Immunità

Corso di Laurea in Chimica e Tecnologie
Farmaceutiche
Insegnamento di Patologia Generale e
Terminologia Medica
Dr. Marco Cei e Dr. Alberto Genovesi Ebert
UO Medicina 1 - Cardiologia e UTIC
Azienda USL 6 di Livorno
Le basi delle malattie del sistema
immunitario
AGENDA
la risposta immunitaria cellulare e umorale
il complesso maggiore di istocompatibilità
il complemento
ipersensibilità
tolleranza e autoimmunità
Immunità innata
● detta anche naturale o congenita
● comprende le risposte preesistenti alla
presentazione dell’agente offensivo:
- barriere epiteliali (cute, intestino,
respiratorio)
- cellule fagocitarie circolanti (neutrofili,
monociti, linfociti NK [natural killer])
- cellule fagocitarie tissutali (cellule
dendritiche, macrofagi)
- complemento
- pronte, aspecifiche, raramente risolutive
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neutrofili
eosinofilo
cellule dendritiche
APC - antigen
presenting cells
monocito
linfocito
basofilo
le cellule dell’immunità immediata (in blu)
macrofago
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Immunità acquisita
● detta anche adattativa o specifica
● comprende le risposte sviluppate in seguito
alla presentazione dell’agente offensivo:
- umorali: anticorpi
- cellulo-mediate: linfociti
- ritardate, specifiche, potenti, spesso
risolutive
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antigeni e anticorpi: definizioni
● antigene: molecola in grado di suscitare la
sintesi di un anticorpo
● anticorpo (immunoglobulina): proteina
prodotta in risposta all’esposizione ad agenti
estranei, capace di legare l’antigene e,
generalmente, di renderlo inoffensivo
● aptene: piccola molecola riconoscibile da un
anticorpo, ma non in grado - da sola - di
elicitarne la sintesi
● complesso immune: l’antigene e il suo
anticorpo complessati insieme
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struttura delle immunoglobuline
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tipi di immunoglobuline
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CD: cluster of differentiation
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linfociti T
● derivano da precursori timici
- 60-70% dei linfociti circolanti
- riconoscono l’antigene presentato dalle APC
attraverso uno specifico recettore: TCR
- T-helper: esprimono la proteina CD4
- T-suppressor/cytotoxic: esprimono la
proteina CD8
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sottopopolazioni di linfociti T helper
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● le linee cellulari T
riarrangiano il TCR
● ogni linfocito esprime
un solo
riarrangiamento
● con tecniche di
biologia molecolare è
possibile riconoscere
una proliferazione
policlonale da una
clonale (neoplastica)
T Cell Receptor (TCR)
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linfociti B
● derivano da precursori midollari
- 10-20% dei linfociti circolanti
- riconoscono l’antigene attraverso uno
specifico recettore: BCR
- plasmacellula: linfocito B attivato e in grado
di secernere anticorpi
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● le linee cellulari B
riarrangiano le catene
delle Ig
● ogni linfocito o
plasmacellula esprime
un solo
riarrangiamento e
produce un solo
anticorpo
● con tecniche di
biologia molecolare è
possibile riconoscere
una proliferazione
policlonale da una
clonale (neoplastica)
B Cell Receptor (BCR)
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le cellule dell’immunità acquisita
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cellule dendritiche
● sono le cellule che presentano l’antigene
(APC) ai linfociti T
- si trovano subito sotto agli epiteli
- nell’epidermide sono dette cellule di
Langherans
- sono ricche di recettori per microrganismi
- esprimono abbondanti molecole per la
presentazione dell’antigene
- in risposta alle infezioni migrano nelle zone
T degli organi linfoidi
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macrofagi
● fanno parte del sistema dei fagociti
mononucleati
- internalizzano microbi e antigeni proteici
dopo opsonizzazione
- dopo la processazione presentano
frammenti proteici ai linfociti T (funzione
APC)
- sono coinvolti nelle reazioni cellulo-mediate
che eliminano i patogeni intracellulari
- nel fegato sono dette cellule di Kupffer
- in altri tessuti possono essere descritti come
istiociti
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cellule natural killer (NK)
● riconoscibili morfologicamente come grandi
linfociti granulati (LGL)
- 10-15% dei linfociti circolanti
- non esprimono né BCR né TCR
- sono coinvolti nelle reazioni di citotossicità
cellulo-mediata anticorpo-dipendente
(ADCC)
- attività indirizzata contro virus e forse tumori
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organi del sistema immunitario
●
●
-
centrali
timo
midollo osseo
periferici
linfonodi
milza
tonsille
placche di Peyer
tessuto linfatico mucocutaneo
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timo e midollo osseo
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struttura dei linfonodi
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milza
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anello di Waldeyer e placche di Peyer
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ricircolazione dei linfociti
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il complesso maggiore di istocompatibilità
(MHC) o complesso degli antigeni
leucocitari umani (HLA)
● complesso di antigeni responsabili della
compatibilità tissutale tra soggetti diversi
● geni localizzati sul cromosoma 6
● elevato polimorfismo
● implicati nel rigetto dei trapianti
● funzione fisiologica: presentazione di
frammenti peptidici ai linfociti T
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HLA
HLA
virus
tumori
patogeni extracellulari
proteine solubili
APC (macrofagi, cellule dendritiche)
linfociti CD4+
tutte le cellule nucleate e piastrine
linfociti CD8+
il complesso maggiore di istocompatibilità
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citochine, interleuchine, fattori di crescita
●
●
●
-
citochine dell’immunità naturale
prodotte da APC e NK
TNF, IL-1, IL-12, INFs, chemochine
citochine dell’immunità acquisita
prodotte da CD4+
IL-2, IL-4, IL-5, IL-17, INF-gamma
fattori stimolanti le colonie (CSF)
inducono la formazione di colonie di cellule
ematiche a partire dai progenitori
- G-CSF, GM-CSF
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didascalia figura 29
Cell-mediated immunity. Dendritic cells (DCs) capture microbial
antigens from epithelia and tissues and transport the antigens to lymph
nodes. During this process, the DCs mature, and express high levels of
MHC molecules and costimulators. Naive T cells recognize MHCassociated peptide antigens displayed on DCs. The T cells are
activated to proliferate and to differentiate into effector and memory
cells, which migrate to sites of infection and serve various functions in
cell-mediated immunity. CD4+ effector T cells of the TH1 subset
recognize the antigens of microbes ingested by phagocytes, and
activate the phagocytes to kill the microbes. CD4+ T cells also induce
inflammation. CD8+ cytotoxic T lymphocytes (CTLs) kill infected cells
harboring microbes in the cytoplasm. Not shown are TH2 cells, which
are especially important in defense against helminthic infections. Some
activated T cells differentiate into long-lived memory cells. APC,
antigen-presenting cell.
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didascalia figura 31
Humoral immunity. Naive B lymphocytes recognize antigens, and under
the influence of TH cells and other stimuli (not shown), the B cells are
activated to proliferate and to differentiate into antibody-secreting
plasma cells. Some of the activated B cells undergo heavy-chain class
switching and affinity maturation, and some become long-lived memory
cells. Antibodies of different heavy-chain classes (isotypes) perform
different effector functions, shown on the right.
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il sistema del complemento
● complemento: numerose proteine solubili e di
membrana che, dopo attivazione, interagiscono tra loro
e con altre componenti del sistema immunitario, al fine
di eliminare i microrganismi per lisi
● le proteine del complemento circolano in forma
inattivata
● l’attivazione avviene per proteolisi
● si determina un meccanismo a cascata che amplifica il
segnale iniziale
● proteine regolatrici si trovano sulle membrane delle
cellule umane ma non su quelle dei microrganismi
● esistono tre vie di attivazione del complemento
- classica, alternativa, lectinica
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vie di attivazione del complemento
● classica: attivata da alcune classi anticorpali
dopo aggregazione su antigeni multivalenti
● alternativa: direttamente da componenti
della superficie microbica in assenza di
anticorpi
● lectinica: attraverso legame di una lectina
plasmatica che si lega a residui di mannosio
sulla superficie microbica
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meccanismo di azione di eculizumab
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reazioni di ipersensibilità
● reazioni aberranti alla esposizione
antigenica ripetuta in soggetti sensibilizzati
● possono essere scatenate da antigeni
esogeni (ipersensibilità p.d.) o endogeni
(autoimmunità)
● spesso si associano ad una predisposizione
ereditaria (es.: atopia)
● storicamente si dividono in 4 tipi
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tipo I: reazioni da ipersensibilità immediata
● detta comunemente allergia e gli antigeni
prendono il nome di allergeni
● l’antigene si lega alle IgE sulla superficie dei
mastociti
● la degranulazione dei mastociti libera
mediatori vasoattivi (istamina) attivi
immediatamente
● le reazioni possono rimanere localizzate o
generalizzarsi (anafilassi)
● successivamente altri mediatori reclutano le
cellule infiammatorie e può manifestarsi una
reazione di fase tardiva
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immunoterapia
antistaminci
antileucotrienici
steroidi
adrenalina
beta2-stimolanti
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tipo II: ipersensibilità mediata da anticorpi
● causata da anticorpi che riconoscono
antigeni di membrana e della matrice
extracellulare
● in alcuni casi l’antigene può avere origine
esogena
● l’antigene diventa patogeno dopo legame
alle membrane cellulari (innocent bystander)
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tipo III: ipersensibilità da immunocomplessi
● la reazione comincia con la deposizione dei
complessi immuni sulla parete dei vasi
(immunocomplessi circolanti)
● in alcuni casi il complesso immune si forma
direttamente nel tessuto
(immunocomplessi in situ)
● di conseguenza si possono avere malattie
sistemiche o localizzate
● gli antigeni possono essere endogeni o
esogeni
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tipo IV: ipersensibilità cellulo-mediata
● è detta anche “infiammazione su base
immune”
● le cellule responsabili sono i linfociti T
helper, sottopopolazioni TH1 e TH17
● nelle reazioni causate dai TH1 predominano i
macrofagi, mentre in quelle da TH17 i
neutrofili
● gli effettori del danno possono essere le
citochine o i linfociti CD8+
● se l’antigene persiste in loco si può formare
il granuloma
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tolleranza e autoimmunità
● reazioni immunitarie specifiche per un dato
antigene self
● non secondarie a lesioni tissutali altrimenti
generate
● assenza di altre cause di malattie
● patologie organo-specifiche
● patologie non organo-specifiche
● da anticorpi e da immunocomplessi
● mediate da cellule
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