Ipertiroidismo in gravidanza

Tiroide e gravidanza
In gravidanza la tiroide subisce
mutamenti che possono essere
considerati tra i più significativi
quali conseguenza di uno stato
fisiologico
Ipertiroidismo e
gravidanza
Pochi studi hanno valutato l’incidenza
dell’ipertiroidismo in gravidanza.
Si stima che questa patologia
complichi lo 0.05-0.2% delle
gravidanze e che il 5-9% delle donne
presentino alterazioni della funzione
tiroidea nel postpartum
Progr Obstet Gynecol, 1994
Ipertiroidismo e gravidanza: etiologia
Sindrome di Graves
Tiroidite
Tiroidite di Hashimoto (fase ipermetabolica)
Gozzo multinodulare tossico
Adenoma tossico
Mola idatiforme/corioncarcinoma
Ipertiroidismo e gravidanza: etiologia
Patologia autoimmune
•Lo
stato
immunosoppressivo
che
caratterizza la gravidanza induce un
miglioramento delle condizioni
•Con il procedere della gravidanza gli
anticorpi
stimolati
diminuiscono
determinando la remissione della patologia
•Nel postpartum si ha un significativo
peggioramento del quadro clinico
Ipertiroidismo in gravidanza: etiologia
Tiroidite acuta
L’ipertiroidismo transitorio che
caratterizza la tiroidite è una delle
cause più frequenti
Transitorio aumento di, T3, T4, FT3 e
FT4 che nella maggior parte dei casi si
risolve spontaneamente senza terapia
Ipertiroidismo in gravidanza: etiologia
Patologie del trofoblasto
La bhCG stimola la produzione di ormoni
tiroidei. Parallelamente all’aumento della
bhCG si ha una diminuzione del TSH
Mola idatiforme e corioncarcinoma sono
caratterizzati da eccesso di bhCG che si
accompagna nel 50% dei casi segni
biochimici di ipertirodismo raramente
amanifestazioni cliniche
Ipertiroidismo in gravidanza: etiologia
•Iperemesi gestazionale
Talvolta si associa ad un transitorio
ipertiroidismo con ritorno dei valori
ormonali nella norma nel secondo
trimestre
Ipertiroidismo in gravidanza
•Diagnosi
Spesso difficile poiché sintomi simili a
quelli della gravidanza normale
Tachicardia
Irritabilità, nervosismo
Intolleranza al caldo
Perdita di peso
(frequente nel primo trimestre)
Ipertiroidismo in gravidanza
•Diagnosi: si deve sospettare in presenza
Anamnesi positiva
Tachicardia persistente
Aumento PA sistolica
Tiroide palpabile
Il TSH è il miglior indicatore della funzione
tiroidea benché la bhCG, nel primo
trimestre, può determinarne la diminuzione
Ipertiroidismo: complicanze materne
La più seria complicanza
dell’ipertiroidismo non trattato è
rappresentat dal danno cardiaco
Ipertiroidismo: ripercussioni sulla fertilità
Irregolarità mestruali nel 20% dei casi
infertilità anche con cicli ovulatori
H. Thyroid. 2002
Esagerata risposta al
GnRH che altera la
secrezione gonadotropinica
Aumento della SHBG
dati poco convincenti in caso di
ipertiroisdimo subclinico/moderato
Ipertiroidismo: complicanze ostetriche
In presenza di ipertiroidismo non
compensato e morbo di Graves
Aborto spontaneo (26%)
Pre-eclampsia
Parto pretermine
Tireotossicosi fetale con aumento
della mortalità fetale al 24% se non
trattato
Plos Med 2005
Ipertiroidismo: ripercussioni fetali
Aumentata incidenza di anomalie
strutturali e cromosomiche
In donne con malattia di Graves 6% di
anomalie congenite in ipertiroidismo non
trattato, 1.7% in presenza di ipertiroidismo
resistente al trattamento, normale
incidenza in condizioni di eutiroidismo
Ipertiroidismo: ripercussioni fetali
Aumentata incidenza di ritardo di
crescita intrauterino
Il ritardo di crescita sembra sia legato
all’ipertiroidismo non compensato ed alla
presenza di elevati livelli di anticorpi anti
recettore per il TSH
Ipertiroidismo: complicanze postpartum
80% dei casi peggioramento delle
condizioni
Monitoraggio dei livelli ormonali
Utilizzare farmaci antitiroidei durante
l’allattamento (Pediatrics 2001)
Considerazioni
terapeutiche
Ipertiroidismo: obiettivi terapeutici
Controllare l’ipertiroidismo fino al parto,
utilizzando la dose minore di farmaco,
quindi istituire la terapia definitiva
Prevenire il danno cardiaco
Proteggere quanto più possibile il feto da
eventuali effetti collaterali della terapia
Ipertiroidismo: terapia
Farmaci antitiroidei quali metimazolo,
carbimazolo, propiltiouracile vengono
ampiamente utilizzati in gravidanza con
trascurabili effetti collaterali materni
(rush cutanei nel 5% dei casi,
agranulocitosi nello 0.4% delle
pazienti) e fetali
Ipertiroidismo: terapia
Evidenze inconsistenti circa il rischio di
aplasia cutis, atresia esofagea, anomalie
facciali minori e ritardo psicomotorio in
seguito all’utilizzo di metimazolo
Rischio ridotto con l’uso di
PROPILTIOURACILE
Ipertiroidismo: terapia (PTU)
Attraversa la placenta in minor misura
rispetto al metimazolo
Escreto in maniera ridotta nel latte (10%
delle concentrazioni sieriche)
E’ comunque un potente soppressore della
funzione tiroidea fetale e può causare in
epoca neonatale ipotiroidismo, ritardo
nell’accrescimento fisico e mentale
Ipertiroidismo: terapia
Mantenere i livelli ormonali ai livelli
superiori o di poco superiori alla norma
utilizzando la minor quantità di farmaco
Controllare la frequenza cardiaca fetale:
una tachicardia persistente potrebbe
indicare tireotossicosi fetale. Si può
aggiustare la terapia monitorando la
risposta cardiaca fetale
Ipotiroidismo e
gravidanza
Fino a pochi anni fa si riteneva
che l’ipotiroidismo fosse una
condizione raramente
presente in gravidanza poiché
si ipotizzava causa di
infertilità e aborto
Obstet Gynecol, 1987
Attualmente un numero sempre più elevato
di donne in gravidanza presenta
un’anomala funzione tiroidea
1-2% delle gravide è in terapia con
levotiroxina per una patologia tiroidea
preesistente alla gravidanza
Mestman, 1995
2.5% delle pazienti asintomatiche presenta
nel primo trimestre valori di THS elevati
Glinoer, 1994, Klein 1991
La presenza di un defict anche
subclinico della funzione tiroidea è in
grado di compromettere il successo
dell’impianto, si correla con un
aumentato rischio di aborto e può
avere effetti significativi sullo
sviluppo intellettuale del nascituro
Ipotiroidismo subclinico
Anticorpi
antitiroide
TSH
elevato
Ipotiroidismo e fallimento dell’impianto
Donne con ripetuti fallimenti
dell’impianto dopo riproduzione assistita
presentano una più elevata prevalenza di
ipotiroidismo subclinico rispetto ad un
simile gruppo di donne fertili
Europ J Obstet Ginecol, 2005
Ipotiroidismo e fallimento dell’impianto
Presenza di anticorpi antitiroide e/o
ipotiroidismo subclinico
9%
CTR
46%**
IVF
Prevalenza aumentata rispetto al gruppo di
controllo (p<0.01)
Europ J Obstet Ginecol, 2005
Ipotiroidismo e fallimento dell’impianto
Nel 20% dei casi si trattava di una
condizione di ipotiroidismo
subclinico in assenza di anticorpi
antitiroide
Europ J Obstet Ginecol, 2005
Ipotiroidismo e
complicanze
ostetriche
Pazienti con un deficit anche
subclinico della funzione tiroidea
presentano un aumentato rischio
di complicanze materno-fetali la
cui gravità si correla con:
Entità del deficit
Momento della diagnosi
Adeguatezza della terapia
Ipotiroidismo e complicanze materne
Aborto: rischio due volte più elevato
Ipertensione
Preeclampsia
Mortalità perinatale
Disterss respiratorio
Anomalie congenite
Tiroidite postpartum
Anche in condizione di
eutiroidismo la presenza di
anticorpi antitiroide si associa con
un aumentato rischio di aborto e
complicanze ostetriche
Anticorpi antitiroide
Malattia autoimmune più frequente
(5-10% delle donne in età fertile)
Costituiscono il fattore che più
frequentemente determina o si associa
con una inadeguata funzione tiroidea
Anticorpi antitiroide e gravidanza
Pazienti con anticorpi antitiroide nel primo
trimestre presentano valori di TSH nei
limiti ma superiori rispetto al controllo
In assenza di terapia si ha un progressivo
deterioramento della funzione tiroidea
anche in presenza di una riduzione del titolo
anticorpale (immunosoppressione indotta
dalla gravidanza)
Glinoer, 1994
Pazienti (%) con anticorpi
antitiroide e TSH >3 mU/L
30°
20°
10°
Settimane di gravidanza
P
o
s
t
p
a
r
t
u
m
Glinoer, 2003
Valori medi di FT4 al termine della gravidanza
in pazienti con anticorpi positivi e negativi
1,8
FT4 (ng/dl)
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
TPO
pos
TPO
neg
Glinoer, 2003
“When the serum TSH
was >2.0 mUI/l and/or TPO-Ab
titre >1250 U/ml before 20
weeks, these markers were
indicative of the propensity to
develop hypothyroidism before
the end of pregnancy”
Glinoer, 2003
Meccanismo di azione degli anticorpi
Anticorpi
antitireoglobulina
Cellula follicolare
Tireoglobulina
MIT DIT
Iodio
inorganico
T3 T4
Perossidasi
Anticorpi
antitireoperossidasi
Danno
diretto
sulla cellula
Patologia autoimmune della tiroide
Anticorpi
antitireoperossidasi
Anticorpi
antitireoglobulin
a
Agiscono danneggiamdo
direttametela ghiandola
attivando il complemento
Interagiscono con
la tireoglobulina
La presenza di questi anticorpi è indice di
patologia tiroidea in atto o che verosimilmente
si sta sviluppando
Tiroidite postpartum
Affascinante teoria patogenetica
Il microchimerismo fetale: migrazione di
cellule fetali in grado di colonizzare i
tessuti materni nel circolo materno
Microchimerismo a livello della tiroide
potrebbe essere alla base della patologia
autoimmune della tiroide
Ipotiroidismo: ripercussioni fetali
Morreale de Escobar e collaboratori hanno
dimostrato che T4 attraversa la placenta in
quantità tali da normalizzare la concentrazione
di T3 nel cervello di ratto ipotiroideo
In feti incapaci di sintetizzare T4 sono
state evidenziate notevoli quantità di T4 di
origine materna
Hormone Research,87
“Maternal hypothyroidism during
pregancy raises a serious concern about
long-lasting psychoneurological
consequences for the progeny, due to
the risk of an insufficient placental
transfer of maternal thyroid hormones
to the developing fetus during the first
half of gestation; that is, before the
fetal thyroid becomes functional.”
Hum Reprod 2003
Ipertiroidismo: ripercussioni fetali
•La tiroide fetale diviene realmente
funzionante nella seconda metà della
gravidanza
•Il passaggio transplacentare di T4 è
fondamentale per proteggere il feto dai
danni secondari ad una condizione di
ipotiroidismo anche dopo l’inizio della
funzione tiroidea fetale
Ipotiroidismo e sistema nervoso fetale
Per lo sviluppo del cervello fetale nel
secondo trimestre di gravidanza è
cruciale la presenza di ormoni tiroidei
di origine materna
Nelle ultime fasi dello sviluppo del
cervello la supplementazione tiroidea è
di origine fetale
Ipotiroidismo e sistema nervoso fetale
Una condizione di ipotiroidismo grave nel
primo-secondo trimestre è causa di
danni neurologici irreversibili
Un deficit tiroideo nelle fasi finali della
gravidanza determina danni neurologici
meno gravi e parzialmente reversibili
Ipotiroidismo e sistema nervoso fetale
Uno studio condotto su bambini di 7-9
anni nati da madri con vario grado di
ipotiroidismo ha rilevato:
QI più basso dei controlli tra i bambini nati
da madri ipotiroidee non trattate
QI simile al gruppo di controllo tra i bambini nati
da madri ipotiroidee adeguatamente trattate
Ipotiroidismo e ritardo di crescita
Feti con ritardo di crescita da insufficienza
placentare presentano valori di TSH più alti e
di FT4 più bassi dei feti di controllo in
rapporto al grado di ipossia
Ipoperfusione placentare?
Meccanismo di
adattamento?
Deficit tiroideo
secondario a ipossia?
Ipotiroidismo e sindromi cromosomiche
La sindrome di Down in epoca postnatale si correla
con un’elevata incidenza di ipotiroidismo (13-54%).
Il deficit cognitivo si correla con la sua gravità
I feti Down presentano livelli
più elevati di TSH
L’incidenza di ipotiroidismo
nei neonati Down risulta 28
volte aumentato
Considerazioni
terapeutiche
Un adeguato trattamento di
suppelemtazione riduce l’incidenza
di complicanze ostetriche pur
non riportandola a quella della
popolazione generale
Liu, 1994
Pazienti con ipotiroidismo non ben
compensato presentano un’elevata incidenza
di aborto (60%) e parto pretermine
Abalovich, 2002
Terapia
adeguata
Aborto
Parto
Parto
pretermine termine
Ipotiroidismo
Ipotiroidismo subclinico
Terapia
inadeguata
Aborto
Parto
Parto
pretermine termine
Abalovich, 2002
Aborto spontaneo
ricorrente e
supplementazione
tiroidea
Risultati
Am.J.Reprod.Immunol. 2000
100
%
**
Levothyroxin
IVIG
**
50
0
Term
pregnancies
Abortions
Thyroid hormone replacement therapy was
more effective in preventing a new
miscarriage than IVIG (81% vs 54%)
Risultati
100
%
Am.J.Reprod.Immunol. 2000
**
Levothyroxin
Previous
untreated
pregnancies
50
0
**
Term pregnancies
Abortions
85% of patients had a full term pregnancy
significant improvement compared to previous
untreated pregnancies
“…this study remains of interest
and importance. We believe, as
these authors, that a careful
evaluation of thyroid function
should be performed in all women
with a reduced fecundity or a
history of past miscarriage”
Glinoer, Am. J. Reprod. Immunol.
Considerazioni terapeutiche
•L’incremento del dosaggio di LT4 dovrebbe
avvenire preferibilmente entro il primo trimestre
•Ripetere dosaggio TSH alla 8°-12°, 20° settimana
e nel terzo trimestre
•L’aumento del fabbisogno dipende dalla patologia di
base
•Dopo il parto ridurre progressivamente il dosaggio
Considerazioni terapeutiche
•La supplementazione con LT4 rappresenta una
terapia efficace e priva di effetti teratogeni
•Il protocollo terapeutico va adattato al singolo
caso, il dosaggio dipende dalla patologia di base e
dai livelli ormonali
•Somministrare LT4 4 ore dopo preparati
polivitaminici (ferro e calcio potenzialmente
diminuiscono l’assorbimento),
•Durante l’allattamento la quantità di ormone
escreta nel latte è trascurabile