Presentazione di PowerPoint

AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la
comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e
studio individuale
NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre
possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario
il costante controllo con i testi di riferimento
Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi
diversi dalla preparazione individuale dell’esame
Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia
Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI
Secondo il MECCANISMO D’AZIONE
INIBIZIONE DELLA SINTESI
DELLA PARETE BATTERICA
INIBIZIONE DELLA FUNZIONE DELLA
MEMBRANA CELLULARE
INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA
INIBIZIONE DELLA SINTESI DI DNA / RNA
INIBIZIONE DEL METABOLISMO
Inibitori della
funzione o della
sintesi degli
acidi nucleici
Fluorochinolonici
rifampicina
parete cellulare
membrana cellulare
DNA
THFA
PABA
Inibitori del
metabolismo
Sulfamidici,
trimetoprim
ribosomi
Inibitori della
sintesi della
parete
cellulare
B-lattamici
vancomicina
mRNA
Inibitori della
sintesi
proteica
Tetracicline,
aminoglucosidi,
macrolidi,
clindamicina,
cloramfenicolo
Parete cellulare
(caratteristiche generali)




Struttura rigida che conferisce alla cellula la sua forma.
Strato uniforme denso e spesso (da 100 a 800Å).
Costituisce una parte notevole del peso secco della cellula
(10-40%).
È essenziale all’accrescimento ed alla divisione cellulare.
Parete cellulare
(composizione chimica e funzione)



È composta da acidi teicoici e peptidoglicano (Gram+).
Peptidoglicano e membrana esterna costituita da
lipopolisaccaridi, lipidi e proteine (Gram).
Possiede una struttura rigida che conferisce una forma alla
cellula e la protegge dai fattori esterni.
Rappresentazione schematica della parete dei
batteri Gram positivi e negativi
Gram positivi
Gram negativi
Rappresentazione schematica della parete dei
batteri Gram positivi e negativi
Struttura del peptidoglicano


La parte rigida di una cellula batterica è una struttura polimerica
chiamata mureina, peptidoglicano o mucoproteina.
I peptidoglicani sono polimeri molto grandi, formati da tre tipi di
unità costitutive: acetiglucosammina (NAG), acido acetil muramico
(NAM) ed un peptide costituito da 4 o 5 aminoacidi.
INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLA PARETE BATTERICA
I° FASE
 INIBIZIONE FOSFO-ENOLPIRUVATO TRANSFERASI
(INIBIZIONE DELLA INCORPORAZIONE DEL FOSFOENOL
PIRUVATO) (Fosfomicina)
 INIBIZIONE D-ALANINO-RACEMASI E
D - ALANIL - D - ALANINO-SINTETASI
(INIBIZIONE
FORMAZIONE
DEL
UDP-N-ACETILMURAMIL- PENTAPEPTIDE) (Cicloserina)
II° FASE
 INIBIZIONE DELLA PEPTIDOGLICANO - SINTETASI
(INIBIZIONE DELLA POLIMERIZZAZIONE DEL PEPTIDE
LINEARE) ( Vancomicina, Teicoplanina ).
 INIBIZIONE DELLA FOSFATASI
(INIBIZIONE DELLA DEFOSFORILAZIONE DEL LIPIDE
PIROFOSFATO A LIPIDE FOSFATO ) ( Bacitracina ).
III° FASE
 INIBIZIONE DELLA TRANSPEPTIDASI
(IMPEDITO LEGAME CROCIATO FRA LE CATENE
LINEARI DI PEPTIDOGLICANO )
(Betalattamine: Penicilline, Cefalosporine, Carbapenami,
Monobattami)
Antibiotici inibitori della sintesi della PARETE BATTERICA
I° Stadio
Fosfomicina
Cicloserina
II° Stadio
Vancomicina
Teicoplanina
Ristocetina
Bacitracina
III° Stadio
Betalattamine
Penicilline
Cefalosporine
Carbapenemi
Monobattami
Inibitori Betalattamasi
ANTIBIOTICI ATTIVI SULLA PRIMA TAPPA DEL METABOLISMO DEL
PEPTIDOGLICANO: FOSFOMICINA E CICLOSERINA
La prima tappa avviene nel citoplasma, dove vengono sintetizzate le unità
fondamentali della struttura portante del peptidoglicano NAG e NAM
La D-cicloserina è un analogo strutturale della
D-alanina. Essa inibisce in maniera competitiva
due enzimi coinvolti nella formazione del
dipeptide D-alanil-D-alanina: la racemasi che
converte la L-alanina nel suo stereoisomero D,
e la sintetasi che catalizza la formazione del
legame peptidico tra le due molecole D-alanina.
La cicloserina è relativamente tossica ed è
usata nel trattamento delle infezioni da
micobatteri ed infezioni urinarie.
La fosfomicina è un analogo strutturale del
fosfo-enolpiruvato e impedisce la sintesi
dell’acido
N-acetil-muramico,
legandosi
covalentemente al sito attivo dell’enzima
piruviltransferasi e inattivandolo. La rapida
insorgenza di resistenza la rendono
praticamente poco utilizzabile in clinica.
ANTIBIOTICI ATTIVI SULLA SECONDA TAPPA DEL METABOLISMO
DEL PEPTIDOGLICANO
La
tappa della sintesi del peptidoglicano avviene sulla superficie
interna della membrana citoplasmatica dove l’ N-acetilmuramilpeptide viene
legato da un trasportatore lipidico che trasloca la subunità completa
all’esterno della membrana citoplasmatica
La bacitracina è un polipeptide ciclico prodotto da
ceppi di Bacillus licheniformis e inibisce la
defosforilazione del trasportatore lipidico legandosi
al
bactoprenolo-difosfato
e
bloccando
la
rigenerazione del bactoprenolo-monofosfato.
E’ un antibiotico tossico per l’uso clinico umano.
Viene usato per trattamenti topici e come additivo
alimentare per ruminanti al fine di ridurre la
produzione di metanolo nel rumine.
ANTIBIOTICI ATTIVI SULLA TERZA TAPPA DEL METABOLISMO
DEL PEPTIDOGLICANO
La terza tappa avviene nel contesto del peptidoglicano e nello spazio
periplasmico (Gram-), dove l’unità basale, liberata dal legame del trasportatore
lipidico, si unisce all’ estremità in accrescimento di una catena di
peptidoglicano (transpeptidazione). Molti antibiotici agiscono su questa tappa.
La vancomicina è un glicopeptide, prodotto da actinomiceti (Streptomices orientalis), che interagisce
con l’estremità D-alanina-D-alanina del NAG-NAM-pentapeptide legata al bactoprenolo ed impedisce le
operazioni terminali (transglicosilazione e transpeptidazione) che portano all’inserimento dell’unità
basale nella zona di accrescimento del peptidoglicano.
TEICOPLANINA
STRUTTURA
Glicopeptidica
(Eptapeptide + 1 mannosio + 2 glucosamina)
ORIGINE
Actinoplanes teichomyceticus
MECCANISMO D’AZIONE
Si lega ai precursori del peptidoglicano che
contengono il dipeptide d-alanina - d-alanina
(muramilpentapeptide)
Blocca il trasferimento del NAG-muramil-pentapeptide
alla parte in accrescimento della macromolecola
peptidoglicano.
(Inibizione della transglucolasi o
peptidoglicanosintetasi)
VANCOMICINA TEICOPLANINA
SPETTRO ANTIBATTERICO
AEROBI
GRAM +
Staphiloccocus aureus MS, MR
Staphilococcus epidermidis MS, MR
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococcus Gruppo B, C, E, F, G
Streptococcus faecalis (Gruppo D)
Corynebacterium
Listeria
Eikinella
B. cereus
GRAM -
Resistenti
ANAEROBI
Peptococcus
Propionbacterium acnes
Clostridium perfrigens
Clostridium difficilis
GLICOPEPTIDI
FARMACOCINETICA
Assorbimento per Os
Biodisponibilità im.
VANCOMICINA
TEICOPLANINA
NO
NO
> 90%
10 - 30 (1g ev)
7 - 12 ( 200 mg im.)
35 - 43 (200 mg ev.)
71 - 74 (400 mg ev)
10
90
4-6
40 - 70
buona
Passaggio nel Liquor a
meningi infiammate
buona
Metabolismo
scarso
-
Eliminazione
Renale (Fg)
Renale
Cmax (g/ml)
Legame proteico (%)
Emivita Plasmatica
(ore)
Diffusione
Clearance renale
(ml/min)
Forma farmaceutica
Dose
70 - 80
Flac.: 500 mg
fiale: 200 mg / 10 ml
500 mg x 4 ev.inf.
1000 mg x 2 ev.inf.
250 mg x 4 os
400 mg ev (d. attacco)
200 mg od ev o im
400 mg od ev
CARATTERISTICHE DEI FENOTIPI DI
ENTEROCOCCI GLICOPEPTIDI-RESISTENTI
CARATTERISTICHE
Van A
FENOTIPI
Van B
Van C
64 a > 1000
4 a 1024
2 a 32
16 a 512
< 0,5
< 0,5
Specie di
Enterococco più
frequenti
Ent. faecium
Ent. faecalis
Ent. faecalis
Ent. faecium
Ent. gallinarum
Ent.
casseliflavus
Determinante
genetico
Acquisito
Acquisito
Intrinseco
Trasferibile
Sì
Sì
No
Vancomicina MIC
(g/ml)
Teicoplanina MIC
(g/ml)
VANCOMICINA
INDICAZIONI
Trattamento delle gravi infezioni
da Stafilococcus MR
Trattamento delle gravi infezioni
da Stafilococcus aureus MS
in pazienti allergici a penicilline o cefalosporine
Trattamento delle infezioni
da Streptococcus pneumoniae multiresistente
Trattamento dell’endocardite
Trattamento della enterocolite stafilococcica
Trattamento della colite pseudomembranosa
TEICOPLANINA
INDICAZIONI
Trattamento di gravi infezioni da grampositivi
Trattamento di Endocarditi
Trattamento di infezioni stafilococco MR
Profilassi nell’estrazione dentaria
VANCOMICINA
TOSSICITA’
Effetti Locali
Dolore, tromboflebite,
Vomito.
Effetti Generali
Fenomeni di sensibilizzazione
(Febbre, Brividi, Eruzioni cutanee, Shock anafilattico)
Ototossicità
Nefrotossicità
TEICOPLANINA
TOSSICITA’
Reazioni allergiche (2,6%)
Intolleranza locale
Alterazione dei test di funzionalità epatica
(Aumento delle transaminasi)
Alterazione dei test di funzionalità renale
(Aumento della creatininemia)
Febbre
Ototossicità
(Vertigini, Ipoacusia)
ANTIBIOTICI -LATTAMICI
ANTIBIOTICI -LATTAMICI
•
Gli antibiotici -lattamici prendono questo
nome poiché ciascuno di essi possiede un
anello tetratomico -lattamico che è il sito
attivo dell’antibiotico.
•
Il primo gruppo di antibiotici -lattamici è
costituito dalle penicilline, prodotte dal
micete Penicillum chrysogenum, il cui
nucleo fondamentale è costituito dall’acido
6-aminopenicillanico in una struttura
biciclica -lattamico-tiazolidinica.
•
Il secondo gruppo è rapresentato dalle
cefalosporine,
prodotte
dal
micete
Cephalosporium achremonium, il cui nucleo
fondamentale è rappresentato dall’acido 7amino-cefalosporanico, che ha una struttura
biciclica -lattamico-diidrotiazinica.
ANTIBIOTICI -LATTAMICI: LE PENICILLINE
Le penicilline sono prodotte da ceppi di Penicillium notatum e
chrisogenum, un caratteristico ascomicete (muffa) il cui micelio è suddiviso
in cellule che formano una struttura ramificata.
21
PROTEINE CHE LEGANO LE PENICILLINE (PBP)
•
•
La sintesi della parete batterica è catalizzata da enzimi specifici (transpeptidasi,
carbossipeptidasi, etc) che vengono chiamati Penicillin Binding proteins (PBP),
perché possono legarsi agli antibiotici  -lattamici con legame covalente.
Ciascuno antibiotico  -lattamico si lega di preferenza a determinate PBP. Ciascun
batterio possiede un proprio patrimonio di PBP. Il tipo e la quantità di PBP presenti
sono in grado di determinare la sensibilità o la resistenza di un dato batterio ad un
particolare antibiotico beta-lattamico.
MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ANTIBIOTICI -LATTAMICI
•
Gli antibiotici -lattamici sono in grado di bloccare il legame di transpeptidazione
tra le catene peptidiche laterali di molecole adiacenti di peptidoglicano. La
transpeptidazione è importante perché formando legami crociati completa la
parete e gli fornisce la forza necessaria per resistere alla lisi osmotica.
•
Questo meccanismo è stato messo in relazione con l’analogia strutturale fra
l’anello -lattamico e il dimero D-alanina-D-alanina.
•
Gli antibiotici -lattamici si legherebbero, per competizione con il dimero Dalanina-D-alanina, al sito attivo dell’enzima transpeptidasi, inattivandolo e
bloccando la reazione di traspeptidazione.
•
L’evento finale dell’azione della penicillina è rappresentato dalla lisi batterica. La
lisi cellulare non è solo la conseguenza del blocco della transpeptidazione, ma
anche il risultato dell’attivazione di enzimi (autolisine) in grado di depolimerizzare
il peptidoglicano. Due classi di autolisine sembrano essere responsabili dell’azione
litica degli antibiotici beta-lattamici. Le amidasi scindono i legami tra tetrapeptidi
ed il glicano (NAG-NAM), mentre le glicosidasi scindono i legami 1, 4-glicosidici
tra le unità disaccaridiche.
Radicale condensato
al gruppo aminico
ESEMPI DI PENICILLINE
PRODOTTE PER
FERMENTAZIONE
(PENICILLINA G E V) E
PER VIA SEMISINTETICA
Le catene laterali possono
introdotte in due modi:
essere
a) Per via biologica (penicilline naturali)
– in questo casi si aggiunge al terreno
di
coltura
un
precursore
corrispondente al radicale (gruppo
prostetico) da condensare al gruppo
aminico.
b) Per
via
chimica
semisintetiche) –.
(penicilline
PENICILLINE NATURALI: PENICILLINA G E V
•
La BENZIL-PENICILLINA (PENICILLINA G), che è la penicillina naturale più usata in
terapia, si ottiene coltivando il micete in presenza di un eccesso di acido
fenilacetico, dove l’acido fenilacetico si lega all’anello -lattamico. La penicillina G
è attiva contro la maggior parte dei batteri Gram-positivi e contro i cocchi Gramnegativi (Neisseriae). La maggior parte dei batteri Gram negativi è insensibile (1)
per la difficoltà di attraversare la membrana esterna e (2) per la presenza nello
spazio periplasmico di -lattamasi endogene. Inoltre, negli anni, molti batteri
hanno acquisito resistenza all’azione della penicillina G.
•
Durante gli anni’50 i ricercatori scoprirono che il tipo di penicillina escreta da
Penicillium variava in base ai costituenti del terreno di crescita. Infatti
aggiungendo al terreno di coltura alcuni tipi di acidi organici essi ottennero tipi di
penicilline differenti. Mentre la penicillina G era prodotta su un terreno
contenente acido fenilacetico, LA PENICILLINA V (FENOSSIMETILPENICILLINA) era
prodotta su un terreno contenente sostanze donatrici di fenossimetili. La
penicillina V rappresentò un grosso passo in avanti perché poteva essere
somministrata anche per via orale, data la sua maggiore stabilità rispetto alla
penicillina G nell’ambiente acido dello stomaco. Ancora oggi la penicillina V viene
usata in campo pediatrico.
PENICILLINE SEMISINTETICHE
(1)
(2)
1.
2.
3.
4.
La dimostrazione che l’acido 6-aminopenicillanico può essere condensato chimicamente
con un notevole varietà di radicali che non sono in grado di intervenire nel processo
biosintetico naturale, ha aperto la strada alla produzione di penicilline semisintetiche con
specifici caratteri, come:
resistenza alle -lattamasi e
ampliamento dello spettro d’azione.
Ci sono 4 tipi di penicilline semisintetiche:
Penicilline resistenti alla penicillinasi. La meticillina, e le isossazolil-penicilline
(oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina). La presenza di un voluminoso
radicale vicino all’anello β-lattamico rende questi antibiotici resistente alle -lattamasi.
Penicilline ad ampio spettro. Le aminopenicilline (ampicillina, amoxicillina), le
carbossipenicilline (carbenicillina, carindacillina, carfecillina, ticarcillina), le
ureidopenicilline
(azlocillina, mezlocillina, piperacillina), le sulfossipenicilline
(sulbenicilina, suncillina). L’aminogruppo di questi antibiotici permette facilmente
l’attraversamento della membrana esterna dei batteri gram-negativi. Pertanto, esse sono
eccellenti penicilline ad ampio spettro.
Penicilline ad ampio spettro e resistenti alla penicillinasi. Le amido-peniciline
(Mecillinam)
Penicilline antipseudomonas. Tre tipi di penicilline sono state prodotte per agire contro
Pseudomonas aeruginosa: carbossipenicilline (ticarcillina), le piperazin–penicilline e le
ureidopenicilline.
PENICILLINE
CLASSIFICAZIONE
ORIGINE
-Estrattive (Naturali)-Semisintetiche
SOMMINISTRAZIONE
-Parenterali -Orali e parenterali
RESISTENZA ALLE PENICILLASI
-Idrolizzabili
-Resistenti alle penicillasi stafilococciche
-Resistenti alle penicillasi degli enterobatteri
SPETTRO D’AZIONE
-Ristretto -Medio -Ampio -Molto ampio
STRUTTURA CHIMICA
-Benzil-Penicillina e suoi esteri
-Fenossialchilpenicilline
-Penicilline antistafilococciche (Meticillina, Isoxazolil-penicilline)
-Aminopenicilline
-Amidinopenicilline
-Carbossipenicilline
-Sulfossipenicilline
-Ureidopenicilline
PENICILLINE
- Classificazione
PENICILLINA G
PENICILLINE
ACIDO RESISTENTI
PENICILLINE
PENICILLASI RESISTENTI
PENICILLINE
AD AMPIO SPETTRO
PENICILLINE
AD AMPIO SPETTRO
COMPRENDENTE
PSEUDOMONAS AERUGINOSA
 Benzilpenicillina G
 Penicillina V
Propicillina
 Meticillina
Nafcillina
 Isoxazolilpenicilline:
Oxacillina
Cloxacillina
Dicloxacillina
Fluxoxacillina
 Aminopenicilline
Ampicillina e derivati
Amoxacillina
 Amidinopenicilline
Mecillinam
 Carbossipenicilline
Carbencillina
Ticarcillina
 Sulfossipenicilline
Sulbenicillina
 Acilureidopenicilline
Azlocillina
Mezlocillina
Piperacillina
- Spettro antibatterico
PENICILLINE
Penicillina Meticillina
G
Ampicillina
Ticarcillina
Piperacillina
+
R
+
++
+

++
R
++
++
+
++
Staphylococcus a. ( p-)
Staphylococcus a. ( p+)
Streptococcus pneumon.
Streptococcus piogenes
Streptococcus viridans
Streptococcus faecalis
+++
R
+++
+++
+++
+
++
++
++
++

++
R
++
++
++
++
Baccillus antracis
Clostridium w.
+++
+++
R
+
+
+++
+
++
R
+++
Neisseria meningitidis
Neisseria gonorroeae
+++
+++
++
++
+++
+++
+++
+++
++
++
Haemophilus influenzae
+
R
++
++
+++
Escherichia coli
Salmonelle
Shigelle
Proteus indoloProteus indolo+
Klebsiella
Enterobacter
Serratia
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
+
++
++
++
R
R
R
R
+
+

++
+

+
+
+++
++
++
+++
+++
++
+++
++
Pseudomonas aerug.
Acinetobacter
R
R
R
R
R
R
++
++
+++
++
Bacteroides fragilis
R
R
R
++
+++
PENICILLINA G (BENZIL-PENICILLINA)
STRUTTURA
Betalattamina
Penicillina sodica; Penicillina potassica.
Penicillina-procaina; Penicillina-benzatina.
ORIGINE
Penicillum notatum
MECCANISMO D’AZIONE
Battericida
Si lega con le PBP
Inibisce l’ultima fase della sintesi del peptidoglicano
(inibizione della Transpeptidasi)
(attivazione di enzimi autolitici)
RESISTENZA
Produzione batterica di Betalattamasi (Penicillasi)
con rottura dell’anello betalattamico del farmaco.
Modificazione delle PBP.
Deficit di enzimi autolitici
PENICILLINA G - Spettro antibatterico
GRAM +
Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus viridans, Streptococcus faecalis
Staphilococcus aureus (p-)
AEROBI
B. anthracis, Actinomices bovis, Actinomices israeli,
Corinebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes
GRAM Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (p-)
Haemophilus influenzae
Pasturella multocida
(p-),
Haemophilus
GRAM +
ANAEROBI
Peptococcus, Peptostreptococcus
Clostridium
GRAM Fusobacterium, Bacteroides oralis
ALTRI
BATTERI
Spirochetaceae: Treponema pallidum
ducrey,
PENICILLINA G - FARMACOCINETICA
Somministrazione
Assorbimento
(orale) intramuscolare
endovenosa
40% per os
Buono e rapido IM (Sali)
Cmax: 12 g/ml (1 megaU im.)
Cmax: 20 - 400 g/ml (ev. infusione.)
Molto lento per intramuscolo (Esteri)
Distribuzione
Legame proteico: 45 - 65%
Distribuzione ampia.
Non passa nel LCR a meningi normali
(pKa= 2,6)
Passa nel LCR a meningi infiammate
Emivita plasmatica: 20 -30 min
Metabolismo
Epatico (40%): acido penicilloico
Eliminazione
Renale: glomerulare e tubulare(90%)
Clearance renale: 450ml/min
PENICILLINA G
Indicazioni e Posologia
Trattamento infezioni da streptococchi,
pneumococchi, meningococchi,
gonococchi (p-), stafilococchi (p-)
Profilassi e trattamento gangrena gassosa.
Trattamento del tetano.
Profilassi malattia reumatica
Trattamento della sifilide
0,6 - 1,2 g/die (=1 - 2 megaU) im. o ev.
Endocardite: 8 megaU/die ev.
Meningite: 16 - 20 megaU/die ev.
PENICILLINA G
TOSSICITA’
Reazioni allergiche
Anafilassi (0,004 - 0,015%; mortalità 10%)
Malattia da siero (1 - 10%) Dermatite da contatto
Reazioni locali (Fenomeno di Arthus)
Reazioni da Penicillina procaina
Reazioni di Jarisch - Herxheimer
Neurotossicità
Anemia emolitica
Tossicità da cationi
Alterazioni funzionalita piastrinica
PENICILLINA G
Reazioni Allergiche
Reazioni allergiche immediate (2-30 min)
Orticaria Rossore Prurito
Ipotensione, shock
Edema laringeo Dispnea
Reazioni orticariodi accelerate (1 - 72 ore)
Orticaria o prurito
Dispnea o Edema laringeo
Reazioni infiammatorie locali
Reazioni allergiche tardive (>72 ore)
Eruzioni morbilliformi
Eruzioni orticarioidi
Orticaria ricorrente e artralgia
Reazioni infiammatorie locali
Reazioni tardive relativamente inusuali
Anemia immunoemolitica
Febbre da farmaco
Insufficienza renale acuta
Piastrinopenia
AMPICILLINA
Amplital
 Penicillina semisintetica
Aminopenicillina ad ampio spettro
MECCANISMO D’AZIONE
Vedi Penicillina G
SPETTRO ANTIBATTERICO
AEROBI GRAM +
Streptococcus pyogenes, Streptococcus
pneumoniae, Streptococcus viridans,
Streptococcus faecalis Staphilococcus aureus
(p-) Listeria monicytogenes
AEROBI GRAM Neisseria meningitidis, N gonorrhoeae (p-)
Haemophilus influenzae (p-)
Escherichia coli, Salmonella typhi, Salmonella sp,
Shighella sp, Proteus mirabilis
AMPICILLINA - Farmacocinetica
Preparati farmaceutici
500 mg/cps; 1g /cpr; 500 mg-1g/fl sol. iniett;
Somministrazione Orale: 50 - 200 mg/kg /die
500 - 1000 mg x 4 /die
Intramuscolare: 500 - 2000 mg x 4 /die
Endovenosa: 500 - 2000 mg x 4 /die
2g x 6 /die 12 g /die infusione continua
Assorbimento
Biodisponibilità orale: 50%
Distribuzione
Legame proteico: 20%
Volume distribuzione: 27 L (0,385 L/kg)
Passa nel LCS solo a meningi infiammate
Passa la barriera placentare t1/2: 1,5 ore
Metabolismo
Eliminazione
Epatico: 10%
Renale: 40 - 92 % (immodificata)
(Clearance renale: 280 ml/min)
Biliare: 0,1%
AMPICILLINA
Indicazioni
Infezioni streptococciche
(faringiti, polmoniti, endocarditi)
Infezioni da proteus mirabilis
Salmonellosi
Shigellosi
Infezioni urinarie
Infezioni da Hemophilus influenzae
(otite, polmonite, meningite)
Meningite da Lysteria monocytogenes
AMPICILLINA
Tossicità
Reazioni cutanee
Diarrea, Nausea, Vomito
Reazioni allergiche
Anafilassi
Neurotossicità
Tromboflebiti
Neutropenia, Trombocitopenia
AMOXICILLINA - Farmacocinetica
Velamox Zimox
Preparati farmaceutici
500 mg/cpr; 1 g/cpr ;
500 mg/fl sol.iniettabile; 1 g/fl sol.iniettabile
Somministrazione Orale: 250 -500 mg x 3 /die
1 g x 1 die per 14 giorni (H. pylori)
3 g dose singola (gonorrea)
Intramuscolare: 500 mg x 3/die
Endovenosa: 500 mg x 3/die
2 g x 6/die (endocardite, meningite)
Assorbimento
Biodisponibilità orale: 89%
Distribuzione
Legame proteico: 17%
Volume distribuzione: 0,3 L/Kg
Emivita plasmatica t.: 1-2 ore
Eliminazione
Renale: 50 - 80% (immodificata)
(Clearance renale: 130 ml/min)
AMOXICILLINA - Indicazioni
Infezioni respiratorie streptococciche e da
Haemophilus I. (faringiti, otiti, polmoniti)
Infezioni urinarie
Infezioni da proteus mirabilis
Gonorrea
Infezione da Helicobacter pylori
(in associazione con Claritromicina e
Lansopropazolo)
AMOXICILLINA - Tossicità
Reazioni cutanee
Dolori addominali, Nausea, Vomito
Diarrea, Colite pseudomembranosa
Reazioni allergiche
Neutropenia, Trombocitopenia
PENICILLINE PENICILLASI RESISTENTI
Farmacocinetica
Assorbimento
orale
%
Cmax
Legame
Proteico
Emivita
Plasm..
V.D.
Elim
Biliare
g/ml
%
ore
L/1,73m
Meticillina
---
10-20
40
0,8
22

70
400
Nafcillina
---
3-6
90
0,5
20
++++
10
160
Oxacillina
70
3-6
93
0,5
13
+++
30
200
Cloxacillina
80
5
94
0,6
11
+++
40
170
Dicloxacillina
80
5-10
97
0,7
9,5
+++
60
100
2
Elim
Renale
%
Clearance
renale
ml/min
CEFALOSPORINE E CEFAMICINE
Cefalosporine (a) e cefamicine (b). Le cefalosporine e gli antibiotici ad esse
correlate, le cefamicine, costituiscono il più grande gruppo di antibiotici betalattamici. Il nucleo delle cefalosporine, acido 7-aminocefalo-sporanico, è escreto
dalla muffa Cephalosporium acremonium. Le cefamicine sono prodotte da
streptomiceti e si differenziano dalle cefalosporine per la presenza naturale di un
gruppo metossilico in C7.
1.
2.
3.
Cefalosporine di prima generazione. Costituiscono le prime cefalosporine
prodotte ed hanno uno spettro d’azione ristretto ai Gram-positivi e sono sensibili
alle -lattamasi..
Cefalosporine di seconda generazione. Esse sono più efficaci contro i batteri
gram-negativi e la loro efficacia contro i batteri gram-positivi è comparabile
pressappoco a quella delle cefalosporine di prima generazione.
Cefalosporine di terza generazione. Le cefalosporine di terza generazione hanno
uno spettro d’azione esteso ai Gram-negativi e sono notevolmente resistenti
all’azione delle beta-lattamasi a causa dei loro gruppi R ampi e del tutto
particolari.
CEFALOSPORINE- ORIGINE
Cephalosporium
acremonium

fermentazione

Streptomyces
lactamdurans

fermentazione

CEFALOSPORINA C
CEFAMICINA C

idrolisi acida


*CEFOXITINA
*CEFOTETAN
ACIDO
7-AMINO-CEFALOSPORANICO

CEFALOSPORINE
SEMISINTETICHE
________________________________________________________________________



I° Generazione
II° Generazione
III° Generazione
CEFALOTINA
CEFALORIDINA
CEFAZOLINA
CEFUROXIMA
CEFAMANDOLO
CEFOTAXIMA
CEFTIZOXIMA
CEFODIZIME
CEFTRIAXONE
CEFALESSINA
CEFRADINA
CEFADROSSILE
CEFATRIZINA
CEFACLORO
*CEFOXITINA
*CEFOTETAN
**CEFTAZIDIMA
**CEFOPERAZONE
**CEFEPIME (IV° G)
CEFALOSPORINE- Spettro antibatterico
I° GEN.
II° GEN.
III GEN.
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneuoniae
Streptococcus viridans
Streptococcus faecalis
Staphilococcus aureus
Staphilococcus epidermitis
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
+
+
Corinebacterium diphteriae
B. antracis
++
++
++
++
++
++
+
+
+
+
++
++
+
+
+
++
+
-
++
++
++
++
++
++
++
++
+
-
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
++
+
-
++
++
++
++
Neisseria meningitidis
Neisseria gonorrhoeae
Haemohilus influenzae
Escherichis coli
Proteus mirabilis
Proteus indolo+
Providencia stuartii
Salmonella sp.
Shigella sp.
Klebsiella pneumoniae
Enterobacter sp.
Serratia marcescens
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter sp.
Peptococcus sp.
Bacteroides fragilis
Spettro antibatterico
CEFALOSPORINE III Generazione
BATTERI
Cefotaxima
Ceftriaxone Cefodizime Ceftazidime
Staphylococcus aureus MS
Staphilococcus epidermidis
Streptococcus pneumoniae
Strptococcus pyogenes
Streptococcus viridans
Streptococcus agalactiae
Streptococcus faecalis
Corynebacterium
S
R
S
S
S
S
R
S
R
S
S
S
S
R
S
R
S
S
S
S
R
S
R
S
S
S
S
R
Neisseria gonorrhoeae (p- e p+)
Neisseria meningitidis
Moraxella catarrhalis
Haemophilus influenzae
Escherichia coli
Salmonela sp.
Shigella sp
Klebsiella pneumoniae
Enterobacter sp.
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Serratia sp.
Serratia marcescens
Proteus mirabilis
Proteus indolo +
Providentia sp.
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S/R
S/R
S/R
S/I
S/R
S
S
S
I/R
R
S
S
S
S
S/R
S
S/R
S
S
S
S
S
I/R
R
S
S
S
S
S
S
S
S
s
Clostridium perfrigens
Bacteroides fragilis
S
I/R
S
I/R
s
s
s
S
S
S
R
R
S
S
S
S
S
S/R
S/R
S/R
S
S
S
S
S
S/I
S
S/I
I/R
Cmax g/ml
40-80
85-90
Ceftriaxone
Ceftazidima
215
255
80-120
394
410
180
(1g iv.)
Cmax g/ml
(2g iv.)
Farmacocinetica
CEFALOSPORINE III Generazione
Cefotaxima Ceftizoxima Cefodizime
Legame proteico
%
30-50
30
81
96
10-20
ConcentrazioneLiquor
2-15 m
(8,5) m
sì
3,2-10.4 m
g/ml
0,8 n
2-30 m
(22) m
(0,8) n
Emivita
plasmatica
1
1,5 met
1,3-1,9
2-4
5-11
1,5-1,85
Metaboliti
desacetilcefotaxima
no
no
no
no
Eliminazione
renale
(50 met)
renale
renale
renale
renale
(70-90) (Fg+St)
(80) (Fg)
(40-60) (Fg)
(90) (Fg)
epatica
epatica
(10)
(10-20)
ore
%
CEFODIZIME
Cefalosporina di IIIa generazione.
Amino-2-tiazolil-metossiimino cefalosporina.
E' simile alla cefotaxima e al ceftriaxone, dai quali differisce per la catena
1-mercapto-1,3-tiazolo sostituente in posizione 3 dell'anello diidrotizinico.
Questa sostituzione può conferire sia l'attività immunomodulante che la lunga emivita.
HA EFFETTI SUL SISTEMA IMMUNITARIO
INDICAZIONI
Infezioni respiratorie, meningee, urinarie, ginecologiche, gonorrea.
TOSSICITA‘
Dolore Disturbi gastro intestinali (2%) Rash da farmaco
allergiche (1%) Orticaria, Prurito, Anafilassi, Dispnea
POSOLOGIA
0,25 -1,0 g i.m. in dose singola (gonorrea).
1 - 4 g/die x 5 - 15 giorni i.m. o ev. (infezioni respiratorie).
100 mg /kg /die suddivisa in 4 somministrazioni (meningite)
Reazioni
ALTRI ANTIBIOTICI Β E -LATTAMICI
• Carbapenemici (modificati nell’anello tiazolidinico):
ampio spettro di attività e resistenti alle β-lattamasi
• Monobattamici (possiedono solo l’anello βlattamico): ampio spettro di attività e resistenti alle
β-lattamasi
•  lattamici (anello a 5 atomi di carbonio): ampio
spettro di attività e resistenti alle β-lattamasi
CARBAPENEMI
(Betalattamine bicicliche)
Streptomyces cattleya

Tienamicina
(instabile in soluzione)


Imipenem
(stabile in soluzione,
ma idrolizzato da
diidropeptidasi-1 renale)

Imipenem
+ Cilastatina
(Tienam)





Meropenem
(Merrem)
IMIPENEM
(N-formimidoil Tienamicina)
AEROBI
ANAEROBI
GRAM +
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus viridans
Streptococcus faecalis
Staphilococcus aureus
Staphilococcus aureus pR
Staphilococcus aureus mR
Staphilococcus epidermidis
Listeria monocytogenes
Nocardia asteroides
GRAM+
Peptococcus
Peptostreptococcus
GRAM Neisseria meningitidis
Neisseria gonorrhoeae
Hemophilus influenzae
Escherichia coli
Shigella
Proteus indolo Proteus indolo +
Klebsiella pneumoniae
Enterobacter
Serratia
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter
GRAM Fusobacterium, Veillonella,
Campilobacter fetus
Bacteroides fragilis
Clostridium perfrigens
Clostridium difficilis
IMIPENEM
Somministrazione
Assorbimento
- Farmacocinetica
endovena, intramuscolo
Cmax = 21 - 58 g/ml (0,5 g ev)
Cmax = 41 - 83 g/ml (1,0 g ev)
CILASTATINA
Cmax = 31 - 50 g/ml (0,5 g ev)
Cmax = 55 - 88 g/ml (1,0 g ev)
Cmax = 10 g/ml (0,5 g i.m.)
Distribuzione
Legame proteico : 25%
(= 40% per la cilastatina)
Emivita plasmatica : 1 ora
(= 2 - 6 ore per la cilastatina)
Volume di distribuzione : 0,2 l/kg
Scarsa la diffusione nel LCR
Metabolismo
Renale, da parte di una diidropeptidasi I
(idrossi-imipenem).
La cilastatina viene metabolizzata in N-acetil-cilastatina
Eliminazione
Clearance totale :
Renale: FG (85%) +ST (15%)
30 % immodificato (Imipenem)
70 % immodificato (Imipenem + Cilastatina)
200 - 300 ml/min (per l'imipenem)
170 - 200 ml/min (per la cilastatina)
Clearance renale :
130 - 150 ml/min (Imipenem + Cilastatina)
Fecale : 1%
IMIPENEM - Tossicità
Disturbi gastro enterici
Reazioni allergiche
Flebiti
Disturbi neurotossici
(convulsioni,mioclonie, encefaliti)
Superinfezioni
(Enterococco, Pseudomonas Maltophila, Cl
difficile, Candida)
Imipenem
Meropenem
RESISTENZA
 Produzione di Beta-Lattamasi
- Serina-Betalattamasi
(Cromosomiali e Plasmidiche)
- Metallo-Betalattamasi
(Stenotrophomonas maltophilia e Flavobacterium)
- Carbapenemasi
(Acinetobacter)
 Alterazioni nella permeabilità
- Ridotta permeabilità per deficit di porine
(deficit di protein-porina D2)
(Pseudomonas aeruginosa)
- Pompe multidrug di efflusso
(Pseudomonas aeruginosa)
 Alterazione Penicillin-Binding-Proteins (PBPs)
(Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus)
ERTAPENEM
(Invanz)
Antibiotico betalattamico carbapenemico
MECCANISMO D’AZIONE
Inibizione della sintesi del cell-wall
Si lega alle PBPs (1b, 2, 3)
E’ stabile nei confronti di varie betalattamasi
(penicillasi, cefalosporinasi,
betalattamasi ad ampio spettro).
E’ idrolizzata dalle metallo-betalattamasi.
ERTAPENEM
(Invanz)
Antibiotico betalattamico carbapenemico
SPETTRO ANTIBATTERICO
E’ meno attivo dell’Imipenem sui cocchi gram+, su
Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter e sugli
anaerobi, ma è piu attivo sulle Enterobatteriaceae
AEROBI
Gram+
Streptococcus pneumoniae (MIC90: 0,03 - 0,5 - 2 g/ml)
Altri Streptococchi (1 - 2 g/ml)
Staphylococcus aureus (MIC90: 0,12 - 0,25 g/ml)
GramHaemophylus influenzae (MIC90: 0,1 g/ml)
Enterobacteriaceae (MIC90: 0,5 g/ml)
Pseudomonas aeruginosa (MIC90: > 16 g/ml)
ANAEROBI
Gram+
Peptostreptococcus, Clostridium p (MIC90: 0,5 g/ml)
GramBacteroides fragilis (MIC90: 1 - 2 g/ml)
ERTAPENEM - Farmacocinetica
Somministrazione
Endovenosa: 1 g x 1 /die infusione
Intramuscolare
Assorbimento
Biodisponibilità intramuscolare: 90%
Distribuzione
Legame proteico: 85-95%
Volume distribuzione: 8 L
Emivita plasmatica: 4 ore
Metabolismo
Renale: diidropeptidasi -1 (DHP-1):
rottura dell’anello betalattamico
Eliminazione
Renale: immodificata (40%)
metabolita (40%)
-LATTAMASI DEI BATTERI GRAM-POSITIVI
(Staphylococcus aureus)
Plasmidica, inducibile Penicillasi
-LATTAMASI DEI BATTERI GRAM-NEGATIVI
CLASSIFICAZIONE
(Sykes e Mathew)
-LATTAMASI
Tipo I
Cromosomica, inducibile Cefalosporinasi
Tipo II
Cromosomica, costitutiva Penicillasi
Tipo III
Plasmidica, costitutiva
-Lattamasi ad ampio spettro
Tipo IV
Cromosomica, costitutiva
-Lattamasi ad ampio spettro
Tipo V
Plasmidica, costitutiva
-Lattamasi che idrolizzano meticillina
e isoxazolil-betalattami
AZTREONAM
Antibiotico monobattamico
Spettro d’azione
Gram negativi
Citrobacter species, including C. freundii
Enterobacter species, including E. cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Serratia species, including S. marcescens
AZTREONAM
Antibiotico monobattamico
Emivita: 2 ore
INDICAZIONI
-INFEZIONI delle vie urinarie (complicate e non, incluse pielonefriti e cistiti da Escherichia
coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Klebsiella
oxytoca*, Citrobacter species* and Serratia marcescens*
-INFEZIONI delle basse vie respiratorie (incluse polmoniti e bronchiti da Escherichia
coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis,
Enterobacter species and Serratia marcescens
-SETTICEMIA da
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus
mirabilis*, Serratia marcescens* and Enterobacter species.
-INFEZIONI intraddominali, da Escherichia coli, Klebsiella species including K. pneumoniae,
Enterobacter species including E. cloacae*, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter species* including C.
freundii* and Serratia species* including S. marcescens*.
-INFEZIONI Ginecologiche, incluse endometrite e cellulite pelvica da Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae*, Enterobacter species* including E. cloacae* and Proteus mirabilis*.
“INIBITORI SUICIDI”
•Alcune molecole sono in grado di legarsi alle β-lattamasi inattivandole e prevenendo
così la distruzione degli antibiotici β-lattamici.
•L’ACIDO CLAVULANICO ED IL SULBACTAM hanno una debole attività antimicrobica
intrinseca, ma sono inibitori suicidi (formano un legame irreversibile) delle β-lattamasi.
•Ne consegue che un antibiotico somministrato insieme ad acido clavulanico è protetto
dall’idrolisi dell’enzima
INIBITORI DELLE BETALATTAMASI
Acido clavulanico Sulbactam Tazobactam
PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO
+
INIBITORI DELLE BETALATTAMASI
Ampicillina
sodica
1g
+
Sulbactam
sodico
(Unasyn)
Amoxicillina
sodica
+
0,5 g
Clavulanato
potassico
250 mg
875 mg
1g
62,5 mg
125 mg
200mg
(Augmentin ; Clavulin)
Ticarcillina
bisodica
+
ev
os
os
ev
Clavulanato
potassico
3g
100 mg
ev
(Timentin ; Clavucar)
Piperacillina
sodica
2g
4g
+
Tazobactam
sodico
(Tazocin)
250 mg
500 mg
ev
ev
AMOXACILLINA / ACIDO CLAVULANICO
Augmentin; Clavulin
Aminopenicillina
ad ampio spettro
1g
250 mg
875 mg
in.
so
so
Inibitore
delle betalattamasi
200 mg
62,5
125 mg
Somministrazione
Orale Endovenosa
Assorbimento
Biodisponibilità orale :buona
Distribuzione
Legame proteico: 18% (A) , 25% (AC)
Emivita plasmatica : 1 ora
Metabolismo
Epatico: Acido clavulanico
Eliminazione
Renale: 50-70% (A); 25-40% (AC)
AMPICILLINA / SULBACTAM
Aminopenicillina
ad ampio spettro
1
Inibitore
delle
betalattamasi
0,5
Somministrazione
Endovenosa: 1 - 2 g di ampicillina x 4 /die
Distribuzione
Legame proteico: 20% (A); 37% (S)
Volume distribuzione: 27 L = 385ml/kg (A); 360 ml/kg (S)
Emivita plasmatica: 1,5 ore (A); 1,2 ore (S)
Eliminazione
Renale: 75 -85% immodificati ( A e S)
Biliare: 2,8% (A); 1% (S)
INDICAZIONI
Trattamento di infezioni da microorganismi
produttori di betalattamasi