Artrite reumatoide come modello di studio
Utile come modello di studio per il mimetismo molecolare è l’artrite reumatoide e in particolare la sua
associazione con le infezioni microbiche, ma molte indicazioni ci vengono anche da altre patologie per
esempio la malattia celiaca.
L’artrite reumatoide è una malattia autoimmune che colpisce all’incirca il 2% della popolazione,
l’eziopatogenesi è complessa e vede il coinvolgimento di fattori di rischio genetici e fattori ambientali
scatenanti.
Sebbene i meccanismi eziopatogenetici molecolari non siano ancora del tutto compresi, si ipotizza che circa
il 50% di rischio possa essere attribuito ai fattori genetici, viene studiato in particolare l’human leukocyte
antigen (HLA), nell’altro 50% sono incluse anche le infezioni sostenute da microbi.
I microrganismi che sembrano essere coinvolti sono molti, il Porphyromonas gingivalis, Proteus mirabilis,
Epstein–Barr virus (EBV), Mycoplasma, Cytomegalovirus (CMV), Parvovirus, Herpes virus e Streptococcus
pyogenes, e sono quelli che sono stati oggetto di studio in diversi lavori disponibili sulle varie banche dati,
(Pubmed, EBSCO, SCOPUS, Cochrane Library…).
È accertato che una artrite reattiva si possa manifestare in seguito a infezioni virali o batteriche, ad esempio
in seguito a infezioni del tratto gatroenterico o genitourinario, la sintomatologia a carico delle articolazioni
insorge in genere intorno alla quarta settimana. Vedi tabella 1
Batteri
Salmonella
Shigella
Campylobacter
Yersinia
Chlamydia trachomatis
Virus
HIV
Parvovirus
Virus dell’epatite B e C
Alpha-viruses simili a Chikungunya
v.
Tabella 1 Microrganismi coinvolti nelle infezioni del tratto gatroenterico o genitourinario.
Gli anticorpi anti Porphyromonas gingivalis sono associati in maniera significativa agli anticorpi anti- cyclic
citrullinated peptide (CCP) e al fattore reumatoide nei pazienti a rischio di artrite reumatoide, e questo vuol
dire che l’infezione svolge un ruolo chiave nella precoce perdita di tolleranza al self, che si verifica nella
patogenesi dell’artrite reumatoide. Questo meccanismo è lo stesso che sta alla base delle altre patologie di
tipo autoimmunitario . Nei pazienti affetti da artrite reumatoide si rilevano elevati livelli anticorpali verso
EBV, Parvovirus B19 e Mycoplasma, inoltre linfociti T reattivi nei confronti dell’EBV e CMV sono stati rilevati
nelle cartilagini infiammate dei pazienti con artrite reumatoide. Sebbene i modelli animali non sono
perfetti per la comparazione con quelli umani, ci danno però indicazioni importanti; l’infezione sostenuta
da Porphyromonas gingivalis o da Micoplasma induce o aggrava l’artrite sperimentale nei topi o nei ratti.
Il Porphyromonas gingivalis facilita lo sviluppo e/o la progressione dell’artrite attraverso la peptidylarginine
deiminase (PPAD), che può portare allo sviluppo di autoantigeni citrullinati provenienti dalla conversione di
arginina in citrullina. È stato rilevato un alto livello di proteine citrullinate a livello locale nel sito di infezione
e questo fa pensare che la peptidylarginine deiminase batterica sia il legame tra batterio, infezione
parodontale e l'artrite reumatoide.
Anche le componenti batteriche, come parti della parete cellulare possono indurre o potenziare l'artrite
(in modelli animali), per esempio il lipopolisaccaride batterico (LPS), anche i monociti e i granulociti
neutrofili sono chiamati in causa e questi ultimi quando sono attivati rilasciano il neutrophil extracellular
trap (NET) che accresce la capacità di eliminazione dei patogeni. Sia il lipopolisaccaride batterico (LPS), sia
alcune citochine infiammatorie inducono la produzione del NET che gioca un ruolo chiave in molte
malattie autoimmunitarie, tra le quali Lupus Eritematoso Sistemico e la vasculite, oltre che all’Artrite
Reumatoide.
Il neutrophil extracellular trap (NET) provoca danni tissutali con conseguente liberazione di componenti
cellulari all’esterno, si potrebbe quindi innescare una reazione autoimmunitaria per la rottura della
tolleranza immunitaria.
Le infezioni sostenute dai patogeni direttamente o indirettamente inducono la generazione di neoantigeni citrullinati che possono innescare risposte immunitarie aberranti nell’ Artrite Reumatoide.
Il fenomeno del mimetismo molecolare è molto importante nella perdita di tolleranza nelle patologie
autoimmunitarie, infatti i patogeni possono avere elementi con omologia di sequenza con proteine
dell’organismo e capaci pertanto di innescare la produzione di autoanticorpi.
Ne è esempio l’omologia tra l'enolasi del P. gingivalis e l’ α-enolasi umana che mostra l’ 82% di omologia,
perciò gli anticorpi prodotti contro la componete batterica è in grado di riconoscere la omologa α-enolasi
umana e promuovere la produzione di autoanticorpi α-enolasi umana; questi ultimi possono avere reazione
crociata con l’enolasi del P. gingivalis.
Anche gli anticorpi contro il peptide p107 dell’EBV hanno reazione crociata con il collagene umano e con la
cheratina. Il mimetismo molecolare è in grado di promuovere anche l'attivazione dei linfociti T autoreattivi
e la loro proliferazione.
Il classico prototipo di una malattia autoimmune innescata da un infezione è la febbre reumatica e che è
stata usata come modello per studiare l’artrite reumatoide e la spondilite anchilopoietica, il Proteus
mirabilis che causa infezioni del tratto urinario superiore può essere l’agente causale.
Utile come prototipo per lo studio del fenomeno del mimetismo molecolare è la spondilite anchilopoietica,
malattia infiammatoria cronica a carico delle articolazioni, colpisce principalmente la colonna vertebrale e
le articolazioni sacro-iliache, è associata all’HLA-B27. Sono state proposte due teorie per spiegare tale
associazione: la teoria recettore e la teoria del mimetismo molecolare.
1. La teoria del recettore sul fatto che il recettore del linfocita T (TCR) riconosce peptidi self o non self
di 8-20 aminoacidi di lunghezza, e in associazione con il Complesso Maggiore di Istocompatibilità
(MHC) di classe I o di classe II molecole formano un complesso trimolecolare.
La sacca di legame della molecola HLA presenta il peptide alle cellule T, che può essere simile ad un
peptide estraneo, ma finora non sono stati identificati peptidi patogeni, pertanto questa è una
grave debolezza per la “teoria del recettore”.
2. Con la teoria mimetismo molecolare si ipotizza che la malattia è causata da patogeni che
presentano antigeni che somigliano in parte, o reagiscono in maniera crociata con le molecole HLA;
gli anticorpi prodotti contro il patogeno che ha causato l’infezione si legano alle molecole HLA sui
linfociti, fibroblasti e condrociti, si attiva la cascata del complemento che causerà infiammazione e
sintomatologia tipica della malattia.
Riferimenti
Porphyromonas gingivalis Facilitates the Development and Progression of Destructive
Arthritis through Its Unique Bacterial Peptidylarginine Deiminase (PAD Katarzyna J. Maresz,
Annelie Hellvard, Aneta Sroka, Karina Adamowicz, Ewa Bielecka, Joanna Koziel, Published:
September 12, 2013 DOI: 10.1371/journal.ppat.1003627
Microbes Infect. 2000 Oct;2(12):1489-96. Molecular mimicry between HLA-DR alleles associated
with rheumatoid arthritis and Proteus mirabilis as the Aetiological basis for autoimmunity.
Wilson C1, Tiwana H, Ebringer A.
