,5% blocco motorio di 60 min
sensitivo di 90, 150 min
Plesso 0,75% durata 9-17h
Levobupivacaina
CH3
NH
CH3

CO
C4H9
N
Dose singola limite:
-epidurale 0,5-0,75% 150mg
-blocco di plesso 0,5-0,75% 200mg
-anestesia d’infiltrazione 0,75% 150mg
Infusione in continuo: 0,125% 20ml/h fino a
dose max/die 600mg nel pz normopeso
Onset: medio
Durata:-an.epid 0,75% 7h analgesia 4h blocco motorio

-an plesso 0,5% 9-17h -an infiltrativa 0,75% 7-12h
Levobupivacaina Anestesia
Onset ~ 15 min-20 min
Epidurale:
~ 6-9 h
45 min> Bupivacaina
blocco motorio ~ 3-6 h
≤ Bupivacaina
Perineurale e plessica:
blocco sensitivo
blocco sensitivo e motorio 17 h
Intratecale:
blocco motorio ~ 60-90 min
blocco sensitivo ~ 3-6 h
≤ Bupivacaina
30-60 min> Bupivacaina
Levobupivacaina Analgesia
Epidurale analgesia postoperatoria e del parto
0,1%-0,15% blocco sensitivo = a Bupivacaina
blocco motorio <
Top up: bolo 15 -20 mg e top up successivi 10 -20 mg
Infusione continua 5-8 ml (lombare) 4-7 ml (toracica)
Infiltrazione delle ferite 75-150 mg
Analgesia perineurale e plessica 0,2%
“Bupivacaine has outlived its usefulness in
modern obstetric anaesthesia”
(International Journal of Obstetric Anaesthesia 2006)




Ropivacaina e Levobupivacaina sono più sicuri.
A concentrazioni e dosi simili causano minore blocco
motorio.
Sebbene meno potenti della Bupivacaina, nella pratica clinica
alle basse concentrazioni hanno dimostrato la stessa efficacia
analgesica
Ad alte concentrazioni hanno dimostrato uguale potenza
anestetica (Taglio Cesareo)
Benhamou D.
Anesthesiology.2003 Dec;99(6):1383-6
A randomized sequential allocation study to determine the
minimum effective analgesic concentration of Levobupivacaine and
Ropivacaine in patients receiving epidural analgesia for labor.
Minimum local analgesic concentrations for Levo were lower than
those for Ropi. Levobupivacaine was 19% more potent than
Ropivacaine and provided similar safety results
Gautier P.
Comparison of the effects of intrathecal
ropivacaine, levobupivacaine and bupivacaine for
Caesarean section. Br J. Anaesth 2003;91:684-89
Levo 0,5% 8mg
vs Bupi 0,5% 8mg
vs Ropi 0,5% 12mg
Blocco motorio più lungo con Bupi
MINIMUM LOCAL ANAESTHETIC DOSE
17
di ROPIVACAINA e LEVOBUPIVACAINA
NELL’ANESTESIA INTRATECALE PER TC
16
ROPIVACAINA
DOSE (mg)
15
14
13
RAPPORTO DI POTENZA levobupi/ropi= 1.28
12
11
LEVOBUPIVACAINA
10
0
10
MAD ropi = 14.22 mg
MAD levo = 11,10 mg
20
30
40
Numero partorienti
Celleno D, Frigo MG, Parpaglioni R OAA Paris 2004
Levobupivacaine is iso or hyperbaric in the
pregnant woman at term ?
Ideale
 Nel TC per la caratteristica di isobaricità
indipendente dalla posizione della paziente
di recente autorizzata
Spinal Ropivacaine for Cesarean Delivery:
A Comparison of Hyperbaric and Plain Solutions
Kim S. Khaw et al Anesth Analg 2002;94:680-685
Hyperbaric ropivacaine
produced more rapid block with
faster recovery and less requirement
for epidural supplementation compared
with plain ropivacaine.
Oppioidi
L’associazione di anestetico locale-oppioide
è la combinazione farmacologica più efficace che:
Riduce l’onset analgesico
Prolunga ed intensifica l’analgesia
Diminuisce il dosaggio di anestetico locale
Legame con i recettori localizzati a livello SNC
A livello Spinale ↓↓ eccitabilità neurone postsinaptico, ↓↓ rilascio di
neuromediatori nel neurone presinaptico(sost P,dopamina,noradr)
A livello Sovraspinale attivazione delle vie discendenti
inibitorie serotoninergiche e noradrenergiche
Oppioidi neurassiali
 Analgesia“Selettiva”
aumentata
 Riduzione degli effetti sistemici
indesiderati
 Dose-sparing effect (comparato
alla somministrazione parenterale)