42527 MEDICINA GENETICA - C.I. (09/10) Canale B MALATTIA DI ALZHEIMER Vincenzo Stanghellini (016074) 051.636-4101 [email protected] MALATTIA DI ALZHEIMER (AD) • Malattia neurologica del gruppo delle DEMENZE • Caratterizzata da ETEROGENEITÀ GENETICA mutazioni in geni diversi che portano allo stesso fenotipo DEMENZA – DEFINIZIONE Alterazione globale e spesso irreversibile e progressiva delle funzioni corticali più alte includenti: 1. apprendimento di abilità percettivo-motorie 2. corretto uso di abilità sociali 3. controllo delle reazioni emotive senza evidente ottundimento della coscienza Royal College of Physicians 1981 AD - CLASSIFICAZIONE FORME DI ALZHEIMER Sporadico (75%) insorgenza tardiva (> 65 anni), malattia multifattoriale Familiare (25%) insorgenza precoce (< 65 anni) malattia autosomica dominante ALZHEIMER FAMILIARE ad esordio precoce (<65 aa) APP, PS-1, PS-2 ad esordio tardivo (>65 aa) APO E AD - EPIDEMIOLOGIA Individui affetti >4.000.000 >1.000.000 Costi/anno 50.000.000.000 USD 10.000.000.000 EURO Prevalenza >40anni > 2/3 delle demenze >60 anni 10% >70 anni AD - SEDI CEREBRALI COINVOLTE • Gangli della base Neuroni contenenti acetilcolina, importante per l’acquisizione della memoria e l’apprendimento • Ippocampo Essenziale per la conservazione della memoria • Corteccia cerebrale Formazione del pensiero e del linguaggio AD - CARATTERISTICHE CLINICHE • Fasi precoci della malattia (ippocampo) Progressiva perdita della memoria recente e della capacità di svolgere compiti routinari • Coinvolgimento della corteccia cerebrale: Impoverimento del ragionamento, esplosioni emotive, alterazione del linguaggio • Morte di numerosi neuroni: Alterazioni del comportamento (agitazione) • Fasi finali: Incapacità di riconoscere le facce e di comunicare, perdita di controllo degli sfinteri anale e vescicale • Tempo medio dalla diagnosi alla morte: 4-8 anni sebbene la malattia talora possa durare > 20 anni AD - DIAGNOSI Diagnosi certa • Caratteristiche anatomo-patologiche (biopsia / autopsia) placche neuritiche “senili” e ammassi fibrillari in ippocampo, corteccia temporale, nuclei della base Diagnosi possibile o probabile • Caratteristiche cliniche: deterioramento progressivo • Laboratoristiche / strumentali: esami di laboratorio nella norma; alterazioni precoci metaboliche nella corteccia parietale alla PET; atrofia dell’ippocampo nelle fasi avanzate alla RMN MALATTIA DI ALZHEIMER • riduzione del flusso di sangue • assottigliamento dei tessuti • riduzione della massa • anomalo utilizzo del glucosio • Risonanza magnetica nucleare (RM) • Tomografia computerizzata (TC) • TC a emissione di fotone singolo (SPECT) • Tomografia a emissione di positroni (PET) AD - CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE Principali tipi di lesione istologica • Placche amiloidi (extra-neuronali) • Degenerazione neurofibrillare (intra-neuronale) AD - CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE 1 • Placche senili o placche neuritiche Strutture di forma sferoidale, costituite da un deposito centrale di amiloide, circondato da materiale granulare e filamentoso rappresentato da neuriti rigonfi ed espansioni dendritiche, frammisti a processi gliali e cellule microgliali. La composizione e la configurazione delle placche senili variano a seconda del loro stadio di sviluppo. La sostanza amiloide, componente essenziale delle placche senili, è principalmente composta da una proteina ( A4) che deriva dalla proteolisi di un precursore di maggiori dimensioni (Amyloid Protein Precursor - APP). AD - CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE 2 • Degenerazione neurofibrillare (grovigli neurofibrillari) Masse di filamenti abnormi di forma globosa o a fiamma, situate a livello del citoplasma perinucleare, che spesso si estendono sino ai dendriti apicali; al microscopio ottico presentano una struttura fibrillare AD - FATTORI DI RISCHIO • non genetici potenzialmente modificabili • genetici non modificabili AD - VALUTAZIONE DEL RISCHIO NON GENETICO FATTORI DI RISCHIO VASCOLARI: ipertensione sistolica >160 mmHg colesterolo sierico > 6.5 mmol/L FATTORI DI RISCHIO DOVUTI ALLO STILE DI VITA: fumo di tabacco scarsa attività fisica nessuno / eccessivo consumo di alcool traumatismi cranici FATTORI DI RISCHIO SOCIO-DEMOGRAFICI: età avanzata sesso femminile periodo di istruzione < 15 anni lavoro che espone a tossine ambientali (es. metalli pesanti) ALTRI FATTORI: infezioni virali depressione PAN (anamnestica) ipertiroidismo familiarità per s. di Down AD - CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA • 75% forme sporadiche • 25 % forme familiari • Forme precoci familiari (AD1 - APP, AD3 - PSEN1, AD4 - PSEN2): < 65 aa • Forma tardiva familiare (AD2 - APOE): > 65 aa AD FAMILIARE - GENI COINVOLTI • Gene della proteina amiloide (APP) - Cr21 - AD1 Mutazioni rare (20 famiglie nel mondo); esordio precoce (35-50 aa) • Gene della apolipoproteina E (APOE) Cr19 - AD2 Associato anche a forme sporadiche esordio tardivo (>65 aa) • Gene della presenilina 1 (PSEN1) Cr14 - AD3 > 50 mutazioni identificate; causa genetica più comune di MA familiare ad esordio precoce (28-60 aa); forma grave • Gene della presenilina 2 (PSEN2) Cr 1 - AD4 Esordio meno precoce, andamento meno grave rispetto a PSEN1 AD - MUTAZIONE DEL GENE APP (amyloid precursor protein) mutazione APP Cr21 Codifica per APP (recettore tipo G) adesione cellulare, crescita sinaptica, riparazione neurale Incapacità di formare l’intera proteina APP Formazione di peptidi A più corti Amiloide A, Deposizione della proteina amiloide nelle placche extratraneuronali + APOE, proteoglicani, anti-chimotripsina Morte dei neuroni interessati AD ad esordio precoce Emorragie cerebrali secondarie ad amiloidosi vascolare AD FAMILIARE AD ESORDIO PRECOCE β-APP = amyloid beta precursor protein recettore tipo G adesione cellulare, crescita sinaptica, riparazione neurale AD1 mutazioni di β-APP (chr 21) catab. ad opera di -secretasi AD3, AD4 mutazioni di PSEN-1 (chr 14) e PSEN-2 (chr 1) attività di γ-secretasi produzione aggregati insolubili prot. β-amiloide (Aβ) (placche senili) CMAJ, 2008;78:548–556 SECRETASI E AMYLOID PRECURSOR PROTEIN (APP) Walter et al. Current Opinion in Neurobiology 2001, 11:585–590 EVIDENZE A FAVORE DEL RUOLO DEL GENE APP COME SEDE DELLE MUTAZIONI RESPONSABILI DI AD • A4 (A peptide di 42 AA - prodotto di clivaggio proteolitico di APP): principale componente della placca amiloidotica neuronale caratteristica della AD • Sede del gene per AD: Cr 21 da studi di linkage genetico • I pazienti con trisomia 21 (doppia coppia del gene APP): AD entro i 40 aa • Mutazioni del gene APP identificate in pazienti con emorragie cerebrali ereditarie ed amiloidosi vascolare (abbondante deposito perivasale di A; sporadiche placche diffuse a tutto il parenchima cerebrale) Preseniline Famiglia di proteine di transmemembrana che svolgono funzioni di proteasi (γ-secretasi) PSEN 1 (cr. 14) molto simile a PSEN 2 (cr. 1) Codificano per Pr simili probabilmente costituite da 7 domini di transmembrana (anche se studi recenti avrebbero dimostrato la presenza di 8 domini) Mutazioni missenso produzione di A4 con 42 AA AD - GENI PRESENILINI • Gene presenilino 1 (PS-1) Localizzato sul cromosoma 14 Codifica per una proteina denominata S182 Mutazione: trasmissione autosomica dominante Demenza a esordio precoce (45 anni < < 55 anni) Andamento molto rapido con morte in pochi anni Mutazioni identificate in numerose famiglie AD - GENI PRESENILINI • Gene presenilino 2 (PS-2) Localizzato sul cromosoma 1 Codifica per una proteina chiamata STM2 Mutazioni ad esordio precoce, ma meno di PS-1 (media 53 anni) Andamento un po’ meno grave (sopravvivenza media 11 anni) Mutazioni identificate per la prima volta in una famiglia americana di origini germaniche del Volga e successivamente in una famiglia di Firenze. Apolipoproteina E (APOE, cr 19) Late - Onset Proteina plasmatica di 299 aa coinvolta nel trasporto del colesterolo Lega la proteina β4-amiloide Esistono 3 isoforme → ε2, ε3, ε4 ε2 158 Arg – Cys ε3 wild-type ε4 112 Cys – Arg AD FAMILIARE AD ESORDIO TARDIVO APOE (chr 19) allele ε4 aumenta il rischio di Alzheimer allele ε2 diminuisce il rischio di Alzheimer Rischio di Alzheimer legato al genotipo di APO E CMAJ, 2008;78:548–556 AD - GENE APOE L’acquisizione con il patrimonio genetico dell’allele 4 del gene APOE 1. rischio di sviluppare AD nelle sue forme sia precoce che tardiva 2. dell’età di insorgenza della forma tardiva di MA Non è ancora chiaro se l’allele 4 del gene APOE è sufficiente di per sé a determinare la malattia e, a differenza delle mutazioni missenso nei geni APP, PS1 e PS2, la sua scoperta in soggetti presintomatici è di significato incerto. La scoperta dell’allele 4 del gene APOE in un soggetto con un quadro clinico compatibile con AD può avere utilità clinica ancillare AD - GENE APOE DEPOSITI AMILOIDOSICI EXTRA-CELLULARI E NEUROFILAMENTI INTRANEURONALI (NFTi) 1. differenti alleli APOE potrebbero esercitare i loro diversi effetti influenzando in modi diversi il metabolismo lipidico e/o la riparazione neuronale 2. ε4 forte avidità di legame per A clearance 3. Proteina in presenza di ε4 agisce più liberamente alla formazione dei neurofilamenti Proteine Tau (cr 17q21) • MAPS (microtubule-associate proteins): proteine (6 isoforme 352-441 AA) altamente solubili associate ai microtubuli neuronali (soprattutto SNC - in porzioni distali di assoni x trasporto intracellulare di messaggeri molecolari) • Interagiscono con tubulina sintesi / stabilizzazione dei microtubuli • Fosforilazione di Ser262 o Ser214 precipitati insolubili separazione dai microtubuli accumulo sotto forma di microfilamenti e funzione • Localizzazione coincide con le zone di danno neuronale ed è associata con la presenza dell’allele 4 della apolipoproteina E (APOE). MECCANISMI PATOGENETICI DI AD FORMA SPORADICA Fattori ambientali Predisposizione genetica produzione o clearance di Aβ FORMA FAMILIARE Oligomerizzazione ed iniziali depositi di Aβ 42 Alterate funzioni sinaptiche Mutazione di β-APP produzione di Aβ rapporto Aβ 42/40 Risposta infiammatoria e formazione delle placche amilodosiche Progressivo danno di sinapsi e assoni Alterazione dell’omeostasi neuronale e stress ossidativo Alterata oligomerizzazione ed iperfosforilazione di tau Diffusione del danno neuronale, morte cellulare + deficit di neurotrasmettitori Demenza e neurodegenerazione