2. Panel di laboratorio per la prima valutazione di sintomi muscolo

Gruppo di lavoro provinciale su
"Percorsi diagnostici in Medicina di Laboratorio"
PERCORSO REUMATOLOGICO
Graziano Ghirelli (coordinatore)
Antonio Frigo
Elisabetta Tonolli
Maria Teresa Trevisan
Struttura del Documento
1. Premessa
2.
Panel di laboratorio per la prima valutazione di sintomi muscolo-scheletrici in
medicina primaria
3. Utilizzo e interpretazione di alcuni test di laboratorio
4. Sindromi cliniche tipiche
a. monoartralgia
b. artrite
c. poliartromialgie
d. lombalgia cronica
e. sintomi non muscolo-scheletrici ma di possibile natura reumatica
5. Bibliografia
1. Premessa
La pratica di introdurre nell’attività clinica dei panels di esami precostituiti da utilizzare
come strumenti di screening per determinate patologie d’organo o di sistema è discutibile e
controversa. La scelta dell’iter diagnostico va infatti calibrata sulla clinica1 e la clinica intesa come
insieme delle manifestazioni e delle caratteristiche del paziente in esame è per sua natura quanto di
più variabile e meno standardizzabile si possa immaginare. Secondo la letteratura più autorevole
questa pratica non è nemmeno cost-effective, se non altro perché introduce notevoli occasioni di
spreco per l’ineliminabile presenza dei falsi positivi 2
Questo contributo viene inteso pertanto come esempio di ragionamento clinico e come
riferimento generale da tradurre nella pratica quotidiana con la necessaria elasticità.
Nella prima parte del documento abbiamo cercato di definire un gruppo limitato di esami
bioumorali applicabile all’ampia popolazione di pazienti che afferisce allo studio del medico di base
manifestando dolore o disfunzioni dell’apparato muscolo-scheletrico (secondo statistiche
internazionali ca. il 15% delle richieste di prestazioni di medicina primaria sono motivate da
questo1). Nella prima parte sono presenti anche alcune considerazioni relative all’utilizzo e
all’interpretazione di alcuni dei test di laboratorio citati
Abbiamo proceduto pertanto ad una prima identificazione delle principali condizioni
patologiche caratterizzanti o associate alle malattie reumatiche sistemiche, nella diagnosi delle
quali il laboratorio gioca un ruolo cruciale, con la definizione degli esami bioumorali di screening
per ciascuna di esse.
2. Panel di laboratorio per la prima valutazione di
sintomi muscolo-scheletrici in medicina primaria
Il primo obiettivo che ci siamo posti è stato quello di selezionare dei test di laboratorio utili
per la prima valutazione di condizioni patologiche generali caratterizzanti la patologia reumatica,
che abbiamo identificato nelle condizioni seguenti:




Flogosi sistemica
Autoimmunità
Danno osseo
Danno muscolare
Per ognuna di queste abbiamo selezionato i seguenti test di screening
•
Marcatori di flogosi
– VES
– PCR
– emocromo
•
Marcatori di autoimmunità (vedi modalità di utilizzo)
– ANA
– Fattore reumatoide
– Anticorpi anti-citrullina
• Marcatori di danno osseo
– ALP
– Calcemia
• Marcatore di danno muscolare
– CPK
• Altri
– Acido urico
– TSH
Resta inteso che tra i test di laboratorio di screening di ogni patologia reumatica vanno compresi
anche gli

Indici di funzionalità epatica e renale
– ALT/GGT
– Creatinina
– Esame urine standard
Sono poi stati considerati dei test immunologici che possiamo chiamare di secondo livello in quanto
da eseguire solo per indicazioni specifiche.

Test immumnologici da considerare di secondo livello:
 ENA (anticorpi anti-antigeni nucleari estraibili)
 Anti-nDNA (anticorpi anti-DNA nativo)
 Complemento (dosaggio delle frazioni C3 e C4)
 ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili )
3. Utilizzo e interpretazione di alcuni test di
laboratorio:
•
Indici di flogosi
I test necessari per la valutazione della fase acuta sono : PCR, VES, emocromo con formula.
La VES3 è un test di facile esecuzione, rappresenta una misura indiretta delle proteine della fase
acuta, come tale ha una risposta lenta alle variazioni dello stato flogistico. Aumenta
fisiologicamente con l’età ed in presenza di anemia. Può essere utile nella valutazione
dell’artrite reumatoide, delle connettiviti, nella polimialgia reumatica, nelle artriti settiche.
La PCR3 mostra una rapida variazione al variare delle condizioni cliniche del paziente, presenta
range di normalità meglio definiti rispetto alla VES: valori superiori a 100 mg/L sono indicativi
probabile infezione batterica, valori superiori a 10 mg/L sono indice di attivazione del processo
infiammatorio e sono compatibili con osteoartriti o patologia articolare. Utilissima nell’artrite
reumatoide, dove rappresenta uno dei test di monitoraggio della malattia, nel LES o nella
sclerosi sistemica può essere moderatamente aumentata o normale o non presentare variazioni
al riacutizzarsi della patologia.
Pertanto nella fase di inquadramento iniziale del paziente è utile associare VES e PCR.
L’Emocromo con formula può evidenziare una anemia infiammatoria, una leucopenia con
linfocitopenia (LES) oppure leucocitosi, piastrinopenia (LES) o una piastrinosi (flogosi).
•
Marcatori di autoimmunità
Anticorpi anti-nucleo (ANA)
Il primo test da utilizzare nel sospetto di malattia autoimmune sistemica è la ricerca degli
anticorpi anti-nucleo (ANA)4 che, se eseguiti in immunofluorescenza indiretta (IFI),
rappresentano ancora il test di riferimento. La positività del test viene espressa in diluizione e
come quadro fluoroscopico (omogeneo, punteggiato, centromerico, nucleolare ecc.).
Occorre tener presente che:

ANA È UN TEST DI SCREENING AD ELEVATA SENSIBILITÀ E
BASSA SPECIFICITÀ5,6,7.

ANA possono essere riscontrati in malattie non autoimmuni:

Malattie infettive ( ascessi cronici, tubercolosi, endocardite batterica
sub-acuta, malaria, infezioni da virus di Epstein Barr etc.).

Neoplasie

In corso di terapie con farmaci noti per essere in grado di indurre
questo tipo di autoanticorpi e non sempre associati con manifestazioni
cliniche (procainamide, idralazina, isoniazide, cloropromazina, beta
bloccanti etc.).

Parenti apparentemente sani di pazienti con malattie autoimmuni
sistemiche.

ANA a basso titolo sono riscontrabili in circa il 18% di soggetti
normali con età > 65 anni, e nel 4% della popolazione giovane .

ANA CON TITOLO FINO A 1/160 COMPRESO SONO DA
CONSIDERARE BASSI POSITIVI E VANNO SOLO MONITORATI
NEL TEMPO. Si riscontrano con una certa frequenza nelle donne e nelle
persone anziane e nelle infezioni senza che vi sia correlazione con patologia
autoimmune.

SE ANA PRESENTI CON TITOLO ELEVATO > 1/160: ESEGUIRE
ANCHE ENA E ds-DNA . Gli ENA sono un test di secondo livello di
conferma quando in presenza di ANA a titolo elevato e sintomatologia
significativa, si vuole identificare uno degli anticorpi specifici che sono
correlati alla patologia in esame.

ANA vanno richiesti con ENA solo in presenza di dati clinici fortemente
suggestivi per polimiosite e Sjogren. In quest’ultimo caso gli ENA, per la
ricerca di Jo-1 e SSA andrebbero richiesti anche con ANA negativi

IN PRESENZA DI UN TITOLO ANA <1:160 LA RICERCA
SISTEMATICA DEGLI ANTI-ENA E ANTI-DNA NON DOVREBBE
ESSERE EFFETTUATA.

La decisione di eseguire un test di 2° livello (ENA, dsDNA) in presenza di
negatività degli ANA o positività a basso titolo deve essere basata su un
consistente sospetto clinico.

DA RICORDARE SEMPRE CHE LA NEGATIVITÀ DEGLI ANA
NON ESCLUDE DI PER SÉ LA PATOLOGIA.

Le positività specifiche degli ENA, sono associate con una certa frequenza a
patologie autoimmuni sistemiche. Di seguito a titolo esemplificativo
riportiamo le associazioni più frequenti tra ENA e patologie autoimmuni10:
ANTICORPO
MALATTIA
SENSIBILITÀ
SPECIFICITÀ
dsDNA
LES
50-70%
90-98%
SSA/Ro
Siogren
40-80%
Bassa
LES
30-50%
Bassa
Sjogren
40-50%
Intermedia
LES
20%
Bassa
Scl70
Sclerodermia
15-20
99%
U1RNP
Connettivite mista
(MCTD
95-100%
98%
Jo-1
Polimiosite
25%
98%
Sm
LES
8-20%
99%
SSB/La

Gli anticorpi anti-centromero sono identificabili facilmente con il test
ANA. L’associazione clinica più frequente è con la Sclerosi sistemica,
mediamente con una frequenza del 20-30% e soprattutto con la sua variante
limitata o CREST.
Fattore reumatoide ( FR ) e anticorpi anticitrullina8,9

FR presenta una sensibilità discreta (circa 80%) ma una specificità bassa,
potendosi riscontrare anche ad alto titolo in numerose altre malattie del
connettivo (LES, Sclerodermia, Crioglobulinemia ) e in alcune malattie
linfoproliferative e in numerose malattie infettive, virali o batteriche.
Anch’esso come gli ANA aumenta con l’età.

Se richiesto da solo per far diagnosi occorre tenere presente che circa il 20%
dei pazienti con A.R. presentano un FR normale.

Nel caso sospetto clinico di artrite reumatoide, va effettuata anche la ricerca
degli anticorpi anticitrullina, in quanto l’utilizzo combinato dei due test
aumenta la sensibilità diagnostica.

Occorre inoltre ricordare che in circa il 20% dei pazienti affetti da artrite
reumatoide non è rilevabile nessuno dei due anticorpi (Artrite Reumatoide
siero negative). In questi casi il test va ripetuto a distanza di tempo.
•
Altri:
-Acido urico
Valori elevati di acido urico in assenza di segni clinici di gotta non sono indicativi della
presenza di una artrite gottosa. Il dosaggio dell’acido urico durante l’episodio acuto può
risultare nella norma. Infine, nel gottoso l’acido urico non è sempre elevato, ma talora, solo ai
limiti superiori del range di normalità3.
4. Sindromi cliniche tipiche
a. Monoartralgia
Per artralgia si intende la condizione di dolore articolare senza segni obiettivi di infiammazione,
quindi senza sinovite, cioè di articolazione NON tumefatta (oltre che non rossa e non calda).
Di regola non è indicato alcun esame di laboratorio perché si tratta sempre di una condizione
meccanica o degenerativa (artrosi) o di flogosi locale a carico di strutture periarticolari (borsite,
tendinite, entesite, periartrite).
b. Artrite
E’ la condizione di flogosi articolare clinicamente obiettivabile, vale a dire necessariamente
caratterizzata da tumefazione (= sinovite). Può essere definita in base alla durata (quindi
spesso solo “a posteriori”) come acuta (< 6 settimane), subacuta (< 12 settimane) o cronica (>
12 settimane) e in relazione al n.ro di articolazioni colpite come monoartrite, oligoartrite (da 2 a
4), poliartrite (> 4).
La diagnosi differenziale comprende tutte le varie forme di artrite, ma anche alcune connettiviti,
e l’artrosi.

Monoartrite
• Acuta
– meccanica (gonartro)
– gotta – condrocalcinosi
– artrite reattiva (s. di Reiter)
– Infettiva
• Cronica
– Artrite reumatoide
– spondiloartrite (AP – Reattiva – SpA)
– Artrosi
– Meccanica (gonartro)
– Indifferenziata

Oligoartrite (2-4 articolazioni)

– artrite reumatoide
– spondiloartriti
– polimialgia reumatica
– gotta - pseudogotta cronica
– indifferenziata
Poliartrite
–
–
–
–
–
–
–
–
Artrite reumatoide
Spondiloartiti
Polimialgia reumatica
LES e altre connettiviti
Gotta – pseudogotta
Sarcoidosi
Infettiva virale (acuta)
(Osteoartrosi delle mani)
Esami di laboratori indicati:
 marcatori di flogosi
 marcatori di autoimmunità
 uricemia
 se mono- oligoatrite in giovane adulto sessualmente attivo ricerca della Chlamidia
(tampone uretrale e cervicale)
 se anamnesi positiva per diarrea nel mese precedente coprocoltura.
c. Poliartromialgie - dolore muscolo-scheletrico diffuso
E’ il quadro clinico del dolore poliarticolare, diffuso, che interessa anche le masse muscolari,
mal localizzabile, senza segni obiettivi di flogosi. Dal punto di vista anamnestico si può però
cercare di definirne la natura, se infiammatoria o non infiammatoria
 Dolore infiammatorio
• dolore più notturno e mattutino al risveglio
• si attenua col movimento e nel corso della giornata
• rigidità mattutina > 30 min
 Dolore non infiammatorio
• più di giorno e al movimento
• intensità variabile
• no rigidità mattutina
Diagnosi da considerare:
•
Dolore infiammatorio
– connettiviti
– polimialgia reumatica
– artrite reumatoide iniziale?
– infezione virale (acuta)
– patologia ossea (Paget, mieoloma multiplo)
•
Dolore non infiammatorio
– fibromialgia
– distiroidismo
– osteoartrosi (mani)
– funzionale/psicogeno
Esami di laboratorio indicati:
 marcatori di flogosi
 marcatori di autoimmunità; se ANA positivi: anti-DNA ed ENA
 TSH
 CPK, ALP, GGT e Calcemia
 profilo proteico ( sopra i 60 anni).
d. Lombalgia cronica
Nell’ambito della lombalgia cronica, sicuramente uno dei problemi clinici più frequenti,
andrebbe effettuata una prima distinzione clinica in dolore non meccanico e dolore meccanico.
Il dolore non meccanico è quello presente più di notte che di giorno, più a riposo che al
movimento o sotto carico, di intensità costante e ingravescente nel tempo. Nell’ambito del
dolore non-meccanico va ulteriormente differenziato il quadro del cosiddetto “inflammatory
low back pain” che è spesso il sintomo di esordio di una spondilite anchilosante e che può
manifestarsi nel corso delle altre spondiloartriti croniche (artrite psoriasica, artrite reattiva,
artrite associata a malattia infiammatoria cronica intestinale, spondiloartrite indifferenziata).
Le sue caratteristiche cliniche sono le seguenti10,11:
• esordio prima dei 40 anni
• esordio insidioso
• persistenza da almeno tre mesi
• dolore notturno (che migliora dopo essersi alzati la mattina)
• presenza di rigidità mattutina
• miglioramento con l’esercizio
• nessun miglioramento col riposo
La diagnostica differenziale è la seguente12:
•
dolore non meccanico/infiammatorio (ca 1%)
– spondiloartriti
– infezioni (spondilodiscite, osteomielite)
– tumori (primitivi, metastatici, mieloma)
•
meccanico (97%)
– processi degenerativi
– stenosi canale vertebrale spinale
– compressione radicolare
– frattura osteoporotica (o traumatica)
– spondilolistesi?
– non specifico (70%)
viscerale (2%)
– malattie di visceri pelvici (prostatite, endometriosi, malattia pelvica
infiammatoria)
– malattie renali (pielonefrite, nefrolitiasi)
– aneurisma aortico
– malattie gastrointestinali (pancreatite, colecistite)
•
Esami di laboratorio indicati se il dolore è di possibile natura non-meccanica:
 test di flogosi
 tipizzazione HLA-B27 (importante marcatore di rischio genetico per le spondiloartriti)
e. Sintomi non muscolo-scheletrici ma di possibile natura reumatica
Ci si riferisce a pazienti che presentano sintomi e segni non a carico del sistema muscoloscheletrico ma comunque riferibili a connettiviti oppure a vasculiti sistemiche:
•
•
•
•
•
F. di Raynaud
s. sicca (xeroftalmia/xerostomia)
porpora palpabile
dermite/mucosite
sintomi sistemici di origine oscura
Nella diagnosi differenziale vanno considerate:
 connettiviti
 vasculiti sistemiche
Esami di laboratorio indicati:
 marcatori di flogosi
 marcatori di autoimmunità; se ANA positivi: anti-DNA, ENA.
 ANCA
 complementemia
 crioglobuline.
5. BIBLIOGRAFIA
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5) Bizzaro N, Wiiks AS. Appropriateness in anti-nuclear antibody testing: from
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