a penicilline

TERAPIA CHEMIOANTIBIOTICA
Gli antibiotici rappresentano uno degli esempi più importanti del progresso della
medicina moderna.
La potente e specifica attività dei farmaci antibiotici è dovuta alla loro selettività
per bersagli altamente specifici, che possono essere unici dei microrganismi o
molto più importanti in essi che non nell’uomo.
POSSIBILI BERSAGLI:
• enzimi coinvolti nella sintesi della parete cellulare
• enzimi coinvolti nella sintesi del ribosoma batterico
• enzimi necessari per la sintesi degli acidi nucleici
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MIC e MBC
Il metodo più corretto per determinare l’efficacia di un
antibiotico nei confronti di un microrganismo consiste nello
stabilire, per ogni farmaco antibatterico, la concentrazione
minima inibente (MIC) e la concentrazione minima
battericida (MBC).
MIC
(Minimal
Inhibitory
Concentration):
la
concentrazione minima di antibiotico in grado di inibire
la crescita batterica (e non che il batterio venga ucciso).
MBC (Minimal Bactericidal Concentration): la più bassa
concentrazione di antibiotico in grado di distruggere i
batteri (è generalmente superiore (2-4 volte) la MIC).
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EFFETTO POST-ANTIBIOTICO
L’attività antibatterica persiste anche quando le
concentrazioni sieriche non sono più dosabili
(es. aminoglicosidi).
riflette :
- tempo necessario a riparare danni subletali
- persistenza del farmaco nello spazio periplasmico
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CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
BATTERICIDI
concentrazione-dipendente:
l'entità del killing aumenta
aumentando la concentrazione
(aminoglicosidi, chinoloni)
BATTERIOSTATICI
tempo-dipendente:
l'entità del killing aumenta
tanto più a lungo la
concentrazione
dell'antibiotico è
mantenuta sopra la MBC
(β-lattamine, vancomicina)
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CARATTERISTICHE DI UN ANTIBIOTICO IDEALE
• tossicità selettiva
• battericida
log n° cells
C
B
fase di stasi
fase esponenziale
D
fase di letalità
Batteriostatici (cloramfenicolo)
A
Battericidi (penicilline)
time
fase di latenza
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CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
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CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
Meccanismo di azione
agente antimicrobico
Inibizione della sintesi o danneggiamento
della parete batterica
Penicilline, cefalosporine,
monobattami, carbapenemi,
bacitracina, vancomicina
Inibizione od alterazione della sintesi
proteica
Aminoglicosidi, tetracicline
macrolidi, cloramfenicolo
Alterazione della sintesi o metabolismo degli Chinoloni, rifampicina,
acidi nucleici
nitrofurantoina, nitroimidazolici
Alterazione del metabolismo energetico
Sulfamidici, trimetoprim,
dapsone, isoniazide
Inibizione della sintesi o danneggiamento
della membrana citoplasmatica
Antifungini, polienici
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CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
Meccanismo di azione
agente antimicrobico
Inibizione della sintesi o danneggiamento
della parete batterica
Penicilline, cefalosporine,
monobattami, carbapenemi,
bacitracina, vancomicina
Inibizione od alterazione della sintesi
proteica
Aminoglicosidi, tetracicline
macrolidi, cloramfenicolo
Alterazione della sintesi o metabolismo degli Chinoloni, rifampicina,
acidi nucleici
nitrofurantoina, nitroimidazolici
Alterazione del metabolismo energetico
Sulfamidici, trimetoprim,
dapsone, isoniazide
Inibizione della sintesi o danneggiamento
della membrana citoplasmatica
Antifungini, polienici
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PENICILLINE
Chimica e struttura-attivita’
B
A
1. La struttura fondamentale e’ costituita da un anello tiazolidinico,
legato ad uno lattamico che e’ a sua volta legato ad una catena
laterale attraverso un ponte amidico.
2. Il nucleo penicillinico [acido 6-amino-penicillanico (anello lattamico +
tiazolidinico)] porta con se’ gran parte dell’attivita’ biologica e
antimicrobica ed e’ il sito di attacco delle penicillinasi
3. La catena laterale dell’anello lattamico influenza le proprieta’
farmacologico-cliniche delle penicilline.
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2. Limiti delle Penicillina G:
-Sensibile alle β-lattamasi (penicillinasi)
R
-Relativamente inattiva contro Gram –
- Instabile a pH acido (niente via orale)
Sviluppo di penicilline semisintetiche penicillinasi-resistenti,
stabili a pH acido e con buon spettro Gram +/www.slidetube.it
Alcuni analoghi della penicillina G
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MECCANISMO D’ AZIONE
PARETE CELLULARE BATTERICA
Gram - positivi
Solo nei gram-negativi
G: N-acetilglucosamina
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M: acido N-acetilmuramico
MECCANISMO D’AZIONE
1. Blocco della transpeptidazione [legame tra ponte pentaglicinico di un
peptidoglicano e la penultima alanina del pentapeptide di una altro
peptidoglicano, con eliminazione dell’ alanina terminale]
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INIBIZIONE DELLA SINTESI DEL PEPTIDOGLICANO
+
antibiotici β-lattamici PBP
+ D-Ala
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Attivita’ antibatterica
2. Legame a PBPs (4 nello s. aureus, almeno 7 in E. Coli); alcune di
queste si identificano negli enzimi della transpeptidazione.
 Le Penicillin binding proteins (PBP) sono localizzate sulla membrana interna
citoplasmatica della parete batterica.
 Le PBP variano di affinità per i diversi antibiotici beta-lattamici.
 Alcune sono necessarie per il mantenimento della forma a bastoncino e la
formazione del setto durante la divisione.
 L'inibizione della transpeptidasi causa formazione di sferoplasti e rapida lisi.
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3. Attivazione di enzimi autolitici per rimozione del relativo inibitore.
La lisi batterica è dipendente dall'attività di un enzima autolitico o
autolisina o mureina idrolasi, un enzima normalmente coinvolto nella sintesi
della parete cellulare batterica.
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Meccanismi di resistenza
1. Diminuzione del numero o della affinita’ di PBPs
2. Diminuzione della permeabilità all’antibiotico - Diminuzione delle porine
Il caso estremo e’ rappresentato dallo Pseudomonas Aeruginosus, che ne e’ virtualmente privo
3. Ruolo delle -lattamasi
La sensibilita’ alle lattamasi puo’ essere diminuita rendendo l’ anello lattamico inaccessibile
agli enzimi, per esempio inserendo un metile che dà ingombro sterico (meticillina).
4. Inibizione ma non batteriolisi
In alcuni casi (Stafilo- strepto- cocchi, Listeria) le penicilline si comportano da batteriostatici
piuttosto che battericidi per deficit/mutazioni dei meccanismi di autolisi che abitualmente si
attivano dopo inibizione della transpeptidazione.
5. Sintesi di una pompa di estrusione
I micorganismi gram-negativi sintetizzano tali meccanismi che sono costituiti da componenti
proteici citoplasmatici e periplasmatici (estrusione della nafcillina dalla Salmonella
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typhimurium)
 LATTAMASI (PENICILLINASI)
COSA SONO : Sono gli enzimi che rompono l’anello β-lattamico
presente in penicillina, cefalosporine, monobattami, e carbapenemi.
[Nel caso delle penicilline, la rottura dell’anello β-lattamico
trasforma il nucleo centrale (acido 6-amino-penicillanico) in acido
penicilloico (sprovvisto di attivita’ farmacologica ma ancora
immunogeno)]
Proprietà sensibilizzanti a seguito del legame con le proteine dell’ospite.
Anche i prodotti dell’idrolisi alcalina delle penicilline contribuiscono al
processo di sensibilizzazione.
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DOVE SI TROVANO : Prevalentemente nello spazio periplasmico (tra
membrana citoplasmatica e peptidoglicano)
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DA DOVE VENGONO
Possono essere inducibili (cromosomiche) o codificate da plasmidi
veicolati da batteriofagi. Alcune di esse (prodotte da S. Aureus,
haemophilus, E. coli) esibiscono substrato-specificità (per le
penicilline ma non per le cefalosporine); altre (prodotte da
Pseudomonaas e Enterococchi) hanno spettro piu’ ampio.
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INIBITORI DELLE -LATTAMASI
I.
Caratteristiche generali
1. In quanto tali hanno scarsa attivita’ antibatterica
2. Agiscono inibendo le -lattamasi e cosi’ facendo prevengono
l’idrolisi di antibiotici con anello -lattamico (il piu’ ampio spettro
d’azione delle cefalosporine si spiega anche con la loro maggiore
stabilità alle -lattamasi)
3. Attualmente disponibili in associazione con penicilline, sono attivi
prevalentemente contro le -lattamasi plasmidiche
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INIBITORI DELLE  LATTAMASI
II.
1. Acido clavulanico, sulbactam, tazobactam
2. Le dosi consigliate sono le stesse consigliate per le singole
penicilline
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LA RESISTENZA BATTERICA A
VOLTE PUO’ ESSERE SUPERATA
• Utilizzando Penicilline resistenti alle penicillinasi
• Utilizzando inibitori delle β-lattamasi
• Aumentando le dosi
• Attraverso l'associazione con altri antibiotici
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Farmacocinetica
1. Le iniezioni intramuscolo di penicilline sono dolorose, quindi, molto
spesso si preferisce l’infusione lenta o intermittente.
- Quelle stabili a pH acido vanno comunque somministrate a piu’ di 30 minuti
dai pasti per minimizzarne il legame alle proteine alimentari
2. Una volta in circolo le penicilline si distribuiscono piuttosto
omogeneamente nei fluidi ma poco o nulla nei lipidi e quindi nei tessuti.
Per ritardare l’assorbimento e ottenere concentrazioni plasmatiche piu’ basse
ma piu’ durature sono state studiate formulazioni quali penicillina Gbenzatina o la penicillina-procaina (ad es., 0.02 g/ml per 10 giorni e poi
0.006 g/ml dopo 0.75 g IM)
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3. Gli unici distretti dove la concentrazione di penicillina è più bassa
che nel siero sono l’occhio e il sistema nervoso centrale.
4. La penicillina e’ attivamente eliminata per via renale [molto (90%)
per secrezione tubulare e poco (10%) per filtrazione glomerulare]. Ne
deriva che la clearance renale e’ molto alta (fino a 2 g/ora in un adulto
sano normale) ma diminuisce in caso di insufficienza renale. In questi
casi conviene usare la nafcillina, che viene eliminata prevalentemente
con la bile e poco con le urine. In un paziente normo-renale la
secrezione tubulare puo’ essere bloccata col probenecid.
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PENICILLINE ANTI-STAFILOCOCCICHE
A. METICILLINA
Classico esempio di come una semplice modifica strutturale renda
resistente l’anello β-lattamico resistente alle penicillasi
Non usata per os poichè poco assorbita e distrutta dal contenuto
acido gastrico.
Per la somministrazione iv deve essere disciolta solo in siero
clorurato, poichè la soluzione glucosata ha un pH acido 4-5 che
precipita e inattiva la meticillina.
Eliminazione:renale e biliare
Nefrotossica
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PENICILLINE ANTI-STAFILOCOCCICHE
B. ISOSSAZOLILPENICILLINE:
Oxacillina, Cloxacillina e Dicloxacillina.
•
Relativamente stabili in ambiente acido e adeguatamente assorbiti
per os; più assorbiti a stomaco vuoto.
•
La Dicloxacillina é la più attiva.
90% legate alle proteine.
Eliminazione renale e biliare
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PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO
AMINOPENICILLINE : Ampicillina e Amoxicillina
•
Simile attività antibatterica
•
Inattivate dalle β-lattamasi (sia di G- che G+) e perciò inefficaci contro la
maggior parte delle infezioni stafilococciche.
•
Un pò meno attive della Penicillina G verso i cocchi G+ sensibili.
•
Nei bambini sono stati isolati ceppi di Haemophilus influenzae da casi di
meningite altamente resistenti ad essi.
•
30-50% di E.Coli, molti Proteus mirabilis, molti ceppi di Shigella e
Salmonella e praticamente tutte le specie di Enterobatteri sono diventati
resistenti.
•
La concomitante somminitrazione di inibitori delle β-lattamasi ne allarga lo
spettro d'azione.
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PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO
AMOXICILLINA
•
Più rapidamente e completamente assorbita per os dell'ampicillia: questa è
la principale differenza. Il cibo non influenza l'assorbimento e forse per il
più completo assorbimento l'incidenza di diarrea con questo farmaco è
minore.
•
20% legame con le proteine come Ampicillina; la maggior parte è escreta
con le urine in forma attiva e il probenecid ne riduce l'escrezione.Eliminata
in parte anche per via biliare
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INDICAZIONI DELLE AMINOPENICILLINE
•
Infezioni vie aeree superiori: otiti medie, sinusiti, esacerbazioni acute di
bronchiti croniche, ed epiglottiti. Le faringiti batteriche dovrebbero essere
trattate con Penicillina G o Penicillina V poichè lo Streptococcus piogenes é
il patogeno principale.
•
Meningite: nei bambini è più spesso dovuta a Haemophilus influenzae, S.
pneumoniae o Neisseria meningitidis. Ampicillina è ancora frequentemente
usata; poichè il 20-30% sono ora resistenti si associa ad una cefalosporina di
III generazione. (attiva contro Listeria monocytogenes causa di meningite
nell’immunodepresso
•
Infezioni da Salmonella: Il farmaco di scelta è un Fluorochinolone o
Ceftriaxone, ma sono anche efficaci Trimetoprim-Sulfametossazolo, o alte
dosi di Ampicillina.
[Ampicillina ed amoxicillina sono anche disponibili con uno dei numerosi inibitori
delle β-lattamasi: acido clavulonico, sulbactam o tazobactam]
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PENICILLINE ANTIPSEUDOMONAS
Carbossipenicilline e Ureidopenicilline
•
Le Carbossipenicilline (Carbenecillina, Ticarcillina) sono attive contro la
maggior parte di Pseudomonas Aeruginosa e certi Proteus indolo-positivi
resistenti all’ampicillina
•
Le Ureidopenicilline (Piperacillina) sono anche attive contro Pseudomonas
Aeruginosa; inoltre la piperacillina è utile per le infezioni da Klebsiella. Si
somministrano in glucosata o in acqua distillata piuttosto che in fisiologica, a
causa del loro alto contenuto in sodio (sali disodici).
Le Carbossipenicilline e le Ureidopenicilline sono sensibili alle β-lattamasi
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Effetti sfavorevoli-collaterali e tossicita’
1. Allergia
- Tutte le penicilline possono provocare reazioni allergiche (sensibilizzazione e
allergia crociata). Lo stesso dicasi di cibi o cosmetici contenenti penicillina.
- Gli allergeni sono identificabili nell’ acido penicilloico e nei prodotti di idrolisi
alcalina. L’ antigene completo si forma per legame a proteine dell’ ospite.
- I soggetti positivi sono quelli con piu’ alta incidenza di reazioni allergiche in seguito a
successivo contatto con il farmaco. Il processo e’ mediato da IgE.
- La sintomatologia e’ quella dello schock anafilattico; piu’ frequentemente si hanno
febbre, eruzioni cutanee, glomerulopatie o nefriti interstiziali (soprattutto da
metcillina); eosinifilia. In genere, le crisi anafilattoidi sono piu’ frequenti dopo
somministrazione parenterale piuttosto che orale.
- Il rischio di reazioni allergiche può essere attenuato co-somministrando penicillina e
glucocorticoidi. La desensibilizzazione con dosi decrescenti rappresenta un’ alternativa.
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2. Tossicita’
-Locale
Edemi, dolore, tromboflebiti, neuriti, specie se a dosi che danno concentrazioni
plasmatiche superiori a 1mg/ml
-Neurologica
Come detto, le penicilline sono poco o nulla tossiche verso cellule animali. Si osserva
tuttavia un possibile effetto irritativo sulla corteccia cerebrale (stati agitativiconfusionali) dopo somministrazioni intratecali massicce (ad es,  20.000 U di
Penicillina G/die, corrispondenti a circa 16 mg delle formulazioni piu’ comuni).
-Gastrointestinale
Nausea, vomito, diarrea; superinfezioni da Proteus, Pseudomonas, lieviti, streptostafilo- cocchi, fino a vere e proprie enteriti [questo si osserva soprattutto dopo terapie
protratte con penicilline ad ampio spettro quali ampi- e amoxi- cilline; in questi casi
l’ ampicillina puo’ anche dar luogo a reazioni cutanee non sempre di chiara origine
allergica]
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Conseguenza di un uso eccessivo
- L’ uso eccessivo ed indiscriminato di penicilline ha portato alla
sensibilizzazione dello 1-5% della popolazione.
- In ambienti ospedalieri la “saturazione” in penicillina ha portato alla
selezione e proliferazione di stafilococchi -lattamasi positivi, responsabili
dello 80% delle infezioni stafilococciche nelle comunita’.
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SUMMARY
1. Lattamasi sensibile:
la penicillina G, e’ attiva contro gram-positivi, cocchi gram-negativi, anaerobi βlattamasi negativi (gonococchi, streptococchi, spirochete, stafilococchi lattamasinegativi, ecc) ma non contro bacilli gram-.
2. Lattamasi-resistenti, e quindi indicate in infezioni - ospedaliere o di comunita’sostenute da stafilococchi che producono penicillinasi.
meticillina, oxa- e dicloxa- cillina, e nafcillina
3. Attive anche su gram-negativi (H. Influenzae, Proteus mirabilis o E. Coli).
Non sono lattamasi-resistenti, e quindi sono inefficaci sui ceppi (sempre piu’ numerosi) di
Gram - lattamasi-secernenti.
Ampi-, amoxi- e bacampacillina
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CEFALOSPORINE
Le cefalosporine sono derivati dell’acido 7-aminocefalosporanico e
contengono l’anello beta-lattamico.
B
A
Sono classificate in cefalosporine di prima, seconda e terza
generazione.
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Meccanismo d’azione e resistenza
-Inibiscono la sintesi della parete cellulare legandosi alle PBP, come
gia’ descritto per le penicilline. Sono battericide sui microrganismi
sensibili.
-Rispetto alle penicilline sono meno sensibili alle β-lattamasi di origine
stafilococcica. Non e’ pero’ una regola generalizzabile. Molti batteri
secernono varianti di β-lattamasi capaci di idrolizzare il nucleo lattamico
delle cefalosporine.
-Altri meccanismi di resistenza sono simili a quelli descritti per le
penicilline (Diminuzione del numero o della affinita’ di PBPs, diminuzione
delle porine, etc.)
Batteri resistenti alla metcillina (stafilococchi metcillinoresistenti) sono resistenti anche alle cefalosporine
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Farmacocinetica e Metabolismo
-Alcune sono disponibili per via orale, ma la maggior parte di esse e’
somministrata per via parenterale.
-Quelle con catene laterali sono suscettibili di metabolismo epatico, ma la
la via di eliminazione principale e’ indubbiamente quella renale (con
meccanismo di secrezione tubulare attiva). Solo alcune (cefoperazione e
ceftriaxone, entrambe di terza generazione) sono eliminate per via biliare.
-Quelle di prima e seconda generazione quasi mai attraversano le meningi,
neanche se infiammate
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Usi clinici delle cefalosporine
1. Prima generazione
Capostipite : cefazolina (parenterale)
Altre: cefalexina (orale)
-
Infezioni da, o profilassi chirurgica contro cocchi-positivi(stafilo, strepto);
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2. Seconda generazione
Capostipite : cefamandolo (mandokef)
Altre: cefaclor, cefotetan, cefoxitina
- Infezioni da, o profilassi chirurgica contro gram negativi
- Ricordarsi la peculiare sensibilita’ dello H. influenzae
H. influenzae al cefaclor e alla cefuroxima
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3. Terza generazione
Capostipite : cefoperazone
Altre: cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxone
- Superano la barriera ematoencefalica
- Attive su gram negativi resistenti a penicilline ed altre
cefalosporine
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4. Quarta generazione
Capostipite : cefepime
- Resistenti alle β-lattamasi di gram-negativi come Hemophilus,
Neisseria, Enterobacter
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Effetti sfavorevoli-collaterali e tossicita’
1. Allergia
- Variano da eritemi cutanei fino a veri e propri
shock anafilattici; complessivamente, pero’, sono
meno frequenti che nel caso delle penicilline.
- Puo’ esserci sensibilità crociata a cefalosporine e penicillina,
ma questa e’ generalmente incompleta (max 10-15%).
Come ci si comporta? Se c’e’ anamnesi sicura di anafilassi alle
penicilline, le cefalosporine non andrebbero usate. Se c’e’
anamnesi di reazioni lievi a penicilline, le cefalosporine
possono talvolta essere somministrate.
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2. Tossicita’
- Locale (dolore nella sede di iniezioni i.m., flebiti dopo iniezioni e.v.)
- Aumentano la nefrotossicita’ degli aminoglicosidi (se somministrati insieme)
- Quelle di terza generazione possono sopprimere la sintesi di vitamina K da
parte della flora batterica intestinale e quindi indurre (indirettamente) uno stato
di ipoprotrombinemia.
sanguinamento
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2. Tossicita’
-Il gruppo di cefalosporine con un gruppo metiltiotetrazolico (es.
cefoperazone) possono provocare sindromi da intolleranza all’alcol
(disulfiram-simile)
- Alcune possono indurre piastrinopatie ed emorragie.
moxalactam
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ANTIBIOTICI GLICOPEPTIDICI
VANCOMICINA E TEICOPLANINA
CARATTERISTICHE COMUNI:
• spettro d’azione selettivo (gram positivi)
• attività battericida
• inibizione della sintesi del peptidoglicano della partete cellulare
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VANCOMICINA
TEICOPLANINA
Molecole voluminose e polari che non penetrano la
membrana lipidica esterna dei batteri gram www.slidetube.it
VANCOMICINA
Caratteristiche generali
1. Glicopeptide
2. Inibisce la sintesi della parete batterica legandosi al dipeptide D-Ala-D-Ala
terminale del pentapeptide peptidoglicanico. Ciò porta ad un blocco della
formazione di legami crociati e ad un indebolimento del peptidoglicano.
3. Un’altra tappa metabolica inibita dalla vancomicina è la transglicosidazione
(reazione coinvolta nella crescita del peptidoglicano per aggiunta
di acido N-acetilmuramico e N-acetilglucosamina)
4. La resistenza insorge per sostituzione D-Ala  D-Lattato, con relativa perdita
di possibilità di formare legami a idrogeno
5. Scarsamente assorbita per os, attiva contro Gram + rappresenta l’alternativa
alla penicillina nel trattamento di infezioni da stafilococchi metcillina-resistenti.
6. la somministrazione insieme agli aminoglicosidi aumenta il rischio di ototossicità e
nefrotossicità
7. Sindrome dell’uomo rosso
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INDICAZIONI
• infezioni gravi da gram-positivi aerobi ed anaerobi
• infezioni strepto-stafilococciche ad alto rischio in pazienti
allergici alle β-lattamine
• endocardite stafilococcica, ostiomeliti, polmoniti e peritoniti
• infezioni pneumococciche penecillino-resistenti
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TEICOPLANINA
• Antibiotico glicopeptidico molto simile alla vancomicina per spettro
antimicrobico e per meccanismo d’azione
• può essere somministrato sia per im che per iv
• lunga emivita che permette la somministrazione una volta al giorno
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