Tiroide e gravidanza

Ospedali
Tiroide e gravidanza
Celebrazione della 3 a Giornata Mondiale della Tiroide, dedicata a Medici
in Formazione. Sala Convegni dell’Ordine dei Medici della Provincia.
Bari 25 Maggio 2012 – ATTI: parte I
Abbaticchio G., Gentile M., Boscia F., Volpe G., De Palo R., Rubini G., Giagulli V., Specchio A., Triggiani V.
S
INTRODUZIONE
i riconosce che la fisiopatologia della tiroide in
gravidanza sia complessa ed esiga perciò stretta collaborazione, ognuno per la sua parte, di
Specialisti in Endocrinologia, Genetica,
Ginecologia, Pediatria, Diagnostica per
immagini. Su questo aspetto le Società
Scientifiche ormai da tempo insistono.
Gli Autori hanno inteso consegnare ai
giovani medici in formazione il risultato
dell’ esperienza di tali Specialità come
impegno scientifico, assistenziale e
deontologico-didattico.
FISIOPATOLOGIA
Facendo seguito alle precedenti 1° e 2°
celebrazione della Giornata Mondiale della
Tiroide, Società Scientifiche Nazionali ed
Internazionali insistono sulla importanza
della iodio-profilassi. Un apporto di
quantità sufficienti di iodio compensa
invero tanti possibili difetti della sintesi di
ormoni tiroidei (FIG 1).
Le disfunzioni tiroidee sono causa di
sterilità, aborto spontaneo, malformazioni fetali. Maggiormente temibili sono
le influenze negative sullo sviluppo del
SNC nel feto nelle due opposte situazioni di iper od ipotiroidismo. Questa
seconda evenienza è la più frequente e
l’Organizzazione Mondiale della Sanità
(OMS), pone l’accento sulla importanza
della profilassi iodica non solo nelle aree
carenti. (TAB 1).
La profilassi iodica in gravidanza e puerperio compensa l’ipotiroidismo ma può
essere non conveniente in caso di ipertiroidismo.
La patologia tiroidea della madre dopo il
parto può andare incontro a recrude-
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Notiziario dicembre 2012
Figura 1: sintesi di ormoni tiroidei.
Tabella 1: patologia di madre e feto secondarie a disfunzione della tiroide.
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Figura 2.
Figura 3: TSH levels during normal pregnancy as guideline for therapy.
scenze, con ripercussioni negative nell’allattamento al seno.
L’anamnesi familiare e, in alcuni casi, la
utilizzazione a scopo diagnostico di tecniche di biologia molecolare consentono
previsioni sulla trasmissione di patologie tiroidee da difetto o eccesso di
ormoni tiroidei. È il caso delle tiroiditi
da autoimmunità anti-tiroide (FIG 2).
È indiscutibile che i livelli ematici di TSH
siano di maggiore utilità nella diagnosi
di ipo od ipertiroidismo (FIG 3).
In corso di gravidanza i livelli di TSH circolanti nel sangue materno sono il risultato di un’azione combinata di ipofisi,
tiroide, fegato, reni e placenta (FIG 4).
Nel controllo della funzione tiroidea, sia
nella madre che nel feto, un ruolo particolarmente importante svolge la hCG
placentare dal 1° al 9° mese di gravidanza (FIG 5).
Una sorveglianza della funzione tiroidea
è necessaria anche dopo il parto. Ciò è
specialmente vero nel caso più frequente di patologia autoimmune, per il peculiare stato del sistema immunitario, che
passa da uno stato di ridotta attività in
corso di gravidanza ad una reattività
esaltata (rebound) dopo la espulsione
della placenta. Nel postpartum si osserva un aumento di IgG, IgM, IgA, IgE,
conte di linfociti, attività delle cellule
“killer” (FIG 6).
Si riconoscono 2 fasi di questo rebound:
nella prima si osserva una esaltazione
della immunità cellulare, causa di tiroidite distruttiva (che causerà prima iper
e poi ipotiroidismo), che incide nel 5%
delle gravidanze (elevata); nella seconda, più tardiva, si assiste ad un aumento di immunità umorale, con autoanticorpi circolanti (causa di Tiroidite di
Hashimoto o malattia di Graves).
SCINTIGRAFIA ed ECOGRAFIA della
TIROIDE
Occasionalmente, per urgenze diagnostiche o, più frequentemente, perché
uno stato di gravidanza non è ancora
noto, alcune donne sono sottoposte a
scintigrafia. Lo I-radioattivo ha un’emissione β, passa al feto attraverso la
circolazione materno-fetale e si accumula nella sua tiroide con effetto citotossico (radiolisi) e cancerogeno.
Il Tc99-pertenectato, è più vantaggioso
dello iodio-131 per emissione di soli
raggi γ, migliore qualità d’immagine,
irradiazione estremamente bassa, più
Figura 4: fisiopatologia: maggiori eventi tiroidei in corso di gravidanza.
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rapida eliminazione, minore emivita
(6h).
Anche se le dosi di Tc99 utilizzate in
medicina nucleare a scopo diagnostico
sono largamente al di sotto dei limiti
considerati tossici per l’embrione e non
risulta una maggiore incidenza di aborti o malformazioni (Istituto Berlinese di
Teratologia, 2009), nelle donne in gravidanza è preferibile ricorrere ad indagini ecografiche che integrano i dati di
laboratorio.
Per quel che riguarda la iodioprofilassi,
è necessario porre attenzione all’assunzione di alcuni farmaci che potrebbero interferire con la captazione tiroidea del 99mTc-pertecnetato falsando
l’esito dell’esame; essi quindi andrebbero sospesi previo il parere del clinico
(TAB 2).
Figura 5: ruolo di hCG e funzione tiroidea dal 1° al 9° mese di gravidanza.
Tabella 2: farmaci interferenti nelle scintigrafie
della tiroide.
Figura 6: the cycling activity of immune system during pregnancy and after delivery.
Nelle puerpere ancora in allattamento
non ci sono controindicazioni all’esecuzione dell’esame scintigrafico, ma è necessario sospendere l’allattamento al seno
materno per 2-3 giorni al fine di impedire
il passaggio del radiofarmaco al bambino.
Scintigrafia, e, ove questa fosse controindicata, Ecografia-Doppler, sono in
grado di differenziare queste cause di
ipertiroidismo (FIG 7),
La ecografia-Doppler consente di differenziare 2 quadri fondamentali, l’uno
caratterizzato da intensa flussimetria
del parenchima tiroideo (inferno tiroideo), tipica della malattia di Basedow e
l’altro, all’opposto, da una scarsa flussimetria, tipica delle tiroiditi distruttive,
come nelle post-partum o in certe
forme di ipertiroidismo da amiodarone.
PUERPERIO
L’ipotiroidismo del post-partum è frequentemente causa misconosciuta di
depressione psico-fisica ovvero, per fortuna più raramente, annuncia autoimmunità multiorgano più gravi (FIG 8).
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Figura 7: postpartum thyroiditis.
Non ultimo, il problema delle madri in cura
con ormoni tiroidei ovvero con tireostatici,
con rischio di passaggio dei farmaci nel
latte: allattamento al seno o latte vaccino?
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Al riguardo non è trascurabile quanto
emerso negli ultimi 20 anni che le
malattie, pur determinate da mutazione
di geni, richiedono, per manifestarsi, la
cooperazione di allergeni ambientali).
Latte vaccino e glutine sono in sospetto
di antigenicità ma così anche lo iodio
della profilassi anti-gozzo e le tionamidi.
Queste ultime talora cross-reagiscono
con molecole insuliniche provocando
ipoglicemie da auto-anticorpi anti-insulina (sindrome di Hirata).
Figura 8: post-partum: the syndromes of polyglanural autohymunity.
Tabella 3: procreazione medicalmente assistita (PMA) e abortività in rapporto con livelli circolanti
di TSH.
FREQUENTI
RARE
- Gozzo multinodulare tossico
- Nodulo tiroideo tossico
(adenoma funzionante di Plummer)
- Sindrome di Basedow
- mola vescicolare
- corioncarcinoma
Tabella 4: cause di ipertiroidismo in gravidanza.
-basso peso alla nascita
-prematurità
-aborto
-malformazioni (ano imperforato,
labbro leporino, craniostenosi,
anencefalia)
INCIDENZA
oltre 9 volte rispetto a situazione di eutiroidismo
15-45 % dei casi
8-25 % dei casi
6 % dei casi
(in una casistica giapponese)
Tabella 5: conseguenze da ipertiroidismo in gravidanza.
IPOTIROIDISMO e CONCEPIMENTO
Lievi innalzamenti dei livelli di TSH nelle
fasi precoci della gravidanza sono associati ad aumentato rischio di aborto.
Anche quando i livelli di TSH sono normali, la frequenza di aborto sembra
aumentare del 15% in presenza di positività
per gli anticorpi anti-tiroide; in caso di
aborto ricorrente tale incidenza aumenta fino al 36%.
Tali anticorpi tiroidei non sembrano
responsabili direttamente dell’aborto
ricorrente ma sono di solito associati
alla presenza di altri anticorpi (antifosfolipidi e altri anticorpi non organo
specifici) che comunque anch’essi sembrano non avere un ruolo patogenetico
diretto. Tutti questi anticorpi sono probabilmente spia di una disfunzione
immunologica più generale, ancora da
spiegare, che determina l’aborto.
Nelle donne con positività per gli anticorpi anti-tiroide sono anche più frequenti altre patologie causa di infertilità
quali endometriosi, malattie tubariche,
disfunzioni ovulatorie.
Nella casistica del Centro di Procreazione Assistita del Policlinico di Bari
non è statisticamente significativa
(p<0.0027) una maggiore incidenza di
aborto nelle pazienti positive per
Anticorpi anti-tiroide (ATA+) mentre lo
è in pazienti con livelli circolanti di TSH
> 2,5 mUI/L (TAB 3).
IPERTIROIDISMO e GRAVIDANZA
L’incidenza di ipertiroidismo in gravidanza è più raro (2/1000). Le cause più frequenti sono riportate in tabella (TAB 4).
Nel corso del 1° trimestre s’impone la
diagnosi differenziale con la Hyperhemesis Gravidarum, situazione caratterizzata da produzione placentare eccessiva di hCG, fortunatamente non sempre dovuta a mola vescicolare o corion
carcinoma.
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Figura 9: diagnosi ecografica di gozzo tiroideo nel feto.
Tachicardia, ipertensione sistolica, ipercatabolismo, diabete mellito secondario
nella madre possono essere invalidanti
e sfociare in insufficienza renale e
scompenso cardiaco (eclampsia).
La sofferenza fetale è più frequentemente secondaria a quella materna ma
nel 2° e 3° trimestre è possibile la presenza di un gozzo iperfunzionante
anche nel feto, da passaggio transplacentare di anticorpi stimolanti del RcTSH. La ultrasonografia eco-doppler
mostrerà un’abnorme intensità di
vascolarizzazione del gozzo (FIG 9).
In madri non trattate sono stati segnalati
aborti e malformazioni del feto (TAB 5).
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RINGRAZIAMENTI degli AUTORI
Nozioni e stile di esposizione sono, per
quel che riguarda l’argomento qui trattato, il risultato di cultura medica specialistica ed esperienza didattica maturate in
conferenze e simposi, all’insegna della
Scuola Universitaria Barese di Medicina.
Tra gli insegnamenti più recenti piace
agli Autori ricordare quelli del prof.
R.Giorgino, dr. V. Lattanzi, prof. A.
Daddabbo (Patologia della Tiroide), della
prof.ssa G.Guanti (Genetica Umana), dei
prof. S.Bettocchi ed E. Tafaro (Endocrinologia Ginecologica).
Al dr G.Bufano (Medico di Med Generale,
Coordinatore Attività Formative) e al dr
F. Anelli (Presidente in carica OMCEO
Bari) il riconoscimento di sensibilità
scientifica, didattica e assistenziale.
Al dr. Antonio Martiradonna il riconoscimento dell’editing della pubblicazione.
INDIRIZZO degli AUTORI
G. Abbaticchio (Endocrinologo, libero professionista, [email protected])
M. Gentile (Direttore Unità Complessa di
Genetica Umana, Osp “DIVENERE, BariCarbonara, [email protected])
F.M. Boscia (Direttore Dipartimento Materno-Infantile Osp “DIVENERE”, BariCarbonara, [email protected])
G.Volpe (Dirigente Medico Dipartimento
Materno-Infantile Osp “DIVENERE, BariCarbonara, [email protected])
R. Depalo (Dirigente Medico del Centro di
fecondazione assistita, Policlinico di Bari,
[email protected])
G.Rubini (Direttore Istituto di Medicina
Nucleare, Università di Bari, [email protected])
VA Giagulli (Dirigente Medico, Amb di
Endocrinologia, Monopoli- Conversano, ASL
BA, [email protected])
A Specchio ((Medico di Med Generale, ASL
FG, Spec in Endocrinologia, Segretario in
carica AME, (Ass Med Endocrinol) – Puglia,
[email protected])).
V.Triggiani (prof. di III fascia, Cattedra di Endocrinologia, Università di Bari, Presidente in
carica AME, [email protected])
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HLA e tiroiditi
Celebrazione della 3 a Giornata Mondiale della Tiroide, dedicata a Medici
in Formazione. Sala Convegni dell’Ordine dei Medici della Provincia.
Bari 25 Maggio 2012 – ATTI: parte II
Abbaticchio G., Gentile M.
SISTEMA MHC-HLA e TIREOPATIE
AUTOIMMUNI
Nella membrana cellulare sono presenti molecole proteiche “di superficie”
codificate dai geni del sistema MHC
(Main Histocompatibility Complex), nell’uomo
HLA
(Human
Leucocite
Antigens). Se ne riconoscono 2 classi,
MHC-I e MHC-II.
Le molecole di Classe I vengono espresse pressoché in tutte le cellule nucleate
(in cellule prive di nucleo, come i globuli
rossi, ne residuano solo piccolissime
quantità); le molecole HLA di Classe II
sono presenti solo in cellule immunocompetenti APC (Antigen Presenting
Cell), in grado di effettuare la presentazione dell’antigene: cellule dentritiche,
linfociti B e macrofagi. La presenza di
MCH-II sui linfociti non è costante ed è
soggetta a modulazione, dipendendo
dallo stato di attivazione ad opera di
interleuchine e interferoni prodotti dalle
stesse cellule, a seguito del primo contatto con l’antigene.
La funzione delle molecole MCH-II è di
legare antigeni estranei (frammenti di
virus, proteine batteriche, pollini, etc)
penetrati all’interno delle cellule (nel
citoplasma, nei lisosomi, nel reticolo
endoplasmico). Nella memoria dei linfociti di sorveglianza, una volta modificati
nel complesso molecolare MHC-antigene
che ne deriva, gli antigeni non self
nascosti all’interno delle cellule sono ora
riconoscibili. I linfociti portatori della
memoria, ogni ora, da linfonodi e milza,
entrano in circolo per una “ronda” e
quando riconoscono gli antigeni estranei
distruggono le cellule portatrici, risparmiando le altre (MHC restriction).
In corso di sviluppo fetale, nel timo, i
linfociti riconoscono come self-antigen
(auto-antigeni) strutture proteiche
costitutive delle cellule, man mano che
queste si differenziano.
La sintesi delle molecole MHC-HLA è
controllata da geni situati sul cromosoma 6.
Diversi geni alleli HLA (varianti genetiche
per mutazione) danno alle molecole di
superficie diversa capacità di legame per
gli antigeni. Ne consegue che specifici
alleli HLA possono consentire o non consentire ad una proteina auto-antigenica di
legarsi in specifiche tasche cellulari di
legame e, con ciò, essere riconosciuto o
non dai recettori di riconoscimento sulla
membrana dei linfociti. Il non riconoscimento innesca deficit immunologici (infezioni) ovvero la cascata di eventi tipica
della reazione autoimmune.
Antigeni esterni possono innescare reazioni crociate (cross) con antigeni self in
caso di imperfezioni del sistema MHC.
Ciò avviene a seguito di contatto con
virus, batteri, antibiotici ed altri farmaci.
La iodinazione eccessiva di TG e TPO
sembra essere in causa nell’aumento di
autoimmunità anti-tiroide nelle aree in
cui si esercita iodoprofilassi.
La reazione può concludersi in vario
modo:
– inattivazione della cellula fino allo
svuotamento dei suoi contenuti (apoptosi);
– lisi cellulare massiva;
– interferenza di anticorpi con diversi
Rc di membrana, tra cui quelli per
ormoni, con la conseguenza di attivazione incontrollata ovvero blocco di funzione.
Nelle malattie autoimmuni si osserva
una sequenza aminoacidica nelle
molecole di classe I o II che è diversa
da quella di soggetti non affetti.
In particolare è documentata la associazione tra locus HLA-DR3 (classe II) e
malattia di Graves (GD): nella etnia
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caucasica la frequenza del DR3, pari in
generale al 15-30%, sale al 40-55% nei
pazienti con GD (RR 4.0).
La suscettibilità al GD si determina
quando è presente in posizione 74 del
DR3, uno specifico aminoacido, l’Arginina (Arg-74), mentre la presenza in
quella posizione di Alanina (Ala-74) o
Glutammina (Gln-74) conferirebbe una
sorta di protezione contro GD. Quindi la
posizione 74 è critica: questo dato è di
estremo interesse e ha permesso di fare
passi avanti nella eziopatogenesi della
condizione.
La sostituzione di aminoacidi neutri
come Alanina o Glutammina con un
aminoacido carico positivamente, come la Arginina, modifica sensibilmente la struttura tridimensionale della
tasca di membrana HLA-P4 per il riconoscimento del Rc-TSH (Recettore per
il TSH): nel caso specifico di GD o di
ipotiroidismo autoimmune, la presenza della Arginina in posizione 74 non
consentirebbe il riconoscimento come
self di questo recettore. Di qui la
suscettibilità a sviluppare anticorpi
(Ab-RcTSH) attivanti (GD) o inibenti
(ipotiroidismo).
Analogo modello fisiopatologico è
applicabile alla Tiroidite di Hashimoto
(TH). In questo caso, però, la associazione è con un aplotipo (serie combinata di sequenza di aminoacidi) del
gene HLA: Tyr-26, Tyr-30, Gln-70, Lys
-71 e Arg-74. Cioè, la modificazione
della tasca cellulare HLA di “accoglienza” per autoantigeni tiroidei riguarda
ben 5 aminoacidi. La mutazione anche
qui di Arg-74 (invece di Ala-74), indica
che la tasca HLA-P4 dei pazienti
Basedow controlla la autoantigenicità
non solo del TSH-Rc ma anche di
Tireoglobulina (TG) e Tireoperossidasi
(TPO); la sequenza degli altri 4 aminoacidi influenzerebbe invece il riconoscimento “self” di TPO e TG.
Considerato che non è infrequente nel
GD la presenza di Ab-TPO e Ab-TG, la
caratterizzazione fisiopatologica più
forte sembra essere che l’alterazione
della tasca HLA-P4 si risolve con
un’autoimmunità verso antigeni di
superficie nel Basedow o profondamente indovati nel citoplasma dei
pazienti Hashimoto.
IPO ed ipertiroidismo nel neonato
Celebrazione della 3 a Giornata Mondiale della Tiroide, dedicata a Medici
in Formazione. Sala Convegni dell’Ordine dei Medici della Provincia.
Bari 25 Maggio 2012 – ATTI: parte III
Abbaticchio G., Gallo F., Acquafredda A., Masciale A.
I
IPOTIROIDISMO CONGENITO
n tema di profilassi iodica
bisogna tenere in conto che
l’ipotiroidismo del neonato
sottende talora difetti congeniti che aggravano le conseguenze della carenza iodica.
Ciò sarà particolarmente probabile
quando nella famiglia del neonato esistano altri casi di gozzo o di ipotiroidismo senza gozzo.(TAB 1).
Quando v’è gozzo trattasi di aberrazioni
geniche per fortuna molto rare. La profilassi iodica, qualunque sia il difetto, ne
attenua le conseguenze. Il difetto di pendrina è diagnosticabile clinicamente perché all’ipotiroidismo si associa sordità del
neonato (sindrome di Pendred). Quando
la profilassi iodica non è sufficiente a
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Notiziario dicembre 2012
compensare (livelli elevati di TSH), si
ricorre alla somministrazione di l-tiroxina.
IPOTIROIDISMO del LATTANTE
Segni inequivocabili di ipotiroidismo
sono riportati in fgura (FIG. 1)
In carenza iodica segni conclamati di ipotiroidismo sono difficilmente riscontrabili,
a meno che la carenza non sostenga patologie estremamente gravi quali atireosi,
difetti di sintesi degli ormoni tiroidei, tossicità da terapia con tionamidi nella madre
o in caso di passaggio transplacentare
massivo dalla madre di anticorpi (antitireoperossidasi o bloccanti il TSH-Rc ).
Le quantità ottimali di iodio nella madre e
nel neonato sono state calcolate (TAB 2).
Queste quantità si raggiungono (spesso
a stento) solo nelle aree «iodio-sufficienti» (in prossimità del mare).
Tabella 1: ipotiroidismo del lattante.
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L’ipertiroidismo del neonato può essere
da varie cause (in teoria le stesse dell’adulto), ma la evenienza di più frequente riscontro è del passaggio transplacentare di anticorpi stimolanti il TSHRc, originati nella madre affetta da sindrome di Basedow.
In questo caso, l’ipertiroidismo è transitorio e può durare da una settimana
fino a tre mesi: da qui la utilità di controllo dei livelli di TSH a partire da 15 gg
dopo la nascita.
Un ipertiroidismo endogeno si manifesta
in genere solo più avanti negli anni.
La tiroide è più a rischio di risentire di
carenza o eccesso iodico nel neonato
(specie prematuro) e nel lattante.
Come già in corso di gravidanza, non v’è
alcuna controindicazione a somministrare l-tiroxina alla madre che allatta: le
concentrazioni nel latte materno, alle
posologie raccomandate, non sono sufficienti a causare ipertiroidismo del neonato.
Per quel che riguarda lo svezzamento, il
rischio di autoimmunità crociata antiinsula ( Diabete del tipo 1 ) da latte vaccino o anti-endomisio ( enteropatia ) da
glutine, specie in soggetti con predisposizione HLA ( DQ8 ), consiglia la somministrazione di alimenti aglutinati almeno
fino al 6° mese e di latte vaccino non
prima del 12° mese di vita.
Come già attraverso il filtro placentare,
le tionamidi passano nel latte materno e
sono quindi potenzialmente in grado di
provocare ipotiroidismo nel lattante.
Alcuni accorgimenti risolvono il problema e le madri che allattano non dovrebbero essere scoraggiate a sospendere
l’assunzione di questi farmaci:
– impiego di propyl-thyouracile (di cui
solo il 3% passa nel latte materno ed ha
emivita più breve)
– il minimo dosaggio (200-300 mg /
die) utile alla regressione dei sintomi ed
alla ottimizzazione del TSH circolante
-assunzione del farmaco all’inizio delle
poppate.
RINGRAZIAMENTI degli AUTORI
Nozioni e stile di esposizione sono, per
quel che riguarda l’argomento qui trattato, il risultato di cultura medica specialistica ed esperienza didattica maturate in
conferenze e simposi, all’insegna della
Scuola Universitaria Barese di Medicina.
Tra gli insegnamenti più recenti piace agli
Autori ricordare quelli del dr F. Dammacco Jr e del prof. L. Cavallo (Endocrinologia Pediatrica).
Al dr G.Bufano (Medico di Med Generale,
Coordinatore Attività Formative) e al dr F.
Anelli (Presidente in carica OMCEO Bari)
il riconoscimento di sensibilità scientifica,
didattica e assistenziale.
Al dr. Antonio Martiradonna il riconoscimento dell’editing della pubblicazione.
INDIRIZZO degli AUTORI
G. Abbaticchio (Endocrinologo, libero professionista, [email protected])
F. Gallo (Dirigente Medico, Unità
Complessa di Pediatria e Neonatologia,
Osp A. Perrino, ASL BR, [email protected])
A. Acquafredda (Dirigente Medico, Clin
Pediatrica, Policlinico, Bari, [email protected] )
A. Masciale (Libero Professionista, Pediatra, già Direttore di Unità Complessa
di Pediatria e Neonatologia, ASL BA,
[email protected])
IPERTIROIDISMO del LATTANTE
I sintomi dell’ipertiroidismo del neonato
sono riportati in tabella (TAB. 3 )
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