Farmaco(epidemiologia) Introduzione L’Epidemiologia: ‘epi’ e ‘demos’ : studio sul popolo La disciplina si ha sviluppato prevalentemente in Inghilterra 1) John Graunt in 1662: un’ analisi della mortalita’ a Londra 2) John Snow (1854): ha svolto indagini epidemiologiche sul colera a Londra quando ancora non ne era noto l’agente eziologico. Tutti I casi erano distribuiti attorno ad una delle numerose pompe erogatrici di acqua potabile di Londra Ha dedotto il possibile ruolo dell’acqua nella diffusione della malattia e ha ordinato la chiusura della famosa Broad Street Pump e e’ riuscito a porre fine all’epidemia. -> Esempio che cause possono essere trovate senza sapere il fattore eziologico 2 Introduzione (storia) 1900: Sforzi indirizzati verso le malattie infettive (patologie piu’ frequenti)-> isolamento degli agenti etiologici, e metodi di prevenzione (ad esempio Luigi Sacco:vaccino antivaiolosa) Dopo la scoperta della penicillina (Fleming) ->una drastica diminuzione delle morti per cause infettive. Allungamento della vita media Hanno fatto emergere patologie tipiche dell’ eta’ avanzata. 1) Malattie del sistema cardiocircolatorio (40%) 2) Cancro (25% dei decessi) Fine secolo -> interesse per queste malattie cronico-degenerative 3 Speranza di vita alla nascita 90 80 70 maschi femmine 60 50 40 30 1900 1920 1950 1970 1990 Popolazione italiana. Dati ISTAT, le regioni in cifre 4 Storia naturale delle malattie (infettive) Agente etiologico Fase libera morte incubazione Malattia clinica guarigione Prevenzione primaria cronicizzazione 5 Storia naturale delle malattie (malattie cronico-degenerative) Fattori di rischio Fase libera Inizio della malattia Diagnosi Fase di incubazione Fase di latenza Malattia (cronica) Prevenzione primaria Prevenzione secondaria Prevenzione terziara -educazione sanitaria -screening -Trattamenti morte -Allungare la vita’ e la qualita’ 6 Scopo dell’ epidemiologia • L’ Epidemiologia: un insieme di metodi che si applica allo studio della distribuzione e dei determinanti di qualsiasi evento a livello di popolazione • L’Epidemiologia descrittiva: descrittiva della frequenza in funzione alla geografia, al tempo etc. • L’epidemiologia analitica: ricerca delle cause degli eventi (non-sperimentale) 7 Farmaco-epidemiologia • Lo studio dell’utilizzo e gli effetti dei farmaci nella popolazione • ‘Farmaco’ ->farmacologia clinica: gli effetti dei farmaci nel corpo umano ->Approccio individuale: valutazione del beneficio ed il rischio • ‘Epidemiologia’ – Utilizzo dei metodi dell’epidemiologia delle malattie croniche per valutare la frequenza dell’utilizzo e gli effetti dell’uso dei farmaci (farmaci come cause delle malattie (effetti collaterali), o l’efficacia dei farmaci). 8 Perché ‘Farmaco’-epidemiologia • Informazione supplementare agli studi clinici: – Quantificazione degli effetti collaterali (frequenza /associazioni), e fattori di rischio (popolazione piu’ ampia ed eterogenea) • Informazione nuova – Scoperte degli effetti collaterali nuovi (non-frequenti, interazioni) Pre-marketing: 3000 persone esposti: con 95% di sicurezza: eventi con una frequenza di almeno 1/1000 persone. – Utilizzo dei farmaci – Implicazioni economici – Effetti dei sovradosaggi • In generale – Affermazione della ‘safety’ – Rispondere agli obblighi legali ed etici 9 Esempio Campione • Regola del tre: se non osservi nessun evento in x persone possiamo essere sicuri che l’evento non e’ piu’ frequente che 3/x . • 3000 soggetti esposti, nessun evento (ad esempio MI): possiamo essere sicuri che l’evento non accade piu’ di 3/3000-> 1/1000 10 Metodologia Misure di frequenza Misure di frequenza di malattie Prevalenza: la proporzione di individui di una popolazione ben definita che hanno la malattia sotto studio in uno determinato momento. Incidenza: misura la velocità di insorgenza di nuovi casi di malattia in una popolazione a rischio osservata per un determinato periodo di tempo. Prevalenza puntuale E’ calcolata dividendo il numero di casi esistenti di una malattia per la popolazione totale in un preciso momento. numero di casi popolazione (sani + malati) in un preciso momento Prevalenza of CHD per sesso alla visita di reclutamento, Framingham Study Age Men Men with CHD Prevalence Women (x1000 ) Women Prevalence with CHD (x1000 ) 30-44 1083 5 4.6 1317 7 5.3 45-62 941 43 45.7 1128 21 18.6 Total 2024 48 23.7 2445 28 11.4 Rapporto delle prevalenze maschi/femmine: totale = 23.7/11.4=2.1 30-44 anni = 4.6/5.3 = 0.9 45-62 anni = 45.7/18.6 = 2.5 15 Prevalenza di malattie cerebrovascolari, ipertensione e malattie cardiache per classi di reddito, USA (NHS, 1979) 140 CVD HBP HEART 120 100 80 60 40 20 0 <3000 -5000 -7000 -10000 -15000 >15000 Reddito annuale ($) 16 Interpretazione della prevalenza * Misura importante per rappresentare le dimensioni di una malattia: spesso usata per la pianificazione sanitaria (domanda di assistenza). * Non adatta per la ricerca eziologica: la data di insorgenza di malattia è sconosciuta (sequenza temporale esposizione-malattia). Incidenza cumulativa (I) Proporzione di individui a rischio che sviluppa una malattia durante un periodo specifico di tempo. Esempi: 1) incidenza (%) di varicella in scolari durante due mesi. 2) Incidenza (%) di un secondo ictus tra pazienti ospedalizzati per un primo ictus. Incidenza cumulativa (CI) Il calcolo: CI= numero di eventi numero di soggetti a rischio è possibile calcolarlo solo quando tutti i soggetti arruolati sono seguiti dall’ inizio fino alla fine dello studio (coorte chiusa). Dobbiamo togliere dal denominatore le persone già affetti dalla malattia Incidenza cumulativa (coorte chiusa) Nt0 X X t t0 t t1 CI t= casi nuovi Nt0 20 Incidenza cumulativa L’incidenza cumulativa è una proporzione (va da 0 a 1). Può essere interpretata in termini di rischio: la probabilità di acquisire una certa malattia durante uno specifico periodo di tempo. Rischio di CHD in 30 anni per sesso ed età, Framingham Age Men Men with CHD Cumulative incidence (x1000 ) Women Women with CHD Cumulative incidence (x1000 ) 30-39 825 20 24.2 1036 1 1.0 40-49 770 51 66.3 955 19 19.9 50-59 617 81 131.3 792 53 66.9 2212 152 68.7 2783 73 26.2 Total Rapporto tra le incidenze (Rischio Relativo) maschi/femmine: Totale = 68.7/26.2 = 2.6 30-39 anni = 24.2/1.0 = 24.2 40-49 anni = 66.3/19.9 = 3.3 50-59 anni = 131.3/66.9 = 2.0 22 “Popolazione dinamica” GEN FEB MAR APR MAG GIU LUG AGO SET OTT NOV DIC 1 --- --- --- --- -X- --- --- --- --- --> 2 --- -X- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- >-- -X- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- >-- --- --- -X- --> Pers. 3 4 --- --- --- --- --- 5 --- --- --- --- --- 6 --- --- --- --- --- 7 --> 23 Incidenza con follow-up incompleto o coorte aperta (dinamica) Calcoliamo il tasso di incidenza 1) Quando la coorte non e’ chiusa 2) Quando non possiamo osservare tutti gli individui che compongono una popolazione dall’inizio alla fine ma abbiamo osservazioni che sono troncate o all’ingresso dello studio o alla fine, o in entrambi I momenti. “Popolazione dinamica” GEN FEB MAR APR MAG GIU LUG AGO SET OTT NOV DIC 1 --- --- --- --- -X- --- --- --- --- --> 2 --- -X- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- >-- -X- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- >-- --- --- -X- --> Pers. 3 4 --- --- --- --- --- 5 --- --- --- --- --- 6 --- --- --- --- --- 7 --> 25 Tasso di incidenza Popolazione dinamica N •• • • •• t IR= # casi (eventi) persona tempo 26 Caratteristiche del Tasso di incidenza IR= # casi (eventi) persona tempo • Si calcola dividendo il numero di casi nuovi per l’esperienza di tempo maturata dalla popolazione a rischio, misurata in persone-tempo. * Non è una proporzione. Il valore del tasso di incidenza può andare da zero all’infinito. * Speranza di vita : L= 1/ IR DIABETE INSULINO DIPENDENTE Tasso di incidenza (x 100,000 pa) 30 25 20 15 10 5 0 FIN SWE NOR USA SCO DEN NLD NZ CAN ENG KUW ISR FRA JAP Nazione 28 “Popolazione dinamica” Pers. GEN FEB MAR APR MAG GIU LUG AGO SET OTT NOV 1 --- --- --- --- -X- --- --- --- --- --> 2 --- -X- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- >-- -X- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- >-- --- --- -X- --> 3 4 --- --- --- --- --- 5 --- --- --- --- --- 6 --- --- --- --- --- 7 DIC --> Calcolo delle persone-mese: ? Totale degli eventi: ? 29 Calcolo del tasso di incidenza a) Calcolo delle persone-mese Individuo 1 = 4.5 Individuo 2 = 1.5 Individuo 3 = 1.5 Individuo 4 = 12 Individuo 5 = 6 Individuo 6 = 12 Individuo 7 = 3 Totale persone-mese = 4.5+1.5+1.5+12+6+12+3.5 = 39.5 b) Totale degli eventi = 4 c) Tasso di incidenza = 4/40 = 0.1 casi per persone-mese (o 10 casi per 100 persone-mese) Requisiti per calcolare l’incidenza (I) 1) Completezza della fonte dei casi 2) Data di insorgenza (esempi di definizione): data di diagnosi (cancro); data dei primi sintomi (sclerosi multipla, parkinson, epilessia, artrite reumatoide); prima visita (disordini psichiatrici); prima assunzione di droga invece dell’inizio dell’assuefazione (tossicodipendenza). Requisiti per calcolare l’incidenza (II) 3) Il denominatore deve essere basato su una popolazione ben definita, enumerata con accuratezza. 4) Il denominatore deve includere solo individui a rischio, quindi esclusi i casi prevalenti e gli individui non a rischio. 5) Al denominatore contribuiscono soltanto le persone quando possono contribuire anche al nominatore e vice versa Qualche nota di cautela Il metodo delle persone-tempo somma periodi di tempo disparati. 100 persone-anno possono essere generate seguendo 1 persona per 100 anni o 10 persone per 10 anni. L’assunzione principale e’ che questo tempo e’ scambiabile (omogeneo, IR constante) Per ottenere stime sensate: Il rischio di sviluppare una malattia deve cadere all’interno del periodo di studio. Se la latenza media tra esposizione e insorgenza di una malattia è di 4 anni, uno studio su 100 persone seguite per 1 anno produrrà un’incidenza minore di quella reale. Quando si definiscono le unità di tempo, gli intervalli devono essere costruiti in modo da evitare che uno stesso individuo conti 1 al denominatore e meno di 1 al denominatore. Prevalenza, incidenza, durata La prevalenza è una funzione dell’incidenza e della durata (media) della malattia. P=I x D In una popolazione stabile, conoscendo la durata media della malattia e la prevalenza, è possibile calcolarne l’incidenza, e viceversa. Prevalenza (1970) e incidenza (1945-69) di diabete mellito, maschi, Rochester,MN x 100,000 10000 9000 PREVALENCE INCIDENCE 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80+ 35 Altre misure 1) Tasso di morbilità (Morbidity rate): Tasso di incidenza di una malattia, comprendente tutti i casi o solo quelli non fatali. 2) Attack rate: Sinonimo di incidenza cumulativa, convenzionalmente usata per le malattie infettive. 3) Tasso di mortalità (Mortality rate): Tasso di incidenza dell’evento morte. 4) Tasso di fatalità (Case-fatality ratio): Proporzione di pazienti che muoiono di una malattia. Il denominatore include solo casi diagnosticati vivi (autopsie escluse). Corrisponde all’incidenza cumulativa (rischio) di morte una volta che la diagnosi è stata formulata. Tipi di tassi I tassi possono essere: 1) grezzi (totale dei casi/popolazione totale) 2) specifici (per età, sesso, classe sociale, etc.) 3) standardizzati (manipolati per essere confrontabili). Frequenti cause di errore •Definizione della malattia --> misclassificazione. •Metodi e strumenti di identificazione dei casi (reclutamento e procedure diagnostiche). •Campionamento non casuale. •Variabilità nella percezione della malattia, nella utilizzazione dei servizi sanitari. •Uso di casistiche ospedaliere. L’Utilizzo dei farmaci: misure di frequenza 41 I costi dei farmaci in Italia 4 8 17 65 6 Costo totale dei farmaci Dal: Ministero della Sanita’ July 2001 SOP OTC Class C Rx Class A and B private Class A and B 33.680 miliardi di Lire 337.082 Lire pro-capite 42 % di spese sui farmaci dal budget sanitaria totale in Europa 30 25 20 15 10 5 0 DAN IRL NL D LUX SWE AUS FIN BEL GRB ITA ESP FRA GRI POR Bauer E. Pharma-Lander-Dossiers, Govi-Verlag 2001 43 Dai costi non possiamo concludere che l’utilizzo e’ tanto, troppo o sbagliato 44 Quale sono le cause per le differenze al livello internazionale? • Differenze nel prezzo? • Differenze nel modo di prescrivere? • C’e’ bisogno di un sistema che classifichi i farmaci e permetta aggregazioni tra farmaci 45 Esempio atc J01CA04 J01CA04 J01CA04 J01CA04 J01CA04 J01CA04 J01CA04 J01CA04 J01CA04 J01CA04 J01CA04 J01CA04 J01CA04 J01CA04 compound Amoxicillina Amoxicillina Amoxicillina Amoxicillina Amoxicillina Amoxicillina Amoxicillina Amoxicillina Amoxicillina Amoxicillina Amoxicillina Amoxicillina Amoxicillina Amoxicillina MINSAN Name 23053022 SINTOPEN 23053059 SINTOPEN 23053123 SINTOPEN 23053147 SINTOPEN 23097088 VELAMOX 23300015 SIMPLAMOX 23097037 VELAMOX 23300041 SIMPLAMOX 25044049 ZAMOCILLIN 23053135 SINTOPEN 23086162 ZIMOX 23086174 ZIMOX 23086109 ZIMOX 23086097 ZIMOX Package type 12 CAPSULE 500 MG SCIROPPO EST.60 ML 250 MG 12 COMPRESSE 1 G 12 CAPSULE 500 MG 1 FLAC. 1 G + 1 FIALA 5 ML IV IM OS SOSP. 50ML2,5% 1 FLAC. GRANUL. SOSPENSIONE ESTEM 100 ML 3,75% 12 CAPSULE 500 MG 12 CAPSULE 500 MG FLACONE 100 ML GRANULI SOSP ORALE 5% 12 COMPRESSE SOLUBILI 500 MG 12 COMPRESSE SOLUBILI 1 G BB GOCCE ORALI 20 ML 10% 1 FLAC. SOSPENSIONE ESTEMP. 100 ML 5% 46 Unita’ per l’ utilizzo dei farmaci • Per descrivere l’utilizzo dei farmaci ci sono misure diverse: – il costo (IMS) (vantaggi, svantaggi?) – Numero delle confezioni vendute (IMS) (vantaggi/ Svantaggi?) – il numero delle prescrizioni (vantaggi, svantaggi?), – la quantita’ del principio attivo in peso (mg, g ecc.) (vantaggi, svantaggi?) – Numero degli esposti (vantaggi, svantaggi) 47 ATC • Metodo internazionale di classificazione dei farmaci. • Una classificazione gerarchica articolata in 5 livelli: – – – – Livello 1: gruppo anatomico principale (es. N,sistema nervoso) Livello 2: Gruppo terapeutico principale (es. N05, psicolettici) Livello 3: Sottogruppo terapeutico (es. N05B-ansiolitici) Livello 4: Sottogruppo terapeutico/chimico (es. N05BA-derivati benzodiazepinici) – Livello 5: Sottogruppo chimico (es. N05BA01: Diazepam) • Vantaggi in confronto al codice MINSAN? Svantaggi? 48 DDD • Per gli svantaggi dell’unita’ nominate la maggioranza dei ricercatori si e orientata a utilizzare lo strumento delle Dosi Definite Giornaliere (DDD) e del ATC fornito dall’OMS • DDD: la dose media di un farmaco assunta giornalmente da un paziente adulto, con riferimento all’indicazione terapeutica principale del farmaco stesso (fase di mantenimento terapeutico). Quantita’ di principio attivo nella confezione=No. di DDD per confezione DDD del principio attivo 49 Sistema ATC/DDD • Sviluppato in Norvegia a partire dagli anni ‘70 • Successivamente adottato e gestito dall’OMS • Codici ATC e DDD fissati da un gruppo di esperti dell’OMS che si riuniscono 2 volte l’anno 50 Esempio calcola del DDD verapamil Quantita’ di principio attivo DDD valore (dal….?) No. di DDD per confezione Isoptin press-30cpr 240 mg 7,200 g 0,240 g 30 Isoptin retard-30 cpr 120 mg 3,600 g 0,240 g 15 Isoptin-30 cpr, 40 mg 1,200 g 0,240 g 5 Isoptin-30 cpr, 80 mg 2,400 g 0,240 g 10 Quasar-30 cpr, 40 mg 7,200 g 0,240 g 30 Confezione 51 Esempio aggregazione con DDD Spesa in € C08C DDD valore No. DDD prescritte Amlodipina 5,000 mg 18.997.468 11045272 Felodipina 5,000 mg 5.587.848 3008167 Isradipina 5,000 mg 824.390 Lacidipina 4,000 mg 4.646.628 4991593 Nicardipina 0,090 g 3.526.591 3267528 Nifedipina 0,030 g 21.624.352 9264992 Nimodipina 0,300 g 197.713 852013 Nisoldipina 0,020 g 336.984 371613 Nitrendipina 0,020 g 1.877.372 Subtotale 615329 1007897 57.619.346 A quale popolazione fa riferimento? Come possiamo esprimere l’uso? 52 Esempio utilizzo dei farmaci C08C No. DDD prescritte DDD/1000/die Amlodipina 18.997.468 13,34 Felodipina 5.587.848 3,92 Isradipina 824.390 0,58 Lacidipina 4.646.628 3,26 Nicardipina 3.526.591 2,48 Nifedipina 21.624.352 15,19 Nimodipina 197.713 0,14 Nisoldipina 336.984 0,24 Nitrendipina 1.877.372 1,32 Subtotale 57.619.346 40,47 Popolazione: Emilia Romagna: 3.900.745 persone per 365 giorni Formula: No. DDD prescritte * 1000 (popolazione di riferimento)*giorni di riferimento 53 Interpretazione utilizzo dei farmaci in ER: C08C 40,47 DDD/1000/die Interpretazione: 1) 40,47 soggetti ogni 1000 hanno ricevuto in media ogni giorno una dose standard di C08C 2) Lo 4.05% della popolazione dell’ER e’ stata esposta in media ogni giorno a una dose di C08C 3) DDD/1000/die si avvicina alla prevalenza dell’uso per farmaci che vengono usate continuativamente 4) Una stima sul attuale numero degli utenti rimane sempre meglio 54 Esempio: DDD/1000/day internazionale per i chinoloni Fluoroquinolone consumption (DDD/1000 inh/day) 2.60 2.40 2.20 2.00 1.80 1.60 1.40 1.20 1.00 0.80 0.60 0.40 0.20 0.00 1991 1992 1993 1994 1995 1996 Year Australia Canada France Germany Italy Spain United Kingdom Data from: P van der Linden, thesis Fluoroquinoles and tendon disorders, Rotterdam, 2000 USA 55 Esempio: DDD/1000/day dei Fluoroquinolone consumption (DDD/1000 inh/day) prodotti individuale 1.000 0.900 0.800 0.700 0.600 0.500 0.400 0.300 0.200 0.100 0.000 1991 1992 1993 1994 1995 1996 Year CIPROFLOXACIN ENOXACIN LOMEFLOXACIN OFLOXACIN PEFLOXACIN SPARFLOXACIN NORFLOXACIN Data from: P van der Linden, thesis Fluoroquinoles and tendon disorders, Rotterdam, 2000 56 Altre applicazioni del DDD • PDD: Dosaggio prescritta in termine di DDD – R/ Verapamil: 2 volte 240 g al giorno: ->PDD=2 o 2 DDD equivalenti – R/Lacidipina 1 volta al die 2,5 mg:-> PDD=0.5 – Utile per calcolo del costo di trattamento al giorno – Utile per aggregare dosaggi per valutare la relazione tra dosaggio ed efficacia o effetti collaterali. – Requisito: informazione sul regime prescritto (in Italia non disponibile) 57 Cautele • La DDD è semplicemente un’unità di misura e non rappresenta necessariamente nè la dose raccomandata, nè quella più frequentemente prescritta • Le dosi per singoli pazienti o gruppi di pazienti, le quali devono essere basate sulle caratteristiche individali del paziente (età, peso etc.) e su considerazioni di cinetica del farmaco, spesso differiscono dalla DDD. 58 Cautele • La DDD può essere una dose che nella realtà non viene prescritta, in quanto media di due o più dosaggi comunemente prescritti • Centro OMS: “la classificazione di un farmaco nel sistema ATC/DDD non comporta alcun giudizio circa l’efficacia di un farmaco nè l’efficacia relativa di farmaci o di gruppi di farmaci”. 59 Cautele • la DDD è una misura tecnica dell’uso del farmaco che non riflette necessariamente l’equivalenza terapeutica dei dosaggi di farmaci differenti. • “l’assegnazione in differenti gruppi ATC non implica una differenza nell’efficacia terapeutica e che l’assegnazione allo stesso gruppo ATC non indica un’equivalenza terapeutica” 60 Cautele • DDD non sono adatte a confrontare i farmaci per le specifiche e dettagliate decisioni di rimborso e prezzo. • L’adozione di decisioni di rimborso, di fissazione di un prezzo o di un prezzo di riferimento sulla base del sistema ATC/DDD costituisce un uso scorretto (misuse) del sistema 61 Esempio: ACE-I Principio DDD attivo* DDD in Confezioni più commercio vicine Enalapril 10 mg No 5 mg-20 mg Lisinopril 10 mg No 5 mg-20 mg 4 mg Si -- Ramipril 2,5 mg Si -- Quinapril 15 mg No 5 mg-20mg Benazepril 7,5 mg No 5 mg-10mg Cilazapril 2,5 No 5 mg Fosinopril 15 mg No 10 mg-20mg Trandolapril 2 mg Si -- Spirapril 6 mg Si -- Delapril 30 mg Si -- Moexipril 15 mg Si -- Zofenopril 30 mg Si -- Perindopril 62 Utilizzo dei farmaci in una persona • Compliance/aderenza – Quanto farmaco e’ stato assunto dalla quantita’ prescritta? • • • • conteggio (macchinetta elettronica/scatola) Esame del sangue Diario Sulla base dello schema prescrittiva (DDD/giorni followup) • Persistenza – Per quanto tempo prende un paziente la terapia cronica? • Definire la fine della terapia 63