Bone Marrow and Hemopoiesis

Midollo Osseo ed
Emopoiesi
Classification of Connective Tissue
Functions of Blood
• Distribution/transport nutrients, wastes, gases, etc.
• Communication, i.e.,
hormones
• Prevention of fluid loss –
hemostasis, osmosis
• Maintenance of pH
• Disease/ infection fighting
• Heating/Cooling
Plasma
% in Peso
(% in peso)
% in
Volume
(5 litri)
Altri fluidi e tessuti
92%
Albumine 58%
Proteine 7%
Globuline 38%
Acqua
91%
Plasma
55%
Fibrinogeno 4%
Ioni
Nutrienti
Prodotti di Rifiuto
Gas
Sostanze regolatrici
(ormoni)
Composizione del
sangue
Sangue
8%
Altri soluti 2%
Elementi Figurati
Elementi
Figurati
45%
(x mm3)
Piastrine
150-400.000
Globuli Bianchi
5-10.000
Neutrofili 60-70%
Linfociti 20-25%
Globuli Rossi
4,2-6,2 milioni
Monociti 3-8%
Eosinofili 2-4%
Basofili 0.5-1%
Sangue
•
•
•
•
•
Connettivo specializzato
Fluido viscoso, leggermente alcalino, pH 7.4
Colore rosso
Circola all’interno del distretto vascolare
Plasma
– Porzione liquida
• Globuli Rossi, Globuli Bianchi e Piastrine
– Porzione corpuscolata o figurata
Sangue
• Plasma
– 55% del volume
– Acqua
– Elettroliti
– Proteine
plasmatiche
• Albumina
• Globuline
• Fibrinogeno
–Sostanze
trasportate dal
sangue
• Nutrienti
• Prodotti di
rifiuto
• Gas della
respirazione
• Ormoni
Proteine del Plasma
• Albumina
– Prodotta dal Fegato, mantiene pressione osmotica e trasporta
metaboliti insolubili
• Globuline
–  e , prodotte dal Fegato, trasporto ioni metallici, proteine che
legano lipidi e vitamine liposolubili
– , prodotte da plasmacellule, anticorpi della difesa immunitaria
• Proteine della coagulazione
– Protrombina e fibrinogeno, prodotte dal Fegato
• Proteine del complemento
– C1-C9, prodotte dal Fegato, difesa microorganismi e risposta
infiammatoria
• Lipoproteine plasmatiche
– Chilomicromi, trigliceridi al fegato
– Lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), trigliceridi dal fegato
alle cellule
– Lipoproteine a bassa densità (LDL), colesterolo dal fegato alle
cellule
Elementi Figurati
• Eritrociti (Globuli Rossi)
• 99% delle cellule
• Trasportano Ossigeno
• Leucociti (Globuli Bianchi)
– Proteggono dalle infezioni e insorgenza tumori
– Granulari
• Polimorfonucleati
• Neutrofili, basofili, eosinofili
– Agranulari
• Lnfociti e Monociti
• Piastrine
– Frammenti cellulari, coagulazione
Emopoiesi - definizioni
• L’emopoiesi è l’insieme dei processi
attraverso i quali vengono prodotti gli elementi
cellulari del sangue
1. Eritropoiesi
• Precursori eritroidi -> globuli rossi
2. Granulocitopoiesi
• Precursori granulocitari (o mieloidi) -> globuli bianchi
3. Linfocitopoiesi
• Precursori linfoidi -> linfociti
4. Trombocitopoiesi
• Precursori megacariocitari -> MK -> piastrine
Ematopoiesi
Cellula
Staminale
Proeritroblasto
Eritroblasto
basofilo
Mieloblasto
Linfoblasto
Mielocita
Basofilo
Eritroblasto
ortocromatico
Megacarioblasto
Promielocita
Eritroblasto
policromatofilo
Espulsione
del nucleo
Monoblasto
Eosinofilo
Reticolocita
Megacariocita
Neutrofilo
Metamielocita
Monocita
Rottura
Piastrine
Eritrocita
Cellule Rosse del sangue
Basofilo
Eosinofilo
Neutrofilo
Linfocita
Granulociti
Cellule Bianche del sangue
Agranulociti
Organi emopoietici
• ORGANI EMOPOIETICI PRIMARI
– MIDOLLO OSSEO
• ORGANI EMOPOIETICI SECONDARI
– TIMO
– MILZA
– LINFONODI E TESSUTO LINFOIDE
• Midollo osseo:
– Cavità midollare ossa lunghe e tra
le trabecole delle spugnose
– Consistenza gelatinosa,
altamente vascolarizzato,
separato dal tessuto osseo
dall’endostio
– 5% del peso corporeo
– Dal 5° mese è responsabile della
Ematopoiesi
– Maturazione dei linfociti B e
formazione dei linfociti immaturi T
– Cellule Staminali Ematopoietiche
• Possono differenziare in tutti i tipi
cellulari del sangue in seguito a
stimolo appropriato
• Midollo Rosso
– Riccamente cellulato, sede di emopoiesi
• Midollo Giallo
– Nelle diafisi delle ossa lunghe dopo i 20 anni
– Accumulo di grasso che sostituisce i tessuti
ematopoietici
• Vascolarizzazione
– Le arterie si suddividono in piccoli vasi che
formano ampia rete di sinusoidi, confluiscono
quindi in una vena longitudinale centrale
– Tra le maglie di questo comparto vascolare si
trovano isole di cellule emopoietiche, collegate tra
loro a formare il comparto ematopoietico
• Sinusoidi
– Tapezzati da endoteliali
– Circondati da
• Sottili fibre reticolari
• Cellule reticolari avventiziali
• Prolungamenti in direzione delle endoteliali, altri verso
altre cellule reticolari in modo da formare una rete
intorno alle cellule ematopoietiche.
• Accumulo di grasso nel loro citoplasma le trasforma in
cellule adipose, riduce volume del comparto
ematopoietico e trasforma midollo da rosso a giallo
• Isole ematopoietiche
– Cellule ematiche a diversi stadi di maturazione
– Macrofagi
• Distruggono nuclei eritrociti e cellule alterate
MIDOLLO ROSSO
Sinusoidi
Codoni ematopoietici
Endoteliali
o Isole ematopoietiche
Adipociti
MIDOLLO OSSEO – CELLULARITA’
NORMALE
RIDOTTA
AUMENTATA
Self-renewal
Proliferation
Developmental Potential
Differentiation
Commitment
Ematopoiesi
• Maturazione dei precursori è
caratterizzata da
– Riduzione delle dimensioni
– Scomparsa dei nucleoli
– Addensamento della cromatina
– Comparsa nel citoplasma delle
caratteristiche della cellula
matura (granuli)
Ematopoiesi
Fattori di crescita
• Regolazione dell’ematopoiesi dipende da
numerosi fattori di crescita e citochine,
prodotti da differenti tipi cellulari
• Azione di un fattore su una particolare
staminale, progenitrice o precursore ne
induce proliferazione, differenziazione o
ambedue
Eritropoiesi
• Eritropoietina insieme a IL-3 e -9,
fattore delle staminali e fattore
stimolante le colonie monocitarie e
granulocitarie induce differenziamento
CFU-S in BFU-E
• “Esplosione” mitotica BFU-E produce un
elevato numero di CFU-E
– Bassa concentrazione di eritropoietina per
sopravvivere e generare proeritroblasto
primo elemento della serie eritrocitaria
ERITROCITOPOIESI
Reticulocyte
• No nucleus
• Immature RBC that has
polyribosomes
• When stained with a
special (supravital) stain
 Reticulocyte
• Small percentage in
circulation
• Increased numbers in
blood when erythrocyte
production increases
GRANULOCITOPOIESI
GRANULOCITOPOIESI
A: mieloblasto
B: promielocita
E: band cell
F: neutrofilo
C: mielocita
D: metamielocita
Leucemia Acuta Promielocitica (M3 FAB)
Formazione delle piastrine
• Progenitore unipotente CFU-Mg
origina il Megacarioblasto
– 25-40 µm
– Nucleo unico multilobato
– Endomitosi, cellule non si dividono ma
nuclei polipliodi, fino 64 N
– Citoplasma bluastro con Granuli
azzurrofili
– Stimolato a proliferare e differenziarsi
dalla trombopoietina
• Megacarioblasto differenzia in
Megacariocita
– 40-100 µm
– Nucleo unico plurilobato
– Si dispongono vicino ai sinusoidi ed inviano al
loro interno dei prolungamenti citoplasmatici
– Si frammentano in seguito ad invaginazioni
del plasmalemma, canali di demarcazione, e
danno origine a gruppi di propiastrine
– Propiastrine appena rilasciate si risolvono in
singole piastrine
– Rimasugli cellulari vengono fagocitati dai
macrofagi
TROMBOCITOPOIESI
MEGACARIOCITA
• ciascun megacariocita durante la sua vita genera circa 4,000 piastrine
• le piastrine vivono mediamente da 9-12 giorni
• ogni giorno sono prodotte 30.000-40.000 piastrine per mL;
• in caso di necessita’, la produzione di piastrine puo’ aumentare 8 volte;
REGOLAZIONE
DELL’EMOPOIESI
Fisiologia
Granulociti neutrofili: proteggono l’organismo da
agenti estranei, soprattutto infettivi grazie a:
chemiotassi, fagocitosi e attività microbicida
Granulociti eosinofili: mostrano caratteristiche
paragonabili ai GN. Manifestano attività citotossica
per gli elminti mediata da anticorpi e dal
complemento.
Granulociti basofili: le funzioni principali sono
dovute alla capacità secretoria con la liberazione di
vari prodotti coinvolti nelle reaz. di ipersensibilità
sia di tipo immediata che ritardato
Fisiologia
Linfociti.
In realtà i linfociti comprendono diversi
sottotipi: linfociti B, T, Natural Killer.
Linfociti B producono anticorpi, molecole importanti nella
difesa dell'organismo dalle infezioni;
Linfociti T non producono anticorpi ma elaborano altre
molecole importanti nella difesa dalle infezioni, soprattutto
virali. Essi inoltre sono in grado di riconoscere in modo
specifico cellule estranee e svolgono un ruolo essenziale
nella difesa dell'organismo dai tumori e nel rigetto dei
trapianti.
Natural Killer (NK) sono simili ai linfociti T.
Malattie non neoplastiche
Alterazioni qualitative
Alterazioni quantitative
Alterazioni quantitative
Neutrofilia
Infezioni acute (bronchiti,polmoniti)
Stress (attività fisica, interventi
chirurgici)
Gravidanza
Farmaci
(corticosteroidi,tetracicline)
Condizioni congenite e ereditarie
Alterazioni quantitative
Eosinofilia
Malattie allergiche (asma, orticaria)
Infezioni e infestazioni
Dermatiti
Malattie del collagene (sclerodermia)
Sarcoidosi
Malattie renali (pielonefrite)
Alterazioni quantitative
Basofilia
Colite ulcerosa
AR
Infezioni (varicella)
Alterazioni quantitative
LINFOCITOSI
Malattie infettive (EBV, CMV,
HSV II, Toxoplasma etc)
Alterazioni quantitative
Neutropenia
Farmaci (diretta-anticorpo-mediata)
Deficit B12 (milopoiesi inefficace)
Infezioni
Ipersplenismo
Condizioni congenite e ereditarie
Alterazioni quantitative
Linfopenia
Infezioni
Farmaci (corticosteroidi,
radiazioni, citostatici)
Alterazioni qualitative
Difetti di funzionalità dei leucociti di natura
ereditaria e congenita
Esempio: anomalia di Pelger-Huet
(iposegmentazione)
Anomalia di May-Hegglin (corpi di Dohle)
Sindrome di Chediak-Higashi (granuli giganti)
Deficit di mieloperossidasi
Fasi dell’emopoiesi
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Produzione
Maturazione cellulare e proliferazione
Differenziamento
Morfogenesi
Maturazione funzionale
Morte cellulare
Ematopoiesi
Cellule staminali emopoietiche pluripotenti
– Circa 0,1% delle cellule nucleate del midollo
– Quiescenti, per mitosi generano
• Altre cellule pluripotenti
– Due tipi di staminali multipotenti, che
origineranno le varie cellule progenitrici
• CFU-S (Colony-Forming Unit-S)
– Precursore della linea mieloide (eritrociti, granulociti,
monociti e piastrine)
• CFU-Ly (Colony-Forming Unit-Ly)
– Precursore della linea linfoide (cellule B e T)
Ematopoiesi
• Cellule progenitrici
– Cellule unipotenti (formano una singola linea cellulare)
– Limitata capacità di autoriprodursi
– Attività mitotica e differenziamento controllati da
fattori ematopoietici specifici
• Cellule precursori
– Derivano dalle progenitrici
– Perso la capacità autoriproduttiva
– Caratteristiche morfologiche che permettono la
loro classificazione come i primi elementi di una
linea particolare
– Si dividono e differenziano, originando un clone di
cellule mature
Cellule
staminali
pluripotenti
Cellule staminali emopoietiche
Fattori di crescita linea-specifici
• Eritropoietina (Epo)
– Applicazioni terapeutiche: anemia
nell’insufficienza renale cronica, cancro,
chemioterpapia
• Fattori di crescita granulocitari (G-CSF)
– Applicazioni terapeutiche: neutropenia correlata
ad infezioni, chemioterapia
• Trombopoietina (Tpo)
– Applicazioni terapeutiche: piastrinopenie immuni