•def. : il fenomeno abnorme nel quale alcuni costituenti dell’organismo diventano bersaglio del proprio sistema immunitario con conseguente comparsa di manifestazioni patologiche di vario tipo, che costituiscono le cosi dette : Azione svolta contro gli autoantigeni : Autoanticorpi della classe IgG (anticorpo mediata ) Linfociti T autoreattivi (cellulo mediata ) Tutto ciò determinerà un processo flogistico che può culminare nella distruzione tissutale. REAZIONE IMMUNOPATOGENA DI TIPO V • Anticorpo diretto contro il recettore (autoantigene) • Il nostro autoanticorpo mima l’azione fisiologica del normale ligando attivando l’azione svolta dal ligando : • Malattie connesse : • Morbo di Flajani , Basedow , Graves (autoanticorpi diretti contro i recettori del TSH della tiroide . • Conseguenze : iperplasia (gozzo, il recettore è cosi sempre attivo , ipertiroidismo (produzione di ormoni) REAZIONE IMMUNOPATOGENA DI TIPO VII • Si ha una inibizione del recettore • Si ha quindi il blocco funzionale del recettore con la conseguente incapacità del ligando naturale di legarsi • Malattie connesse : • Miastenia gravis ( autoanticorpi contro recettori per acetilcolina) • Diabete mellito insulino resistente Gli autoanticorpi della classe IgM e i linfociti T autoreattivi (NAA= Natural AutoAntibodies) sono sempre presenti nel nostro organismo in piccole quantità senza determinare stati patologici HORROR AUTOTOXICUS : dogma ( immunologo Paul Ehrlich) secondo il quale il sistema immunitaria è incapace di riconoscere fisiologicamente i costituenti del proprio organismo perche non vengono prodotti anticorpi contro i costituenti di un organismo (la teoria del self e del non-self) Gli studi successivi: nel secolo scorso venne introdotta la teoria della SELEZIONE CLONALE (Frank Macfarlan Burnet) . Con questa teoria si passa dall’ipotesi che non venissero prodotti anticorpi contro il nostro sistema alla teoria che venissero prodotti e successivamente eliminati. L’eliminazione dei linfociti autoreattivi ( tramite apoptosi) avviene negli organi linfoidi primari : Secondo la teoria di Burnet, l’organismo seleziona per la sopravvivenza solo le seguenti cellule : Nell’organismo rimangono solo i linfociti autoreattivi che si trovano in uno stato di incapacità di svolgere le loro azioni ( anergia clonale) Def: Fenomeno mediante il quale i linfociti che vengono a contatto con delle sostanze estranee ( antigeni ) diventano TOLLERANTI verso di essi , quindi sono incapaci di rispondere. TOLLERANZA DA ALTE E BASSE DOSI DI ANTIGENE • Inoculazione di un antigene di natura proteica attraverso la via sistemica • Dosi superiori o inferiori alla dose ottimale TOLLERANZA DA INOCULO DI LINFOCITI • Inoculo in animali neonati • Animali di stessa specie e ceppo diverso • Trapianto in adulti della cute degli animali donatori dei linfociti . Comunanza di epitopi tra autoantigeni e antigeni estranei Espressione aberrante di molecole MHC Associazioni con lo MHC Influenza dei geni non MHC Influenza del network idiotipico Meccanismi patogenetici Alterazioni funzionali dei linfociti T regolatori Riduzione e perdita della tolleranza centrale Perdita della tolleranza Riduzione della perdita della tolleranza periferica (deficienza anergia clonale) Attivazione policlonale dei linfociti Riduzione della perdita della tolleranza periferica (inattivazione apoptosi) Riduzione e perdita tolleranza centrale • Non è stato dimostrato sperimentalmente • Si ipotizza che negli organi linfoidi primari non vengono presentati alcuni autoantigeni e quindi i linfociti sopravvivono. Riduzione o perdita tolleranza periferica per anergia clonale • E’ un meccanismo noto • Si verifica presenza di autoantigene e di adiuvante che stimola nei macrofagi il rilascio di molecole costimolatorie. • Questo presuppone la presenza di linfociti autoreattivi Riduzione o perdita tolleranza periferica per inattivazione apoptosi • Presenza di difetti genetici a carico del gene Fas( CD95, recettore della superficie cellulare ) e del suo ligando ( fas ligando o fas L ) che interagendo determinano apoptosi. ATTIVAZIONE POLICLONALE DEI LINFOCITI • Si hanno prove sperimentali solo sui topi • Si ha produzione di autoanticorpi contro diversi autoantigeni in seguito a trattamento con batteri o con LPS che attivano cloni linfocitari autoreattivi. COMUNANZA DI EPITOPI TRA AUTOANTIGENI ED ANTIGENI ESTRANEI ( ANTIGENI ETEROGENETICI) • Quando si verifica una risposta policlonale verso antigeni microbici , con epitopi presenti anche in alcune molecole dell’organismo , si ha una reazione che può culminare in autoaggressività . • Le cellule aggrediscono l’organismo ospite e le molecole self che presentano i medesimi target. • La comunanza di epitopi prende il nome di mimetismo molecolare • Gli individui che presentano un determinato allele HLA possono sviluppare la malattia autoimmune , eccezionalmente vengono colpiti i soggetti che ne sono privi . • Probabilmente va ricondotto al modo che hanno le APC di presentare l’antigene ai linfociti T. Espressione aberramte di molecole MHC • Cellule interessate tireociti e cellule betapancreatiche • Reazioni infiammatorie determinano il rilascio di IFN-gamma e TNF-alfa che provocano l’espressione in queste cellule di MHC II che normalmente non vengono espresse • Una volta presentate alle Th autoantigene le cellule vengono aggredite Influenza di geni non MHC • Individui che presentano deficit del complemento ,C1 e C2 , hanno una maggiore probabilità di ammalarsi malattie autoimmuni. • Non è nota la ragione Alla base si ha un sistema di controllo : •Quando l’insulto esterno è esaurito la riduzione degli anticorpi circolanti si ha grazie alla formazione di anticorpi anti idiotipo di quelli presenti che hanno fronteggiato l’insulto. •Nel caso delle malattie autoimmuni si avrebbe una riduzione degli anticorpi antiidiotipo con la conseguente permanenza in circolo di autoanticorpi . Si ha una riduzione numerica o di efficienza dei linfociti T regolatori in pazienti affetti da alcune malattie autoimmuni. Esistono due famiglie di linfociti T regolatori: •Esercitano una azione regolatoria nei confronti dei linfociti T e B •Sono CD34+ •Esprimono il gene Fox P3 •Possono esprimere o meno il marcatore CD 25 •Fino ad oggi solo i CD25 + sono capaci di inibire la proliferazione linfocitaria •Mutazioni a carico del gene Fox P3 determinano il mancato controllo da parte loro sulla proliferazione linfocitaria.