Morbo di Parkinson
• Descritto per la prima volta nel 1817 da
James Parkinson
• Malattia neurodegenerativa causata dalla
DISTRUZIONE dei :
neuroni dopaminergici a livello della
Substantia Nigra
• e dalla degenerazione delle :
terminazioni nervose nello STRIATUM del
SNC
• insorge dopo i 50 anni
• una progressione lenta.
• I sintomi si manifestano quando la
degenerazione dei neuroni DA striatali è
maggiore dell’ 80%.
Cause del Parkinson
• Alterazioni:
• Equilibrio tra dopamina ed altri
neurotrasmettitori (l'acetilcolina, il
glutammato, l'adenosina )
Affinché lo Striato funzioni correttamente è necessario un equilibrio tra
dopamina e questi altri neurotrasmettittori.
Quando la riduzione di dopamina all'interno della Sostanza Nera raggiunge
l'80%, compaiono i sintomi della malattia.
Dopamina
• un’ammina biogena sintetizzata naturalmente
dal corpo umano a partire dalla L-tirosina
• Viene sintetizzata come L-dopa
• . L-dopa verrà carbossilata da una carbossilasi
specifica divenendo così Dopamina.
• Dopamina rilasciata a livello centrale della
substantia nigra e va a reagire con i suoi
recettori.
• Successivamente sarà metabolizzata grazie
all’intervento di altri enzimi
Recettori della Dopamina
• I recettori dopaminergici si distinguono in due tipi D1 e D2:
recettori a 7 segmenti transmembrana associati ad una
proteina G.
D1: recettori postsinaptici
associati ad una proteina Gq,
attiva fosfolipasi C,che provoca
mobilizzazione del Calcio
recettori D2 sono pre e post
sinaptici
associati ad una proteina Gi ,
riduzione dei livelli di AMPc con
conseguente chiusura dei canali
di Calcio e apertura dei canali di
K+
Ridotta eccitazione della corteccia
cerebrale motoria
Tremori
a riposo
Rigidità delle gambe e del tronco
Lentezza nei movimenti (bradicinesia)
Instabilità posturale
… di tipo non motorio …
Micrografia
Ipomimia (ridotta espressione facciale)
Disartria (voce bassa, eloquio
difficoltoso e poco comprensibile)
Ansietà
Depressione
Disturbi del sonno
Per la PD sono state proposte due ipotesi
Tossico metabolica (accumulo di
MPP+, che deriva da MPTP , che è
sottoprodotto dell’eroina sintetica)
Genetica
MPP
penetra all’interno delle cellule gliali
si può accumularsi nei Mitocondri o
all’interno delle Vescicole secretorie;
Cosa provoca accumulo di MPP nei mitocondri?
provoca ridotta sintesi di ATP, x ridotto funzionamento dei
complessi mitocondriali
ridotto apporto di ATP provoca un’ inefficienza delle pompe del calcio
e come conseguenza, dunque, un accumulo dannoso di calcio
intracellulare
… stress ossidativo
Quando invece MPP+ entra all’interno delle vescicole secretorie, lo fa in
scambio con protoni, favorendo cosi la formazione di Radicali liberi dannosi
per la cellula
Il dANNO mitocondriale e lo stress
ossidativo si amplificano a
vicenda…causando così la morte delle
cellule.
IPOTESI GENETICA
consiste nello studio delle mutazioni in
particolari loci;
ad oggi sono conosciuti 10 Loci da PARK1
a PARK 10 e non sono conosciute tutte le
possibili mutazioni.
La nostra attenzione, si è concentrata su
PARK 1, PARK 2 e PARK 8
PARK 1
ALFA-SINUCLEINA (SNCA)
PARK 1 è una forma di parkinsonismo familiare trasmessa con
modalità autosomica dominante, caratterizzata da esordio
precoce e decorso aggressivo
Locus genico è sul braccio del cromosoma 4
Proteina che codifica è ALFA-SINUCLEINA 140 aa
LOCALIZZAZIONE: nei terminali nervosi presinaptici del cervello
dei mammiferi, in particolare a livello della corteccia,
dell’ippocampo, dello striato, della substantia nigra, del bulbo
olfattorio e dell’ipotalamo
ALFA-SINUCLEINA
Normale
•
•
•
•
•
ruolo nella modulazione del turnover delle vescicole sinaptiche.
Dal punto di vista strutturale risulta costituita da diverse regioni con diverse
proprietà fisiche:
La regione N-terminale (1-95), caratterizzata da un motivo conservato
(KTKEGF) tipico della classe A2 delle apolipoproteine.
La sequenza centrale (61-95) NAC (non amyloid component) ha un elevato
contenuto di amminoacidi idrofobici.
La regione C-terminale è caratterizzata da residui acidi.
• La proteina si presenta come un mix di
strutture alfa-elica e beta foglietto.
ALFA-SINUCLEINA MUTATA
Alanina mutata con PROLINA
INTERROMPE STRUTTURA ALFA ELICA
ESTENSIONE DELLA STRUTTURA BETA-FOGLIETTO CHE PORTA
ALL’ACCUMULO DI AUTOAGREGGATI INSOLUBILI FIBRILLARI NON
PIU’ SUSCETTIBILI AL PROCESSO DI PROTEOLISI ESERCITATA DAL
SISTEMA UBIQUITINA PROTEASOMA
Neurotossicità indotta da:
MORTE
• INIBIZIONE PROTEASOMA
DEI NEURONI
• DANNEGGIAMENTO VESCICOLE SINAPTICHE
DOPAMINERGICI
• RILASCIO TOSSICO DI DOPAMINA
CORPI DI LEWY
PARK 8
Il PARK8 è una forma autosomica dominante di MP con età di esordio
compresa tra 35 e 78 anni.
È mappato sul cromosoma 12
Il gene codifica per la proteina DARDARINA (dal termine basco dardara che
significa tremore)
Oppure x LRRK2, che agisce sia come GTPasi sia come chinasi;
dardarina
• LOCALIZZAZIONE:presente in tutto il
SNC con prevalenza nella sostanza nera.
• FUNZIONI: nella trasduzione del segnale
intracellulare,nella riorganizzazione del
citoscheletro, ed in particolare nel traffico
vescicolare
• MUTAZIONE NOTA: Gly2019Ser
Cosa accade quando il gene della
DARDARINA è MUTATO???
La mutazione Gly2019Ser cade nel segmento di
attivazione del dominio chinasico,
un incremento dell’attività chinasica:
autofosforilazione della dardarina (tossica) e di
substrati come alfa sinucleina
ALTERATO TRAFFICO DELLE VESCICOLE DEI
NEURONI DOPAMINERGICI
PARK2
È il più comune parkinsonismo giovanile (età di esordio 30 -35 anni) autosomico recessivo
finora noto. Sul piano neuropatologico la malattia appare caratterizzata anch’essa da perdita di
neuroni a livello della sostanza nera .
Il locus PARK2 è stato mappato sul braccio lungo del cromosoma 6 (6q25-q27) e comprende il
gene PARKIN codificante per la proteina PARKINA.
PARKINA
Strutturalmente la proteina contiene
all’estremità N-terminale una regione moderatamente omologa alla ubiquitina
(dominio ubiquitin-like)
nella porzione C-terminale contiene due domini Ring - finger( si tratta di domini
importanti per le interazioni proteina-proteina. Ricchi in cisteine
Ruolo della parkina
• La Parkina è coinvolta nella formazione
del legame covalente tra la proteina da
degradare e l’Ubiquitina in modo da far si
che tale proteina venga riconosciuta dal
proteosoma e degradata
SISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMA
• La maggior parte delle proteine cellulari che
vengono degradate sono prima modificate
tramite il legame covalente con una proteina a
basso peso molecolare, l’ubiquitina.
• In questo modo la proteina da eliminare viene
marcata e indirizzata verso la proteolisi ad opera
di una grossa proteasi, presente in tutte le
cellule eucariotiche a livello citoplasmatico e
nucleare, nota come proteosoma o proteasoma
26S
Cosa accade quando il gene
parkin è mutato???
Mutazioni nel gene parkin causano:
perdita di funzione della proteina, cioè
della sua capacità di favorire il legame
covalente tra ubiquitina e proteine da
degradare
accumulo di proteine non-ubiquitinate.
CONCLUSIONI
Nelle forme di MP Citate i meccanismi patogenici coinvolgono:
Aggregazione proteica
Stress ossidativo
Malfunzionamento sistema ubiquitina- proteasoma
