Metodologie della Ricerca
Master Funzioni di Coordinamento
Gualberto Gussoni
Direttore Scientifico
Dipartimenti "Ricerca" e "Formazione"
Fondazione FADOI
[email protected]
[email protected]
Clinical Governance
Audit and
Evaluation
Systems for
Quality
EvidenceBased
Practice and
Policy
Risk
Management
Accountability
and
Performance
Technology
Assessment
Co-Ordinated
Clinical
Governance
Managing
Resources
and Services Reliable
Data
Learning
Culture
Research and
Development
G. Ricciardi, 2004
Perché fare Ricerca ?
Per curiosità / motivazione personale
Pro-curriculum
Scambio culturale / confronto con altri
"Su commissione"
………………………..
Sviluppo delle competenze professionali
correlate alla Ricerca
• Comprendere le componenti di un processo di ricerca e i
diversi disegni e tipi di studio
• Ricercare le evidenze disponibili in letteratura
• Analizzare criticamente un articolo di ricerca
• Utilizzare i risultati delle ricerche per prendere decisioni
assistenziali
• Descrivere e documentare i problemi con importanti
implicazioni per la pratica
• Partecipare a progetti di ricerca
• Elaborare progetti di ricerca
Prefazione alla edizione italiana del volume
"La ricerca infermieristica: leggerla, comprenderla e applicarla"
di J.A. Fain
Quale è l’obiettivo della Ricerca ?
E’ rispondere ad un
need medico
conoscitivo
diagnostico-terapeutico
La Ricerca (Farmacologica)
Pre-clinica
Clinica
Ricerca clinica
Sperimentazione clinica
("interventistica")
Studi osservazionali
Sperimentazione clinica / Studio
Ogni sperimentazione su soggetti umani
intesa ad identificare o verificare
- gli effetti clinici, farmacologici e/o altri
effetti farmacodinamici
- le reazioni avverse
- l’assorbimento, la distribuzione, il
metabolismo e l’eliminazione
con l’obiettivo di valutare sicurezza e/o
efficacia di un prodotto
Sperimentazione non interventistica
Studi osservazionali
L’inclusione del paziente in una determinata
strategia diagnostica o terapeutica non è
decisa in anticipo da un protocollo di
sperimentazione, ma rientra nella normale
pratica clinica
Ai pazienti non deve essere applicata nessuna
procedura supplementare di diagnosi o
monitoraggio e per quanto riguarda l’analisi dei
dati raccolti sono utilizzati metodi epidemiologici
"A new paradigm for medical practice
is emerging"
"Evidence-based-medicine de-emphasize intuition, unsystematic clinical
experience, and pathophysiologic rationale as sufficient grounds
for clinical decision making and stresses the examination of evidence
from clinical research "
La piramide dell’evidenza
SRs di
RCTs
RCTs
Studi di coorte
Studi caso-controllo
Serie di casi
Case-report
Opinioni di esperti
Studi preliminari (animals, in vitro)
RCTs – Studi randomizzati controllati
casuale del paziente ad
“Randomizzazione" Attribuzione
uno dei trattamenti / procedure in studio
Consente, fra le varie cose, di ridurre / annullare le differenze
fra le caratteristiche basali di due popolazioni, rendendole così
confrontabili nell’ambito di una sperimentazione clinica
RCTs – Studi randomizzati controllati
“Controllo"
“In cieco"
Il trattamento / procedura in studio viene
confrontato/a con uno o più trattamenti o
procedure alternativi/e
(es. trattamento standard o placebo)
Singolo generalmente il paziente non conosce il trattamento,
il medico sì, in alcuni casi avviene il contrario
Doppio né il paziente né il medico conoscono il trattamento
Quando è etico l’uso del placebo
In patologie per le quali non è riconosciuto un
trattamento efficace / gold standard
Quando per il trattamento sperimentale è previsto
un uso in add-on rispetto alla terapia standard
In condizioni che per scarsa aggressività possono
non richiedere trattamento specifico per un certo
periodo di tempo
Ma gli studi randomizzati
e l’EBM sono un dogma?
"Parachutes reduce the risk of injury after
gravitational challenge, but their
effectiveness has not been proved with RCTs"
"… we feel assured that those
who advocate evidence based
medicine and criticise use of
interventions that lack an
evidence base will not hesitate to
demonstrate their commitment
by volunteering for a doubleblind, randomised, placebo
controlled, crossover trial."
Smith & Pell, BMJ 2003
Studi non randomizzati
Principali rischi di bias negli studi non randomizzati:
• Sbilanciamento dei fattori prognostici
• Attribuzione del trattamento in funzione della
prognosi (es. trattamento sperimentale assegnato a
pz con prognosi migliore)
• Questo disegno di studio non dovrebbe occupare più
alcun ruolo nella moderna ricerca clinica (CONSORT
Statement II)
NCCTs – Studi non controllati
Le principali fonti di bias negli NCCT sono:
• Variabilità prognostica e di decorso delle malattie
• Effetto placebo
• Aspettative ottimistiche del medico e del paziente
NCCTs – Studi non controllati
Possono essere presi in considerazione nel caso di:
• Malattie rare
• Studi di fase II
• Quando sussistono le seguenti condizioni
-
presupposti fisiopatologici convincenti
- patologie ad esito fatale
- efficacia molto rilevante del trattamento
- effetti sfavorevoli accettabili
- assenza di trattamenti alternativi
Alcune caratteristiche dei RCTs
I pazienti sono selezionati per patologie "pure“, senza
comorbilità importanti o terapie che possono condizionare le
valutazioni sugli effetti del trattamento sperimentale
Gli Sperimentatori sono in genere particolarmente esperti
Il monitoraggio dei pazienti è più assiduo e completo di quello
routinario
La compliance è generalmente mantenuta alta
?
Efficacy vs Effectiveness
Trasferibilità al mondo reale
EFFICACY
EFFECTIVENESS
E’ l’effetto di un intervento
in un contesto sperimentale
E’ l’effetto di un intervento
nella pratica clinica,
nel mondo reale
I pazienti risultavano ‘esclusi’ in base a….
età
sesso femminile
comorbidità
polifarmacoterapia
72.1% dei trials
47.0% dei trials
81.3% dei trials
54.1% dei trials
Comorbidity
Applying evidence-based medicine
in the ‘real world’:
which proportion ?
Community
Trials
?
(Guidelines)
60
70
Age
75 and over …
Studi osservazionali vs RCTs
ENOXACAN-2
@ristos
Incidenza del TEV sintomatico dopo
chirurgia oncologica
•
Tutti i pazienti consecutivi
operati per neoplasie a livello
addominale – toracico – urologico
- ginecologico
G. Agnelli, G. Gussoni et al. Ann Surg 2006
Effetto di una EBPM nella profilassi
prolungata del TEV dopo chirurgia
oncologica
Esclusi pazienti con
-
anestesia locale
-
durata intervento < 45 minuti
-
significativi – recenti precedenti
trombotici o emorragici
-
ipertensione arteriosa non
adeguatamente controllata
-
insufficienza epatica o renale
D. Bergqvist, G. Agnelli et al. NEJM 2002
G. Agnelli, G. Gussoni, C. Bianchini et al. Lancet Oncology 2009
Esclusi pazienti con
-
Chemioterapia adiuvante o neo-adiuvante
-
Evento tromboembolico nei tre mesi precedenti
-
Trattamento antitrombotico in corso
-
Sanguinamento clinicamente significativo nei mesi precedenti
-
Rischio di sanguinamento (es. PLT < 50.000)
-
Ipertensione severa e non controllata
-
Lesioni secondarie cerebrali
-
Insufficienza renale – epatica
-
……………………………………..
Perché i criteri di inclusione
nei RCTs sono così selettivi?
Limitare la variabilità della popolazione in studio,
permettendo di ottenere risultati più omogenei e raggiungibili
attraverso un minor numero di soggetti osservati
Evitare la presenza di fattori (es. terapie concomitanti) che
possono condizionare le valutazioni sugli effetti del
trattamento sperimentale
Limitare i possibili rischi per il paziente correlati ad un uso
"sperimentale" dei trattamenti in studio
Comparative Effectiveness Research (CER)
Può essere definita come
"Una modalità di ricerca intesa a generare e
sintetizzare le evidenze riguardanti il confronto, in
termini di benefici e rischi, di metodi alternativi di
prevenzione, diagnosi, cura o monitoraggio di una
determinata condizione clinica, o di erogazione
delle prestazioni sanitarie nel mondo reale"
Nel 2010 le Autorità Sanitarie USA hanno
definito uno stanziamento iniziale di 1,1 miliardi di
dollari a favore di progetti CER
Applicazione dell’EBM e mondo reale
Quando i sintomi-segni non sono inquadrabili in una diagnosi
definita
Quando l’intervento medico è al limite fra clinico e sociale
Quando la prescrizione di una terapia evidence-based rischia
di essere inappropriata per la presenza di comorbilità o non è
accettata dal paziente
Genesi multidimensionale delle decisioni mediche
Nel caso di "grey zones" dove non sono disponibili RCTs o
dove essi sono inapplicabili alle caratteristiche individuali dei
pazienti
Evidence based medicine & clinical actions :
clinical round on March 1st , 2010
40.0%
38.5%
35.0%
30.0%
25.1%
25.0%
20.0%
17.3%
19.1%
No evidence
Level 1A
15.0%
10.0%
5.0%
Level 1B
Level 2A
0.0%
G. Agnelli - Internal and Cardiovascular Medicine-Stroke Unit, University of Perugia
BMJ 2008;336:737 (5 April)
News
Trial participants need to be
more representative of patients
Bob Roehr
1
1
Washington, DC
Buona Pratica Clinica (GCP)
E’ una serie di requisiti in materia di qualità in
campo etico e scientifico, riconosciuti a livello
internazionale, vincolanti ai fini della
progettazione, conduzione, registrazione e
comunicazione degli esiti della sperimentazione
clinica con la partecipazione di esseri umani.
Il rispetto della buona pratica garantisce la
tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere
dei soggetti della sperimentazione clinica e
assicura la credibilità dei dati concernenti la
sperimentazione clinica.
Direttiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio
La regolamentazione
della ricerca clinica
Legislazione / Linee-guida internazionali
Normative nazionali
Regolamentazione regionale
Procedure /regolamentazioni locali (Comitati Etici)
Procedure operative standard dello sponsor (SOP)
Principali riferimenti normativi
D.M. 15.07.1997 – G.U. n.191 del 18.08.1997 (GCP)
D.L. 24.06.2003 – G.U. n.184 del 24.06.2003 (GCP)
D.L. 17.12.2004 – G.U. n.43 del 22.02.2005 (Studi non profit)
D.M. 06.11.2007 (GCP)
D.M. 21.12.2007 (presentazione richieste di autorizzazione)
Determinazione AIFA 20 marzo 2008 (Studi osservazionali)
Deliberazione del Garante della Privacy 24.07.2008
D.M. 14.07.09 – G.U. del 14.09.2009 (Assicurazione per studi )
Chi autorizza lo svolgimento
di una ricerca clinica ?
Comitato etico
del centro ove viene svolta la ricerca
salvo i casi di
- terapia cellulare somatica
sperimentazioni su - terapia genica
- farmaci contenenti O.G.M.
studi su farmaci di nuova istituzione I.S.S.
MINSAL
Il percorso autorizzativo di una ricerca clinica
Comitato etico
del centro Coordinatore
(studi multicentrici)
-
protocollo
consenso informato
privacy
copertura assicurativa
Comitato etico
di ciascuno dei centri partecipanti
Amministrazione Ospedale - ASL etc.
(convenzione economica)
Una esigenza primaria:
la protezione del paziente / soggetto
Dichiarazione di Helsinki
Tutela
del
soggetto
Good Clinical Practice (GCP)
Comitati Etici
Consenso Informato
Copertura assicurativa
Le fasi della Ricerca
(es.farmaco)
Fase IV - Post-marketing
A.I.C.
12
15
a
n
n
i
Fase III
Fase II
Fase I
Chimica - Farmacologia
C
l
i
n
i
c
a
Fase 0
Mol Intervent, 2007
Fase I
Primi studi su un nuovo principio attivo
condotti nell’uomo, spesso su volontari
sani
Lo scopo è quello di fornire una
valutazione preliminare sulla sicurezza
ed un primo profilo della
farmacocinetica e della farmacodinamica
del principio attivo nell’uomo
Studi di farmacocinetica
Sono tipici della fase I, ma possono essere condotti
in varie fasi dello sviluppo di un farmaco
Oltre che in volontari e/o pazienti in specifiche
condizioni (es. chemioterapia antitumorale), è spesso
critico lo studio in soggetti appartenenti a categorie
particolari (es. insufficienza renale, insufficienza
epatica) e la valutazione di possibile interazione con
altri principi attivi
Fase II
Studi terapeutici pilota
Vengono condotti su un numero
limitato di soggetti
Fase III
Studi su gruppi di pazienti più numerosi (e
possibilmente diversificati), al fine di
- determinare il rapporto sicurezza / efficacia
- valutare il valore terapeutico assoluto e
relativo
- valutare specifiche caratteristiche (es.
interazioni con altri farmaci, fattori che
possono indurre risposte differenti etc.)
Generalmente le condizioni degli studi
dovrebbero essere il più possibile vicine alle
normali condizioni d’uso previste
Fase IV
Studi condotti dopo la commercializzazione ,
sulla base delle informazioni contenute nel
“Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto”
approvato dalle Autorità Regolatorie
Dopo che un prodotto è stato posto sul mercato,
gli studi miranti ad indagare, ad esempio, nuove
indicazioni, differenti schemi posologici,nuove
vie di somministrazione o associazioni, vanno
considerati come studi su nuovi prodotti
medicinali
L’esempio di un nuovo farmaco anti-ipertensivo
•
Nella fase preclinica si possono documentare meccanismo d’azione –
verifica dell’effetto sulla PA – DE50 e DL50 (indice terapeutico)
•
Nel volontario sano per valutare tollerabilità e effetti su alcuni
parametri cardiovascolari, con dosi che si ipotizza efficaci, ben
tollerate e <<< DL50
•
Studio in 150 pazienti ipertesi, valutando l’effetto di due dosi
diverse del farmaco in studio e confrontandole con un antiipertensivo noto FASE?
•
Studio su 10.000 pazienti confrontando la dose ritenuta migliore del
nuovo farmaco (es. 20 mg / die per os) con un farmaco antiipertensivo noto e gold-standard FASE?
•
Dopo la AIC, valutare la frequenza di angioedema utilizzando il
nuovo farmaco a 20 mg / die per os in 30.000 pazienti ipertesi
FASE?
•
Dopo la AIC, studio per valutare gli effetti sulla sintomatologia
cardiaca di 20 mg / die per os in pazienti con angina stabile FASE?
Ancora un paio di esempi……
•
•
Studio in 150 pazienti con diabete valutando l’effetto sul
metabolismo glucidico di due dosi diverse di un farmaco antidiabetico in studio e confrontandole con un anti-diabetico noto
FASE?
Studio in 100 pazienti con acromegalia per valutare gli effetti di un
analogo long-acting della somatostatina (1 iniezione ogni due
settimane) vs analogo immediate-release della somatostatina (3
iniezioni /die) FASE?
Dove può essere condotta
la ricerca clinica?
Ospedali, Università, IRCCS, Cliniche
private provviste di specifica
autorizzazione etc.
Medici di Medicina Generale, Pediatri di
Libera Scelta (DM 10 maggio 2001)
Chi può essere il promotore (sponsor)
di una ricerca clinica?
… la persona, società, istituzione oppure
organismo che si assume la responsabilità
di avviare, gestire e/o finanziare una
sperimentazione clinica
Direttiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio
Sperimentazioni profit vs non-profit in Italia
Rapporto 2010 OsSC AIFA
N=299
N=186
La ricerca sui farmaci in Italia 2004-2009
Sperimentazioni per area terapeutica
Profit
No-profit
A = Oncologia
B = Apparato Cardiocircolatorio
25,7%
C = Neurologia
D = Immuno / Infettivologia
E = Endocrinologia
F = Gastroenterologia
G = Apparato Respiratorio
H = Ematologia
I = Nefrologia / Urologia
35,9%
Tipo di Promotore non-profit 2004-2009
Rapporto 2010 OsSC AIFA
Altro
A.O. Universitaria /
Università
Ospedali / ASL
Associazioni
Scientifiche
IRCCS
Sperimentazioni non-profit 2004-2009
Fonte: Banca dati EudraCT
%
Italia
UE
GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA
Serie generale, n. 43 del 22 febbraio 2005
"Idea-base" del DM 17.12.2004
Necessità di individuare modalità operative che
favoriscano le sperimentazioni cliniche dei medicinali
che non hanno finalità di lucro ma sono finalizzate al
miglioramento della pratica clinica e come tali sono
parte integrante dell’assistenza sanitaria
Decreto Ministero della Salute 17.12.2004
"Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all’esecuzione
delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare
riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale
parte integrante dell’assistenza sanitaria"
Quando il Promotore e proprietario dei dati è NON PROFIT
No pagamento tariffa Comitato Etico
Copertura assicurativa a carico della struttura
Farmaci forniti dal SSN
Possibile usufruire di fondi / risorse da terzi purchè
- garantita indipendenza dello studio
- dichiarato al Comitato Etico
FADOI ha coordinando la stesura di
un documento propositivo per
adeguamenti alle normative sulla
ricerca clinica in Italia
Mission della ricerca "non-profit"
Integrare le conoscenze scientifiche sulle nuove terapie, con
focalizzazione sulle strategie oltre che sul singolo trattamento
Studiare popolazioni (e patologie) trascurate dalla ricerca
commerciale
Confrontare nuove terapie con altre già consolidate
Contribuire con i propri risultati a decisioni regolatorie
Perseguire obiettivi (es. safety dei trattamenti / percorsi
diagnostici) e sviluppare modelli di ricerca (es. osservazionale /
pragmatica) poco praticati dai promotori industriali
Favorire l’integrazione fra ricerca e formazione
Il “puzzle” dello studio clinico
Medical
need
Fattibilità
Qualità
dei dati
Tempi
Costi
“Sviluppo” di uno studio clinico
Scheda raccolta dati
(CRF)
Protocollo
IDEA
Approvazione Autorità competenti
(Consenso pazienti)
Registrazione dati
Studio
Verifiche (interne/esterne)
Analisi dei
risultati
Rapporti
finali
Il protocollo di studio
• Introduzione - Razionale
• Obiettivi dello studio
• Piano generale della ricerca
• Statistica
Disegno sperimentale
Criteri selezione casistica
Trattamenti
Visite – esami etc.
• Gestione degli eventi avversi
• Aspetti etici
• Procedure operative (emendamenti, monitoraggio, audit,
• Appendici
proprietà dei dati, pubblicazione)
Protocollo di studio
Aspetti operativi - amministrativi
- Modifiche al protocollo (emendamenti)
- Procedure per il monitoraggio (frequenza, livello di controllo etc.)
- Registrazione dati e conservazione documenti
- Procedure di verifica (audit)
- Gestione del farmaco sperimentale
- Proprietà dei dati
- Policy di pubblicazione
- Confidenzialità
- Condizioni per interruzione anticipata dello studio
Alcune "golden rules"
per la stesura di un protocollo
• Sforzarsi di essere molto precisi e dettagliati
Il protocollo è un manuale procedurale che accompagna lo studio in
tutte le sue fasi, e deve quindi guidare in maniera il più possibile non
ambigua tutte le persone coinvolte nella realizzazione della ricerca
• Coinvolgere Colleghi / Esperti nella stesura /
revisione del testo
Quattro – sei – otto occhi … vedono meglio di due ……
• Prendersi il tempo necessario per definire un
documento ragionevolmente completo e solido
Per ridurre il rischio di perdite di tempo e problemi successivi
(emendamenti etc.)
Obiettivi
dello studio
Disegno
sperimentale
Non esiste il tipo di studio ideale, non
esistono studi di serie A (es. RCTs) e
studi di serie B (es. osservazionale), il tipo
di studio va scelto in base agli obiettivi
conoscitivi che si vogliono perseguire
Lo studio clinico rispetto al tempo
Retrospettivo
Prospettico
Combinato
Lo studio clinico rispetto al tempo
Studio retrospettivo & prospettico combinato
Basale
“attivo”
Basale
Prospettico
?
Prospettico
?
Prospettico
?
“storico”
Retrospettivo
Retrospettivo
Passato
remoto
Passato
Presente
Futuro
Futuro
a distanza
Studi "cross-sectional" vs longitudinali
Pazienti
1
2
Pazienti
1
Gruppo
tratt. A
3
2
3
4
4
5
Gruppo
tratt. B
6
Fine studio
(settimane - mesi)
Viene effettuato un confronto fra i Gruppi
(es. trattamento A vs B)
5
6
I risultati nel tempo vengono di solito
confrontati con i valori basali
Tipo di studio
in funzione del confronto fra gruppi
- Studio di superiorità
- Studio di "non inferiorità“ / equivalenza
Tipo di studio
in funzione del confronto fra gruppi
•
Studio di superiorità: l’obiettivo è quello di documentare che il “nuovo”
trattamento è superiore a quello di confronto, ipotizzando una differenza che
deve essere verificata. Il confronto può essere rappresentato da placebo
•
Studio di equivalenza: l’obiettivo è respingere l’ipotesi alternativa che il nuovo
farmaco differisca in più o in meno da quello di confronto di una valore soglia
predeterminato (), considerato non clinicamente rilevante. Ipotizzando una
risposta X nel gruppo di confronto, il trattamento test, per essere considerato
“equivalente”, dovrà avere una risposta nell’intervallo X ± .
•
Studio di non inferiorità: è una sorta di “sottocategoria” degli studi di
equivalenza, l’obiettivo è dimostrare che il prodotto in valutazione non è inferiore
ad un confronto di più di un margine di differenza predefinito (). Ipotizzando
una risposta X nel gruppo di confronto, il trattamento test, per essere
considerato “non-inferiore”, dovrà avere una risposta nell’intervallo X —
•
Gli studi di equivalenza o non-inferiorità hanno di solito lo scopo di documentare
che il nuovo trattamento ha caratteristiche simili, per esempio di efficacia,
rispetto al riferimento, avendo rispetto a questo vantaggi in termini di
compliance per il paziente, o safety, o costi
Principali disegni sperimentali
(1)
"A gruppi paralleli"
“Comune"
Tratt. 1
A
Tratt. 2
Tratt. 1
B
Tratt. 2
Tratt. 3
“Run-in“
con placebo
Placebo
Tratt. 1
Tratt. 2
Tratt. 3
Principali disegni sperimentali
(2)
“Cross-over"
Tr. A
“Open-label“
senza randomizzazione
BL
BL
Tr. B
Tr. A
“Cross-over“ singolo
con basale intermedio
Tr. A
BL
BL
Tr. B
BL
Tr. B
Principali disegni sperimentali
(3)
“Fattoriali"
Trattamento B
Presente (+)
Assente (-)
Trattamento A
“Bilanciato 2 x 2"
Presente (+)
Gruppo 1 (+/+)
Gruppo 3 (+/-)
Assente (-)
Gruppo 2 (-/+)
Gruppo 4 (-/-)
Tipologie studi osservazionali
Case report
Case series
DESCRITTIVI
Studi di coorte
Studi caso-controllo
Studi trasversali
……………
ANALITICI
CASO-CONTROLLO
esposti
CASI
non esposti
Soggetti
dello studio
esposti
CONTROLLI
non esposti
direzione temporale dell’osservazione
Es. Casi pazienti con IMA
Controlli pazienti senza IMA
Esposizione Fattori di rischio
Studi caso-controllo
CONTROLLI
Devono essere un campione rappresentativo della stessa
popolazione che ha generato i CASI, e devono avere avuto,
rispetto ai CASI, la stessa possibilità di essere stati esposti
Devono essere scelti senza conoscere l’esposizione di
interesse
Devono essere simili ai CASI per le variabili che influenzano
il rischio della malattia in studio e che sono note a priori, es.
età, genere, residenza etc.
Studi caso-controllo
VANTAGGI
Possono essere realizzati in un
breve periodo
Richiedono una numerosità
generalmente contenuta
Comportano spese minori
rispetto ad altri tipi di studio
Sono gli studi più pratici per
identificare fattori di rischio
per patologie rare
SVANTAGGI
Possibilità di bias
- Selection bias la scelta
del gruppo di controlli
appropriati è difficile
- Recall bias i casi possono
essere indotti a ricercare una
causa della loro malattia e a
riportare una esposizione più
frequentemente dei controlli
Presenza di potenziali
"confounders"
CASO-CONTROLLO
COORTE PROSPETTICA
outcome +
esposti
CASI
non esposti
ESPOSTI
outcome Soggetti
dello studio
esposti
outcome +
CONTROLLI
NON ESPOSTI
non esposti
outcome -
direzione temporale dell’osservazione
Es. Casi pazienti con IMA
Controlli pazienti senza IMA
Esposizione Fattori di rischio
Es. Esposti lavoratori vernici
Non esposti altri lavori
Outcome Ca vescica
Studi di coorte (prospettici)
VANTAGGI
Possono fornire indicazioni di
causalità essendo l’esposizione
al rischio precedente
all’outcome
Consentono una misura diretta
di incidenza
Possono studiare molteplici
effetti di una singola
esposizione
SVANTAGGI
Costosi ed inefficienti per
studiare outcome rari
Possono richiedere lunghi
periodi di follow-up e/o
popolazioni di studio molto
numerose
Gli individui persi al follow-up
possono incidere in maniera
significativa sulla validità dei
risultati
INCIDENZA
PREVALENZA
N. di individui che si ammalano
nell’unità di tempo
(nuovi casi / arco temporale)
Frequenza della malattia
(n. soggetti malati / sani)
in un dato istante
Studi osservazionali trasversali
• Consentono di effettuare una fotografia della
situazione ad un determinato momento
Comorbilità nello
scompenso cardiaco
Biagi P, Gussoni G et al. Int J Cardiol 2011
Scheda raccolta dati / CRF
Documento su supporto cartaceo, ottico oppure
elettronico progettato per registrare tutte le
informazioni richieste dal protocollo
relativamente a ciascun partecipante allo
studio
Sulle CRF vengono trasferite tutte le
informazioni pertinenti allo studio presenti
nella documentazione clinica originale (es.
cartella clinica, referti esami strumentali etc.)
“Source data / documents”
Contenuti della CRF
• Anagrafica
• Anamnesi / patologie concomitanti
• Verifica criteri di inclusione / esclusione
• Risultati delle procedure previste
• Compliance al trattamento / drug accountability
• Eventi avversi
• Trattamenti concomitanti
• Chiusura dello studio
Current Paper Process
Source
Document
CRFs
CRFs
DB1
Primary
Investigator
Master Clinical
Data DB
Source
Document
Verification
Double
Data
Entry
Query
Report Form
DB2
•Edit checks
•Generate Queries
•Print Query Report Form
CRA
CDM
Query
Report Form
Query
System DB
Data collection / management
WEB-BASED system
Source Document
Verification
Sponsor
Monitoring
Reports
Clinical Data for
Review
Internet
Medical
Monitor
Site
Clinical
Data
Queries
CDM
Query /
Response
CRF
Queries
Database Transfer
Automated Project
Status and Metrics
Statistical Programming
and Analysis
Clinical
Project
Manager
ICD IX dictionary
Web-based data collection / management
PROS
•
•
•
•
•
•
Efficiente controllo di qualità dei
dati (compilazione guidata della
CRF, controlli in real-time)
User friendly
Aggiornamenti in tempo reale
sull’evoluzione dello studio
Disponibilità on-line di aree di
lavoro cooperativo
Ridotti tempi di raccolta finale /
analisi dei dati
Minori costi complessivi per studi
di dimensioni medio-grandi
CONS
•
Tempo necessario e costi per
implementazione della e-CRF
(Training iniziale)
•
(Connettività alla Rete)
•
Lettera informativa per il paziente
Consenso informato
Elementi costitutivi
-
illustrazione degli obiettivi
-
cosa comporta la partecipazione allo studio (visite, esami etc.)
-
alternative possibili
-
rischi correlati al trattamento / procedure di studio
-
protezione assicurativa
-
tutela dei dati personali ("privacy")
-
possibilità per il paziente di ritirare il proprio consenso
-
dichiarazione di aver ascoltato, letto, compreso il significato, aver
potuto eventualmente porre domande specifiche
-
(gravidanza)
La statistica negli studi clinici
Negli articoli pubblicati su riviste di livello medio-alto, i metodi
statistici utilizzati devono essere tendenzialmente solidi ed
affidabili poiché sottoposti a verifiche in genere accurate da
parte dei referees
La statistica ci aiuta a rappresentare i fenomeni osservati
- descrizione corretta in termini matematici (es. media-medianadeviazione standard etc.)
- analisi dell’AFFIDABILITA’ delle RELAZIONI FRA VARIABILI,
IN TERMINI PROBABILISTICI
Un dato SICURO è quello ottenuto sulla
popolazione totale, ma questa è chiaramente
una condizione teorica, qualsiasi
esperimento si realizza in un CAMPIONE, che
- per quanto rappresentativo può offrirci non
più di una STIMA
- si accompagna a una più o meno piccola
possibilità di incorrere comunque in un errore di
valutazione
Immaginiamo di voler descrivere i dati
relativi all’altezza dei pazienti ricoverati
in un reparto ospedaliero
• Se prendiamo solo i 5 pazienti ricoverati il giorno
precedente potremmo per esempio avere 167 –193–
162 – 178 – 169 cm
150-159
160-169
170-179
180-189
190-199
200
• Ma se raccogliamo le altezze degli ultimi 50
pazienti ricoverati nel Reparto, è verosimile che la
distribuzione assuma questo tipo di andamento
La distribuzione Gaussiana è quella che tipicamente
rappresenta la variabilità dei parametri biologici
Indici di centralità
- Media aritmetica
- Mediana rappresenta il valore nel mezzo della distribuzione
- Moda è il valore che si osserva con maggiore frequenza
Indici di dispersione
- Range
- Deviazione standard
- Errore standard della media
DISTRIBUZIONE NORMALE (Gaussiana)
simmetrica attorno alla media
media = moda = mediana
l’area sottesa è = 1
m 1 = 68 % totale superficie sottesa
m 2 = 95 % totale
m 3 = 99.7 % totale
La statistica negli studi clinici
Alcuni punti critici, soprattutto quanto riguarda gli studi di intervento
di confronto, sono rappresentati da
- pianificazione del sample size (importante anche per studi osservazionali)
- le popolazioni alle quali si riferisce l’analisi (es. intention-to-treat )
- gli indicatori attraverso i quali vengono presentati i risultati
- significatività statistica vs rilevanza clinica
Sample size degli studi
Il calcolo del sample size fa in modo
che il nostro studio abbia la potenza
statistica per giungere a risposte
sufficientemente affidabili seppur
sempre su un piano probabilistico
Perché è importante dimensionare
correttamente uno studio?
Si studia un effetto in un campione con
l’obiettivo di proiettare la conoscenza di
tale effetto nella popolazione,
MA
Se il campione è TROPPO
GRANDE ciò non è etico e
comporta uno spreco di
risorse
Se il campione è TROPPO
PICCOLO la stima dell’effetto
non sarà sufficientemente
precisa, e anche questo può
non essere etico
Il sample size deve essere
definito per tutti gli studi?
Laddove è possibile, è certamente
auspicabile (anche per gli studi osservazionali)
Il calcolo del sample size diventa però
difficilmente proponibile negli studi a
carattere esploratorio
G. Scannapieco, G. Gussoni et al.
Thromb Haemost 2010
TERSICORE
Ipotesi:
in pazienti ricoverati in reparti di lungodegenza, 3.000 casi
per documentare, in modo sufficientemente affidabile, e
con intervallo di confidenza della stima del 95%, una
frequenza del TEV sintomatico
1%
3%
2.4%
Frequenza osservata
in 3.039 pazienti
Esempio: 2 ospedali
200 ricoveri/giorno
50% M/F
20 ricoveri/giorno
50% M/F
Esempio: 2 ospedali
Un giorno in uno dei due ospedali casualmente il
numero di femmine ricoverate è doppio
rispetto ai maschi
In quale dei due sarà più probabile che ciò accada?
DIMENSIONE CAMPIONARIA
poche unità sperimentali
=
elevata probabilità di “errore”
Esempio: lancio di monete
Esempio: lancio di monete
Se la moneta non è truccata, la probabilità di avere
testa o croce dovrebbe essere del 50%
Se faccio 3 lanci è possibile che venga 3 volte testa e
allora potrei pensare che se lancio una moneta esce
sempre testa
Ma se la lancio 30 volte, e la moneta non è truccata….. vi
aspettereste che uscisse 30 volte testa?
Probabilmente mi avvicinerò al teorico 50:50
Il sample size di uno studio ......
Viene determinato in funzione della verifica
dell’obiettivo primario
("primary end-point") dello studio
L’obiettivo primario non necessariamente è il più importante in
assoluto da un punto di vista clinico es. mortalità, ma deve
essere comunque clinicamente rilevante
- PA per lo studio di un anti-ipertensivo
- prevalenza di una malattia in uno studio epidemiologico
Principali determinanti del calcolo
del sample size
Errore di tipo I : Viene fissato un limite (es. 0.05 o 0.01) che rappresenta
(o errore )
Errore di tipo II:
(o errore )
la probabilità massima di avere un falso positivo
(es. 5% o 1%)
Si ammette in genere in misura di 0.20 – 0.10, che
rappresenta la probabilità massima di avere un falso
negativo (es. 20% o 10%)
La potenza del test (1- , es. 0.80 – 0.90) è la
probabilità di individuare tale differenza (es. 80% - 90%)
Entità dell’effetto atteso (es. differenza di riduzione della pressione
arteriosa fra trattamento A e B), e variabilità della misura (es. PA)
Una formula matematica ....
n = (1+1/) (z/2+z)2 (/)2
= Rapporto Allocazione
z = Quantile distribuzione gaussiana standardizzata
= Prob. Errore tipo I
= Prob. Errore tipo II
= Entità dell’Effetto
= Deviazione Standard variabilità
Chi definisce i parametri e come
Il ricercatore, in funzione del disegno dello studio
z
Si ottengono da tabelle predefinite, sulla base
di e
Di solito di comune accordo fra
ricercatore e statistico, in funzione
degli obiettivi dello studio e della sua
fattibilità
Chi definisce i parametri e come
La definizione delle ipotesi di effetto e variabilità e’
il compito più critico che spetta al ricercatore
Da studi precedenti con outcome simile
Da studi pilota (esterni o interni allo studio)
Determinare utilizzando la seguente regola: Range / 4
Scegliere un clinicamente rilevante e realistico
Effetto atteso e sample size
Un effetto clinicamente rilevante potrebbe
essere definito come il minimo beneficio
ottenibile in uno studio, tale da indurre il medico
a cambiare strategia nei confronti del paziente
Un esempio di calcolo di sample size .....
L’obiettivo è valutare un’ eventuale differenza per la pressione sistolica fra due
trattamenti anti-ipertensivi somministrati a due gruppi indipendenti di pazienti.
Supponiamo di avere prefissato
un rischio d'errore di tipo I : = 0.05,
un rischio d'errore di tipo II: = 0.10,
una stima della differenza fra trattamenti = 5 mmHg
una stima della deviazione standard è = 12 mmHg
un rapporto di allocazione fra trattamenti = 1 : 1
n = (1+1/) (z/2+z)2 (/)2 = 2 (1.960+1.282)2 (12/5)2 = 99
Per il mio studio sono dunque necessari 198 elementi (99 per gruppo)
Un esempio di calcolo di sample size .....
L’obiettivo è valutare un’ eventuale differenza per la pressione sistolica fra due
trattamenti anti-ipertensivi somministrati a due gruppi indipendenti di pazienti.
Supponiamo di avere prefissato
un rischio d'errore di tipo I : =0.05,
un rischio d'errore di tipo II: =0.10,
una stima della differenza fra trattamenti = 5 mmHg
E sedella
ipotizzo
una
differenza
fra i trattamenti
una stima
deviazione
standard
è = 12 mmHg
un rapporto di allocazione
fra trattamenti
:1=1:1
maggiore
es. 7 mmHg,
il sample size aumenterà o diminuirà
n = (1+1/) (z/2+z)2 (/)2 = 2 (1.960+1.282)2 (12/5)2 = 99
Per il mio studio sono dunque necessari 198 elementi (99 per gruppo)
Un esempio di calcolo di sample size .....
L’obiettivo è valutare un’ eventuale differenza per la pressione sistolica fra due
trattamenti anti-ipertensivi somministrati a due gruppi indipendenti di pazienti.
Supponiamo di avere prefissato
un rischio d'errore di tipo I : = 0.05,
un rischio d'errore di tipo II: = 0.10,
una stima della differenza fra trattamenti = 7 mmHg
una stima della deviazione standard è = 12 mmHg
un rapporto di allocazione fra trattamenti = 1 : 1
n = (1+1/) (z/2+z)2 (/)2 = 2 (1.960+1.282)2 (12/5)2 = 61
Per il mio studio sono dunque necessari 122 elementi (61 per gruppo)
Un altro esempio di calcolo di sample size .....
Riprendiamo l’esempio precedente con l’unica differenza che siamo ora
interessati a saggiare un’ eventuale differenza sulle proporzioni di soggetti con
pressione sistolica < 130 mmHg (responders) al termine del trattamento
un rischio d'errore di tipo I : = 0.05,
un rischio d'errore di tipo II: = 0.10,
una stima della proporzione di responders nel controllo: 0= 0.20
una stima della proporzione di responders nel test: a= 0.30
un rapporto di allocazione fra trattamenti = 1 : 1
n = (1+1/) {z/2 [0 (1 - 0)]½ + z [a (1 - a)]½ }2 (1/)2
n = 2 {1.960 [0.2 (1 – 0.2)]½ + 1.282 [0.3 (1 – 0.3)]½ }2 (1/0.1)2 =376
In questo caso sarà necessario un campione totale di 752 elementi (376 per gruppo
Popolazioni negli studi
o
Intention To Treat: include tutti i pazienti randomizzati, a
o
Per
o
Safety Population: include tutti i pazienti randomizzati che
prescindere dal fatto che abbiano ricevuto o meno il trattamento
sperimentale, dalla aderenza allo studio, dalla eventuale presenza
di violazioni del protocollo etc.
Protocol:
include i pazienti che hanno completato
l’esposizione al trattamento prevista dal protocollo, per i quali
siano disponibili dati sull’end-point primario, e che non abbiano
presentato violazioni maggiori del protocollo
abbiano ricevuto almeno una dose di farmaco
Analisi ITT & PP
L’ipotesi affrontata con analisi ITT è pragmatica
effectiveness della terapia in un paziente del
"mondo reale".
L’ipotesi affrontata da una analisi PP è di tipo
esploratorio
gli effetti biologici (efficacy) della
terapia stimati in un contesto “ideale” con osservanza
della terapia
Entrambe le analisi sono importanti da un punto di
vista scientifico e Regolatorio
Sezione statistica del protocollo
Deve comprendere la descrizione dei principali contenuti e metodi
dell’analisi statistica che verrà effettuata alla fine dello studio o
durante lo stesso, in caso di interim analysis Nello specifico, fra
gli altri :
Elenco degli obiettivi primari, secondari etc., per efficacia e
sicurezza
Dettagli sui parametri e sui test statistici, DESCRITTIVI eo
INFERENZIALI che si intende utilizzare, e su eventuali analisi
particolari es. regressione logistica multivariata, analisi di
sopravvivenza etc., analisi speciali per studi multicentrici .....
Gestione dei drop-outs e dei dati mancanti
.........................................................................
Termini di conduzione delle interim analyses
Come esprimere i risultati di uno studio
Parametri descrittivi
Media, mediana, range, quartili, deviazione
standard / errore standard ……..
Indicatori di efficacia o safety
Rischio Relativo, Odds Ratio, Riduzione
Relativa del Rischio, Riduzione Assoluta del
Rischio, Number Needed to Treat (NNT) /
to Harm (NNH)
Number Needed to Treat
E’ il numero di pazienti da trattare
(per esempio con un farmaco rispetto
a placebo) per evitare un evento
Number Needed to Treat
esito
trattamento fallimento successo totale trattati
farmaco E
204
203
407
farmaco C
240
167
407
totale
444
370
814
Rischio atteso (farmaco E) EER = 204/407 = 0.501
Rischio atteso (farmaco C) CER = 240/407 = 0.590
0.590 0.501
Riduz. rel. del rischio (RRR) =
0.151
0.590
Riduz. assol. del rischio (ARR) = 0.590-0.501 = 0.089
N° pazienti da trattare (NNT) = 1/ARR = 1/0.089 = 11.2
Number Needed to Treat
E’ il numero di pazienti da trattare (per esempio
con un farmaco rispetto a placebo) per evitare un
evento
Fornisce una valutazione indiretta di ordine
pratico sull’applicabilità del trattamento
sperimentale (costi, peso dell’esposizione a effetti
indesiderati etc.)
E quel "benedetto"
p < 0.05 ?
Cosa vuol dire p<0.05?
In base ai dati a disposizione la
probabilità di sbagliare nell’accettare il
risultato osservato è minore del 5%
Ho più del 95% di probabilità che l’effetto
sia dovuto al trattamento, e meno del 5%
che sia casuale.
SIGNIFICATIVITA’ STATISTICA
vs RILEVANZA CLINICA
I valori di p < 0.05 - p < 0.01 etc. sono
importanti ai fini dell’analisi della forza
del risultato, e della sua congruità con le
ipotesi di studio, ma derivano da
convenzioni di carattere probabilistico,
non sono un dogma
Al valore di p, nella descrizione dei
risultati di uno studio, sarebbe
opportuno associare altri parametri quali
– Riduzione Assoluta di Rischio
Quale è la differenza
matematica e clinica
fra p=0.049 e p=0.051?
-Riduzione Relativa di Rischio
- Number Needed to Treat (Harm)
- Intervalli di Confidenza
Divulgazione dei risultati di uno studio
Presentazione orale
Abstract congressuale
Paper per rivista scientifica
…………..
Pubblicazione di uno studio clinico
CRITERI GENERALI
International Committee of Medical Journal Editors
(www.icmje.org)
Il "Registro" degli studi clinici
A livello europeo EudraCT
A livello italiano Osservatorio per le
Sperimentazioni Cliniche
Dal 2009 è stato istituito il
Registro Nazionale degli Studi Osservazionali,
sempre in riferimento a studi focalizzati sul farmaco
Selective publication of antidepressant trials
and its influence on apparent efficacy
NEJM 2008; 358: 252-260
Facendo riferimento ai
lavori pubblicati, il 94%
avrebbe dato risultato
positivo, mentre dalla
revisione FDA tale
percentuale sarebbe del
51%
La Ricerca Clinica
Un esempio pratico
Ischemia acuta degli arti
Trattamento essenzialmente chirurgico / endovascolare
Nonostante un successo tecnico della
rivascolarizzazione chirurgica di 100%,
l’ischemia acuta rimane una condizione di rischio
non solo per l’arto ma per la vita del paziente
STILE study
Composite * clinical outcome at 30 days, 6 months and 1 year (IIT)
80
70
Surgery (n=87)
Thrombolysis (n=150)
Percent of patients
60
50
40
30
20
10
0
30 days
6 months
1 year
* death, major amputation, ongoing/recurrent ischemia, major complications
J Vasc Surg 1996;24: 513-23
Ischemia acuta degli arti
Trattamento essenzialmente chirurgico / endovascolare
Nonostante un successo tecnico della rivascolarizzazione
chirurgica di 100%, l’ischemia acuta rimane una condizione di
rischio non solo per l’arto ma per la vita del paziente
Elevato need terapeutico!
Trattamento dell’IAA
Esiste il razionale per un trattamento
adiuvante alla rivascolarizzazione
per ischemia acuta degli arti?
Ischemia / reperfusion
Depletion of high energy metabolites / breakdown products of dying cells
ATP
to Adenine
Hypoxantine
Deranged
Ca++ - dependent
NO-synthase
Increase calcium facilitates
conversion of XD to XO
Xanthine oxydase
Superoxide free radicals
COX PGI2 synthase
PGI2
by ECs
Acidosis,
disruption of N+ / K+ pump,
Ca++ homeostasis
Lipid peroxidation
Release
of cytokines
ECs swelling dysfunction
Hypercoagulability
Fluid extravasation
Cell disruption
Collagen exposure
Microvascular
thrombosis
Inflammation,
PMNs / mast-cells
activation
Up-regulation
of leukocyteintercellular
adhesion
molecules
PLT aggregation - activation
Synthesis and release TXA2
Free radicals,
AA products,
cytokines
Extrinsic compression
Luminal narrowing
Change vasoconstriction / vasodilation balance
Low flow, sludging, blockage of small vessels, inflammation
"No reflow" / "Reflow-paradox"
G de Donato, G Gussoni, GM de Donato : Chir Ital, 2004; 56: 769-80
Studio pilota - 1994
•
Studio in doppio-cieco, placebo-controllato, a gruppi paralleli, per la
valutazione dell’incidenza delle complicanze maggiori e gli effetti di
iloprost in pazienti sottoposti a tromboembolectomia per occlusione
arteriosa acuta degli arti inferiori
Principali risultati
tendenza ad una riduzione delle complicanze maggiori nel
gruppo trattato con il prostanoide
Migliori condizioni metaboliche a livello dell’arto affetto
(resistenza all’ischemia) nel gruppo iloprost
G. de Donato et al.
Open issues
per uno studio allargato
Quanti pazienti da studiare per una valutazione ulteriore?
Quale schema di trattamento per iloprost?
Quali pazienti (solo TE o no?) da studiare?
Come procedere?
Identificare un Coordinatore per lo studio
Identificare un Board scientifico di esperti
Prima stima delle caratteristiche / dimensioni dello studio
ed implementazione di un draft di protocollo
Lista iniziale di centri che potrebbero partecipare allo studio
Riunione iniziale dei ricercatori (Investigators’ Meeting)
per discutere il draft di protocollo, e condividere una
impostazione definitiva dello studio FATTIBILITA’ ???
Il budget di uno studio
Stesura protocollo
• (Farmaco)
• Project Management
• Comitati Etici
Elaborazione scheda
Supervisione centri
………
• Assicurazione
• Costi delle procedure non routinarie
• Monitoraggio
• Investigators’ fee
• Costi accessori
(riunioni, pass-through costs, consulenze,
presentazione dei dati, pubblicazione, ...)
ILAILL – Metodi
Studio pilota
ILAILL
Pazienti
IAA, trattata con
TE con Fogarty
IAA
N. soggetti
30
300
Dosaggio
Bolo i.a. 3000 ng,
infusione e.v. 0.5-2.0
ng/kg/min 6 ore/die
Bolo i.a. 3000 ng,
infusione e.v.0.5-2.0
ng/kg/min 6 ore/die
Durata del
trattamento
3 giorni
4-7 giorni
Follow-up
1 mese
3 mesi
ILAILL – Obiettivo primario
Incidenza combinata di mortalità e
amputazione ad un follow-up di 3 mesi
Rate atteso di eventi: placebo 35%
iloprost 20%
= 0.05
1- = 0.80
Sample size: 300 pazienti
ILAILL – Obiettivi secondari
Incidenza degli eventi clinici maggiori
(mortalità, IMA, stroke, embolie polmonari o
periferiche, re-interventi, amputazione, …)
30 e 90 giorni dopo la rivascolarizzazione
Sintomatologia clinica
Sicurezza del trattamento
• 25 centri coinvolti
• circa 100 persone hanno lavorato al progetto
• 4 riunioni degli Sperimentatori
• 260 visite di monitoraggio
• circa 38.000 dati raccolti
ILAILL - Risultati
Totale pazienti arruolati
300
Placebo: n = 151
Iloprost: n = 149
ILAILL – Risultati
Caratteristiche dei pazienti - Età
Placebo (media ± DS) 73.3 ± 12.1 anni (range 43-103)
Iloprost (media ± DS) 74.3 ± 11.1 anni (range 28-95)
40
35
30
%
25
Placebo
Iloprost
20
15
10
5
0
<60
60-70
71-80
> 80
ILAILL - Anamnesi e patologie concomitanti
Placebo Iloprost
Cardiopatia ischemica
Malattia cerebrovascolare
Fibrill. atriale / aritmia
Arteriopatia perif. cronica
Prec. rivascolarizzazione
Amputazione
Ipertensione
Diabete
Neoplasia
38 (25.2%)
29 (19.2%)
79 (52.3%)
27 (17.9%)
45 (29.8%)
4 (2.6%)
89 (58.9%)
33 (21.8%)
21 (13.9%)
37 (24.8%)
33 (22.1%)
62 (41.6%)
23 (15.4%)
49 (32.9%)
4 (2.7%)
85 (57.0%)
33 (22.1%)
27 (18.1%)
p
0.95
0.53
0.06
0.57
0.56
0.98
0.74
0.95
0.32
In corso di studio …..
In corrispondenza con l’esecuzione della prima Interim Analysis,
prevista all’arruolamento dei primi 150 pazienti, emergono due
considerazioni
1.
La velocità di arruolamento è sensibilmente più bassa rispetto
a quanto preventivato
2. La frequenza di complicanze maggiori (morte + amputazione), nella
popolazione complessiva (iloprost e placebo) è decisamente
inferiore rispetto alle ipotesi di studio (<15% vs 27,5%)
Continuando così, lo studio è destinato a fallire
Cosa può essere successo ?
1. Abbiamo sbagliato le ipotesi di studio
- Il farmaco è talmente efficace da annullare le complicanze (???)
- Le complicanze sono molto meno frequenti di quanto ipotizzato (?)
2. E’ successo qualcosa, nella conduzione dello studio,
che ne ha modificato le caratteristiche rispetto
al protocollo
Arruolamento dei pazienti
Rate
CONSECUTIVITA’
Aderenza della casistica
all’ipotesi di studio
Influenza sui
risultati?
Studio ILAILL
Incidenza eventi in un centro
prima dell’applicazione di
“screening log”
%
N=9
Studio ILAILL
Incidenza eventi in un centro
prima e dopo applicazione
“screening log”
N=39
%
N=9
ILAILL – Tollerabilità – Eventi avversi
Pazienti con EA: Placebo 76 (50.3%)
Iloprost 78 (52.3%)
*
**
%
* p < 0.001; ** p = 0.04
ILAILL – Risultati – Eventi clinici
*
* Analisi di Cox
ILAILL – Stima di Kaplan-Meier per la sopravvivenza
RIGORE METODOLOGICO
Solo i risultati che riguardano l’obiettivo
primario di uno studio possono fornire
indicazioni per la pratica clinica
G. de Donato, G. Gussoni et al., Ann Surg 2006
RIGORE METODOLOGICO (ACRITICO)
Se da uno studio emerge un risultato per il quale
quello studio non era pianificato, quel risultato
non ha valore regolatorio (e scientifico)
Secondo questo criterio, siccome
Cristoforo Colombo cercava le
Indie, l’America non esisterebbe
.....................
X
“…These results
will be of great interest
to clinicians caring for patients
with acute ischemia …”
Reviewer 1, Annals of Surgery
La ricerca clinica appare
sempre più sfidante
I costi per la ricerca tendono a crescere, e le risorse
disponibili sono sempre più limitate
Dicotomia mega-trials vs medicina personalizzata
L’interesse tende a spostarsi dal "nuovo" all’ "innovativo"
I margini per la innovazione si riducono progressivamente
Gli obiettivi della ricerca si orientano verso il clinical
outcome piuttosto che verso end-points "surrogati "
Di cosa ha bisogno la ricerca
Condizioni normative e di contesto (es. economiche) più favorevoli
Buone idee
Non perdere mai di vista l’obiettivo, che
deve essere quello di offrire agli ammalati
una assistenza sempre migliore
Identificare (e realizzare!) forme di
ricerca che sappiano coniugare il rigore
metodologico con l’esigenza di meglio
rappresentare la realtà clinica, integrando
così le evidenze fornite dai RCTs
Orientare i nostri sforzi di ricerca ad
affrontare i bisogni rilevanti per l’ammalato
Curare un paziente con
scompenso cardiaco può magari
voler dire anche …..
The new vision of Medicine
4P’
Predictive
Preventive
Personalized
Participatory
E cosa può fare ognuno di noi?
Assistenza
Ricerca
- L’assistenza fornisce impulso e indirizzi alla ricerca
- La ricerca propone conoscenze e strategie da utilizzare
in ambito assistenziale
- Il partecipare a progetti di ricerca favorisce la crescita
culturale e un miglioramento della qualità assistenziale
E cosa può fare ognuno di noi?
Non smettere di pensare che da ognuno di noi
può venire una buona idea
Ricordare che ognuno di noi può avere una
buona idea, ma difficilmente da soli
riusciremo a portarla avanti
Le sei fasi di uno studio
• Entusiasmo
•
Disillusione
• Panico
• Ricerca del colpevole
• Punizione dei partecipanti
• Beatificazione degli assenti
Bert Spilker
Grazie
per la Vostra attenzione
Gualberto
Metodologie
della Ricerca
