TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO

PROGETTO
PROPOSTA DEL TEMPLATE PER IL PROTOCOLLO PER
GLI STUDI INTERVENTISTICI CON FARMACO
Codice dello studio (obbligatorio)
Titolo dello studio interventistico con farmaco
(obbligatorio)
Autore (i):
(obbligatorio)
Fase:
(obbligatorio)
Documento
Protocollo, Emendamento (scelta obbligatoria)
Versione:
Draft n./Finale (scelta obbligatoria)
Data di rilascio:
Giorno-Mese-Anno (obbligatorio)
Numero di pagine:
22 (definizione obbligatoria)
TEMPLATE versione Final Draft 20/2/2012
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Codice dello studio interventistico
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ISTRUZIONI GENERALI

Le istruzioni in blue italics devono essere tolte prima della finalizzazione del protocollo.

Il testo riproposto riguarda uno studio multicentrico. Nel caso di uno studio clinico monocentrico il testo deve essere
modificato

Ai fini di un corretto tracking delle versioni, la data della versione deve sempre essere aggiornata a piè di pagina.

Le tabelle e le figure devono essere numerate consecutivamente; è preferibile evitare le abbreviazioni, se sono essenziali
vanno indicate nel capitolo “Lista delle abbreviazioni”.

( N.B. non inserire nel protocollo i singoli nominativi o recapiti: ogni modifica durante lo studio dovrebbe secondo le
GCP essere gestita come emendamento!)
ISTRUZIONI SPECIFICHE SULL’UTILIZZO DI QUESTO TEMPLATE

Questo template è da utilizzarsi per gli studi interventistici con farmaco : nell’ambito di ciascun paragrafo del template
di protocollo sono fornite delle linee guida e degli esempi.

Il titolo dello studio dovrebbe essere breve e tale da richiamare l'attenzione sullo scopo e gli aspetti principali dello
studio.

Il codice dello studio è obbligatorio (esempio: Abbreviazione dell’Unità proponente (XYZ), anno (12), numero
consecutivo dello studio (01). Esempio: XYZ-12-01

I paragrafi elencati nel template sono mandatori; se necessario ne possono venire aggiunti altri.
Versione del documento: Giorno-Mese-Anno
Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa)
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PAGINA DELLE FIRME DEL PROTOCOLLO (Firme dello Sponsor - proponente dello studio
)
Codice del protocollo: obbligatorio
(Autore 1) nome-cognome
firma
data
(Autore 2) nome-cognome
firma
data
(Statistico) nome-cognome
firma
data
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DICHIARAZIONE DELLO SPERIMENTATORE:
Codice del protocollo: obbligatorio
Dichiaro di aver letto il protocollo ed acconsento a condurre questo studio clinico in accordo a
tutti i requisiti del protocollo e secondo le Linee Guida di Buona Pratica Clinica ed i principi
della Dichiarazione di Helsinki.
(Sperimentatore) nome-cognome
Versione del documento: Giorno-Mese-Anno
firma
data
Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa)
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INDICE DEI CONTENUTI
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Introduzione ......................................................................................................................... 7
Obiettivi dello studio ........................................................................................................... 7
Piano dello studio ................................................................................................................ 7
3.1
Disegno dello studio ................................................................................................ 7
3.2
Popolazione dello studio .......................................................................................... 8
3.3
Trattamenti............................................................................................................... 9
3.4. Visite e valutazioni ................................................................................................ 12
3.5. Valutazioni di efficacia .......................................................................................... 13
3.6.
Valutazioni di sicurezza........................................................................................ 13
Gestione dei dati ed analisi statistica ............................................................................... 16
4.1. Gestione dei dati ......................................................................................................... 16
4.2
Metodi statistici ..................................................................................................... 16

Caratteristiche della casistica, trattamenti e malattie concomitanti ...... 17

Valutazione di efficacia: Variabile primaria ......................................... 17

Valutazione di efficacia: Variabili secondarie ...................................... 18

Valutazione di sicurezza ....................................................................... 18

Dimensione del campione ..................................................................... 18
Procedure amministrative .................................................................................................. 19
Bibliografia ........................................................................................................................ 22
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LISTA DI ABBREVIAZIONI
Esempi:
C CRF
CRO
GCP
Case Report Form-Scheda Raccolta Dati
Contract Research Organization
Good Clinical Practice-Norme di Buona Pratica Clinica
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1.

Introduzione
L’Introduzione deve essere intesa nei termini di una sintetica descrizione (i.e. non più di una pagina) che contenga gli
elementi essenziali e rilevanti di:

patologia in studio, trattamenti esistenti;

razionale dello studio;

farmaco in studio. Per la descrizione del farmaco in studio è sufficiente fornire gli elementi essenziali, rimandando
all’Investigator’s Brochure (per i farmaci non registrati) o alla Scheda Tecnica del prodotto (per i farmaci
registrati ) per una trattazione esaustiva;

l'introduzione andrebbe conclusa con uno statement che descrive lo scopo dello studio e la sua rilevanza nel
contesto delle conoscenze scientifiche del momento.
2.

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Obiettivi dello studio
In questo paragrafo si indicheranno l'obiettivo primario e gli obiettivi secondari dello studio; sia l'obiettivo primario
che gli obiettivi secondari devono essere assolutamente chiari. Lo studio non deve essere pertanto appesantito da
obiettivi ancillari. Secondo la stessa strategia dovranno essere selezionate le variabili per il raggiungimento degli
obiettivi; in altri termini, lo studio non deve essere considerato come uno strumento per raccogliere quanti più dati
possibile.
L’ obiettivo primario dello studio:
1)
Gli obiettivi secondari dello studio sono:
1)
2)
X)
3.
Piano dello studio
3.1
Disegno dello studio


Senza ripetere gli obiettivi, si dovrà fornire una sintetica descrizione del disegno dello studio nei suoi elementi
essenziali:
 in aperto, in cieco (singolo, doppio), controllato (con placebo o con controllo attivo), a gruppi paralleli, crossover, randomizzato, multicentrico/monocentrico etc;
 tipo di pazienti;
 il trattamento/i (farmaco/i, dose);
 la sequenza e la durata dei periodi di studio (i.e. baseline, titolazione, mantenimento, eventuale estensione del
trattamento);
L'inserimento di una flow chart (schema delle valutazioni) agevola la comprensione e riduce il numero di informazioni
da fornire per esteso.
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Specificare il disegno dello studio:
Esempio:
Studio in (definire: aperto, cieco), randomizzato, controllato con (definire: placebo, controllo
attivo), a/in (definire : gruppi paralleli, cross-over), multicentrico (definire: X centri), in
pazienti affetti da (definire la patologia) Lo studio si articola in una fase di selezione ed in
una di trattamento (quest’ultima distinta in una fase di titolazione ed in una fase di
mantenimento del trattamento).
Esempio di tabella:
Fase
Periodo
Settimana
Visita
Trattamento
Pre-randomizzazione
Selezione
Basale
-3 to-1
Trattamento in doppio cieco
Titolazione
Mantenimento
0
V1
V2
Nessuno
Nessuno
16 settimane
V3
V4
V5
XX 3-12 mg/die
Placebo
3.2

8 settimane
V6
V7 e V8
12 mg/die o la più alta dose
tollerata di XX
Placebo
Popolazione dello studio
In questo paragrafo verranno sinteticamente descritti la popolazione in studio ed il numero dei soggetti previsti.
La popolazione in studio sarà costituita da X pazienti, (definire: ambulatoriali/ospedalizzati)
affetti da (definire la patologia).
(potrebbe essere utile indicare, se presenti, eventuali criteri di incl./escl. particolarmente
rilevanti ed identificativi della popolazione in studio; per es. pazienti affetti da epilessia, in
monoterapia con carbamazepina e con sole crisi parziali).
Criteri di inclusione

In termini generali, i criteri di inclusione non dovrebbero essere eccessivamente complicati e numerosi. Si raccomanda
che i criteri di inclusione identifichino una popolazione quanto più simile possibile a quella osservata nella pratica
clinica.
Criteri di esclusione

In termini generali, i criteri di esclusione non dovrebbero essere eccessivamente complicati e numerosi. Si raccomanda
che i criteri di esclusione identifichino una popolazione quanto più simile possibile a quella osservata nella pratica
clinica.I criteri di esclusione non devono essere la negazione dei criteri di inclusione.

I criteri di seguito elencati andranno sempre riportati negli studi:


Donne in età fertile che non accettano di utilizzare i metodi contraccettivi specificati nello
studio (indicare i metodi) e donne in allattamento;
Nota o sospetta ipersensibilità al farmaco od alla classe farmacologica in studio;
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Codice dello studio interventistico



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Pazienti con gravi condizioni cliniche che, a giudizio dello sperimentatore, controindicano
la partecipazione del paziente allo studio;
Utilizzo di farmaci sperimentali negli ultimi (definire: X giorni/settimane/mesi) prima
dell’inclusione nello studio.
Pazienti non in grado di seguire le procedure previste dal protocollo e di firmare il
consenso informato. Nel caso di minori o di pazienti incapaci di fornire il consenso
informato allo studio, quest’ultimo dovrà essere fornito e firmato anche dai genitori/tutore
o dal rappresentante legale. I minori o i pazienti incapaci dovranno anch'essi firmare il
consenso nella misura in cui sono in grado di farlo.
3.3
Trattamenti
Trattamento/i in studio

descrivere il/i trattamento/i in studio (dose, posologia, forma farmaceutica, via di somministrazione). Fornire, se
applicabile, linee guida in merito a come gestire un'eventuale sospensione temporanea del trattamento.Fornire
informazioni su come conservare/preparare/assumere il farmaco.
Il farmaco in studio verrà fornito come (definire: compresse, capsule etc.), da X mg sotto
forma di (definire: confezioni già disponibili in commercio oppure (come esempio) flaconi
preparati da: definire).

Se è previsto il dosaggio fisso:
Il farmaco in studio verrà somministrato al dosaggio di X mg, Y volte al giorno.

Se è prevista una fase di titolazione ed una fase di mantenimento del trattamento:
Il farmaco in studio verrà somministrato al dosaggio iniziale di X mg, Y volte al giorno. Il
dosaggio sarà poi incrementato di X mg ogni Y giorni, in accordo a (specificare: risposta
clinica, tollerabilità etc.). Al termine della fase di titolazione, seguirà la fase di mantenimento
del dosaggio per un periodo di X (definire: giorni/settimane/mesi).

Se è previsto il cambiamento del dosaggio:
Il farmaco in studio verrà somministrato al dosaggio iniziale di X mg, Y volte al giorno. Il
dosaggio può essere modificato in accordo a (specificare: risposta clinica, tollerabilità etc.).
Obbligatorio: definire le modifiche del dosaggio previste.
Assegnazione del trattamento

In questa sezione andranno specificate le modalità di assegnazione del codice paziente ed il tipo di randomizzazione.

Sezione da inserire per studi randomizzati condotti in cecità con l’assegnazione del codice dal centro sperimentale:
In visita X (inserire il numero della visita come appropriato), un unico codice identificativo
verrà assegnato ai pazienti eleggibili. Il codice è costituito da (definire codice identificativo).
Versione del documento: Giorno-Mese-Anno
Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa)
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Il codice è assegnato dallo sperimentatore del centro. Una volta assegnati, i codici dei pazienti
che per qualsiasi motivo non continuano lo studio non potranno più essere riutilizzati.
Definire i dettagli dell’assegnazione codice di trattamento:
Esempio:
I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e di esclusione verranno randomizzati ad uno
dei trattamenti in studio. L’assegnazione del paziente al trattamento avviene secondo la lista
di randomizzazione. Al paziente dovrà essere assegnato il codice di randomizzazione piu’
basso disponibile. Le informazioni relative alla lista di randomizzazione sono strettamente
confidenziali e accessibili solo alle persone autorizzate fino al momento dell’apertura dei
codici (che avviene a fine studio dopo la chiusura del Data Base). Se durante lo studio si
rendesse necessario conoscere il codice di trattamento di un paziente, si veda nel Cap. 5
(procedure amministrative) la procedura per l’apertura dei codici di emergenza. L'apertura
dei codici di emergenza è consentita in casi eccezionali unicamente per intraprendere
adeguate misure terapeutiche altrimenti non identificabili.

Sezione da inserire per studi randomizzati condotti in doppia cecità e quando e’ prevista la randomizzazione
centralizzata:
In visita X (inserire il numero della visita come appropriato), un unico codice identificativo
verrà assegnato ai pazienti eleggibili. Il codice è costituito da (definire codice identificativo)
Una volta assegnati, i codici dei pazienti che per qualsiasi motivo non continuano lo studio
non potranno più essere riutilizzati.
Definire i dettagli dell’assegnazione codice di trattamento:
Esempio:
I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e di esclusione verranno randomizzati ad uno
dei trattamenti in studio. L’attribuzione del codice di trattamento al paziente viene
comunicata allo sperimentatore attraverso un sistema telefonico interattivo (IVRS),
accessibile X ore al giorno, Y giorni alla settimana. (definire X e Y). Attraverso un telefono a
toni lo sperimentatore chiamerà un numero verde con il quale potrà accedere al sistema.
Seguendo le istruzioni richieste dal sistema stesso, lo sperimentatore verrà a conoscenza del
codice di trattamento da assegnare al paziente. Lo sperimentatore riceverà via fax la
conferma del codice assegnato.

Sezione da inserire per studi randomizzati condotti non in doppia cecità e quando e’ prevista la randomizzazione
centralizzata:
In visita X (inserire il numero della visita come appropriato), un unico codice identificativo
verrà assegnato ai pazienti eleggibili. Il codice è costituito da (definire codice identificativo)
Una volta assegnati, i codici dei pazienti che per qualsiasi motivo non continuano lo studio
non potranno più essere riutilizzati.
Versione del documento: Giorno-Mese-Anno
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Definire i dettagli dell’assegnazione di trattamento:
Esempio:
I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e di esclusione verranno randomizzati ad uno
dei trattamenti in studio. L’attribuzione del trattamento al paziente viene comunicata allo
sperimentatore attraverso un sistema telefonico interattivo (IVRS), accessibile X ore al
giorno, Y giorni alla settimana. (definire X e Y). Attraverso un telefono a toni lo
sperimentatore chiamerà un numero verde con il quale potrà accedere al sistema. Seguendo
le istruzioni richieste dal sistema stesso, lo sperimentatore verrà a conoscenza del
trattamento da assegnare al paziente. Lo sperimentatore riceverà via fax la conferma del
trattamento assegnato.

Sezione da inserire per studi non di confronto:
Esempio:
In visita X (inserire il numero della visita come appropriato), un unico codice identificativo
verrà assegnato ai pazienti eleggibili. Il codice è costituito da (definire codice identificativo)
Una volta assegnati, i codici dei pazienti che per qualsiasi motivo non continuano lo studio
non potranno essere più riutilizzati.
Terapie concomitanti

In questo paragrafo andranno elencate le terapie concomitanti consentite e non consentite dal protocollo, incluse le
rescue medications.

Raccogliere le informazioni relative ai farmaci concomitanti solo strettamente necessarie. Cercare di predefinire classi
di farmaci concomitanti consentiti e di patologie pregresse e concomitanti.

Definire anche trattamenti concomitanti non consentiti.
Non sarà ammesso durante lo studio l'uso dei seguenti farmaci:
1. X
2. Y
3. Z
Interruzione del trattamento

Valutare la necessità di integrare il paragrafo sottoriportato con informazioni trial specifiche.
Ogni paziente ha piena facoltà di interrompere la sua partecipazione allo studio in qualsiasi
momento; inoltre, qualora si ritenga che sia di beneficio alla sua salute, la partecipazione del
paziente allo studio potrà essere interrotta.
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Aderenza al trattamento

Definire il periodo -numero dei giorni consecutivi di non assunzione del trattamento sperimentale ancora consentito per
mantenere il paziente in trattamento sperimentale.

Definire la gestione del farmaco da parte del paziente.
Ai pazienti verrà chiesto di consegnare ad ogni visita ed al termine dello studio tutto il
farmaco/i in studio non utilizzato/i. La quantità di farmaco/i riconsegnata dovrà essere
documentata. Lo sperimentatore verificherà l'aderenza del paziente alla posologia prescritta ed
agirà opportunamente in caso di non osservanza.
3.4.
Visite e valutazioni
Schema delle visite e delle valutazioni

In questo paragrafo occorrerà inserire lo schema delle valutazioni previste ed una loro descrizione sintetica. Si
raccomanda che le valutazioni siano solo quelle essenziali, in linea con gli obiettivi del protocollo.

Definire anche la finestra di tempo – numero dei giorni di consentito anticipo/posticipo per ogni visita prevista dal
protocollo.
Esempio definizione finestra di tempo:
Le visite mensili (definire numero delle visite, esempio: V2, V3, V4) possono essere
anticipate/posticipate per 7 giorni. Le visite trimestrali (definire numero delle visite,
esempio: V5, V6, V7) possono essere anticipate/posticipate per 14 giorni.
Esempio schema delle valutazioni:
Numero della visita
Selezione/
basale
(giorni -7/0)
Consenso informato
Storia clinica/Terapie concomitanti
in atto
Terapie concomitanti in passato
Obiettività generale e neurologica
Esami di laboratorio
Frequenza delle crisi epilettiche
Criteri di incl./escl.
Consegna del farmaco in studio
Eventi avversi
Valutazione
del
grado
di
soddisfazione per il trattamento
Versione del documento: Giorno-Mese-Anno
x
x
V1
Giorno 0
(basale)
V2
Tempo X
V3
Tempo Y
x
X
x
x
x
x
X
X
x
x
X
X
x
x
X
X
x
x
Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa)
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Visita di selezione
Prima di iniziare ogni procedura specifica dello studio, il ricercatore dovrà ottenere dal
paziente il consenso informato scritto firmato. Le valutazioni di screening comprendono
esami di laboratorio, una visita clinica, il test di gravidanza per donne in età fertile
(aggiungere eventuali esami specifici dello studio). Nel caso in cui i risultati di tali esami o
parte di essi fossero gia’ disponibili con data di effettuazione inferiore a X (definire
giorni/mesi) non e’ necessario che vengano ripetuti. Solo per i pazienti eleggibili le
valutazioni verranno riportate in CRF in corrispondenza della visita X (inserire numero come
appropriato).
Esami di laboratorio

Come esami di laboratorio si intendono gli esami ematologici, ematochimici ed esami delle urine.

Si raccomanda di considerare l'effettuazione unicamente degli esami essenziali per la patologia in studio e per la
classe farmacologica.

Definire la raccolta sulla CRF (Scheda Raccolta Dati) delle informazioni relative agli esami di laboratorio

Le informazioni relative ai valori fuori range di normalità e clinicamente rilevanti verranno riportate sulla CRF della
storia medica.

Specificare se verrà utilizzato un laboratorio centralizzato (in questo caso indicarne il nome) od un laboratorio
locale.In questo caso lo sperimentatore dovrà fornire per ciascuna determinazione le unità di misura e gli intervalli di
riferimento.
3.5.

Valutazioni di efficacia
Vedi quanto detto al paragrafo obiettivi dello studio.
3.6.
Valutazioni di sicurezza
La valutazione della sicurezza del farmaco consisterà nel monitoraggio e nella registrazione
degli eventi avversi, degli eventi avversi seri, degli esami di laboratorio e nella misurazione
dei segni vitali.
Eventi avversi
Le informazioni relative a tutti gli eventi avversi, sia quelli riferiti spontaneamente dal
soggetto sia quelli riscontrati dallo Sperimentatore a seguito di domande specifiche che quelli
evidenziati dall'esame fisico del paziente, da indagini di laboratorio od altro, verranno
raccolti, registrati sulla CRF e seguiti come appropriato.
Si definisce evento avverso ogni segno, sintomo o condizione clinica indesiderati che si
verifichi dopo l'inizio del trattamento con il farmaco (o terapia) somministrato, anche se non
c'è relazione di causalità tra l'evento ed il farmaco (o terapia) somministrato. Il farmaco (o
terapia) somministrato include il farmaco (o terapia) oggetto di valutazione ed ogni farmaco
(o terapia) di confronto o placebo, somministrati durante una qualunque fase dello studio.
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Le condizioni cliniche/malattie presenti già prima dell'inizio del trattamento con il farmaco
somministrato sono considerate eventi avversi solo se peggiorano dopo l'inizio del trattamento
con il farmaco somministrato. Definire la raccolta sulla CRF degli eventi avversi e degli
eventi avversi seri che si verificano prima dell'inizio del trattamento con il farmaco
somministrato, ma dopo che il paziente ha firmato il consenso informato(es. nel caso del
periodo di wash-out). Eventuali anomalie evidenziate dagli esami di laboratorio o da test
costituiscono eventi avversi solo se causano segni o sintomi, se sono considerate rilevanti da
un punto di vista clinico o se richiedono una terapia, e vengono registrate nella CRF di seguito
ai segni, sintomi od alla diagnosi associate.
Per quanto possibile, ogni evento avverso verrà descritto in termini di livello di severità (lieve,
moderato, grave) (livelli 1 - 4).
 Eventi Avversi Seri
Le informazioni relative a tutti gli eventi avversi seri verranno raccolte e registrate sul modulo
di segnalazione degli Eventi Avversi Seri. Per garantire la sicurezza del paziente tutti gli
eventi avversi seri devono essere segnalati (specificare il flusso - dallo sperimentatore a…- e
il tipo di modulistica da usare) entro 24 ore da quando lo Sperimentatore ne viene a
conoscenza.
Sono definiti Eventi Avversi Seri quegli eventi avversi che:
 risultano fatali;
 pongono il paziente in pericolo di vita;
 richiedono il ricovero del paziente o ne prolungano la degenza;
 comportano un'invalidità/incapacità significativa e persistente anche se non
necessariamente permanente;
 causano un'anomalia congenita/difetto nel nascituro di pazienti in trattamento;
 sono significative dal punto di vista medico nel senso che possono danneggiare il paziente
e richiedono un intervento medico o chirurgico per prevenire le situazioni sopra elencate.
Non sono considerati eventi avversi seri eventuali ospedalizzazioni per:
 trattamenti di routine o monitoraggio della condizione clinica oggetto di osservazione, non
associati ad un peggioramento della condizione clinica stessa;
 trattamenti di elezione o programmati in precedenza per condizioni cliniche preesistenti
che non sono correlate alla patologia oggetto di osservazione e che non hanno subito un
peggioramento;
 cure generali (in ospedale od altri istituti) non associate ad alcun peggioramento delle
condizioni cliniche generali;
 trattamenti di emergenza a livello ambulatoriale per eventi che non soddisfano la
definizione di eventi avversi seri e che non comportano l'ingresso in ospedale.
Deve essere riportato anche ogni evento avverso serio che si verifica dopo che il paziente ha
fornito il consenso informato e fino a 4 settimane (modificare se applicabile) dopo l’ultima
somministrazione del farmaco in studio.( N.B. Ciò include il periodo in cui lo studio
interferisce con il trattamento medico standard del paziente (e.g. interruzione del trattamento
durante il periodo di washout, cambio di terapia che comporti tenere i farmaci concomitanti
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ad un dosaggio fisso). Gli eventi avversi seri che si verificano dopo che sono trascorse 4
settimane (modificare se applicabile) da quando il paziente ha assunto l’ultima dose del
farmaco in studio, devono essere riportati solo se si sospetta una relazione di causalità con il
farmaco (o terapia) somministrati durante lo studio.
Lo Sperimentatore deve compilare il modulo di segnalazione degli eventi avversi seri,
valutare la relazione di causalità con il farmaco in studio ed inviare il modulo completato e
firmato via fax (specificare il flusso - dallo sperimentatore a…).
Qualsiasi episodio ricorrente, complicazione o progressione di un evento già segnalato deve
essere comunicato come follow-up di quell’evento.
Le informazioni di follow-up devono essere comunicate con una nuova scheda, specificando
che si tratta di follow-up di un evento già segnalato ed indicando la data della avvenuta
notifica iniziale.

Gravidanze
Ogni gravidanza iniziata durante il trattamento deve essere comunicata entro le 24 ore da
quando lo sperimentatore ne viene a conoscenza a (specificare il flusso - dallo
sperimentatore a…) mediante la compilazione dell’apposito modulo e deve essere – per
quanto possibile – seguita fornendo dettagli sull’esito, compreso l’aborto spontaneo o
volontario.
Qualunque complicazione, difetto o anomalia congenita nel nascituro deve essere comunicata
in seguito, sempre mediante la compilazione dell’apposito modulo.
La paziente verrà immediatamente esclusa dal trattamento sperimentale.
Le informazioni di follow-up devono essere comunicate con una nuova scheda, specificando
che si tratta di follow-up di un caso di gravidanza già riportato ed indicando la data della
avvenuta notifica iniziale.

Persone di riferimento
(specificare a livello macro a chi vengono segnalati gli eventi)
I numeri di telefono e fax delle persone di riferimento per la segnalazione degli Eventi
Avversi Seri e delle Gravidanze sono riportati nell'Investigator Folder fornito al centro. ( N.B.
non inserire nel protocollo i singoli nominativi o recapiti: ogni modifica durante lo studio dovrebbe
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4.

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Gestione dei dati ed analisi statistica
Descrivere solo quelle procedure che hanno un impatto su quello che lo Sperimentatore deve fare (per es. indicare se
deve inviare per fax alcune pagine della CRF o se deve inserire alcuni dati in un computer).
4.1. Gestione dei dati
Il personale designato dallo Sperimentatore dovrà riportare le informazioni richieste dal
protocollo sulla Scheda Raccolta Dati (CRF).
Esempio:
I dati della CRF verranno inseriti centralmente da personale designato da (specificare)
mediante (specificare le modalità di data-entry e di data-cleaning. Esempio: “singolo data
entry con verifica elettronica dei dati. Gli elementi di testo (es. commenti) verranno verificati
manualmente.” ). I dati inseriti verranno successivamente controllati mediante programmi di
validazione e controllo di listati. Gli errori ovvi verranno corretti direttamente dal personale
di data management, altri errori od omissioni verranno invece registrati su moduli di Data
Query, che verranno inviati agli Sperimentatori per la risoluzione.
Le informazioni relative ai trattamenti concomitanti verranno codificate mediante la WHO
Drug Reference List, che usa il sistema di classificazione Anatomic Therapeutic Chemical
(ATC). Le patologie concomitanti e gli eventi avversi verranno codificati usando la
terminologia della classificazione ICD9.
Il database verrà chiuso una volta dichiarato completo ed accurato. Qualsiasi modifica ai
dati successiva alla chiusura potrà unicamente essere effettuata con l’accordo scritto del…
(specificare i ruoli non le persone che possono autorizzare le modifiche. Esempio: del
responsabile clinico dello studio spontaneo (normalmente coincide con l’Autore del
protocollo), dello Statistico e del Data Manager).
4.2
Metodi statistici

Esplicitare le considerazioni statistiche e vi metodi o modelli da utilizzare

Se si è previsto di fare solo un'analisi descrittiva, usare o modificare il seguente paragrafo:

N.B. il testo riproposto riguarda uno studio multicentrico. Nel caso di uno studio clinico monocentrico il testo deve
essere modificato.
L'obiettivo di questo studio è valutare (definire; Esempio: l 'efficacia e la tollerabilità di
(specificare) . I dati raccolti da tutti i centri verranno raggruppati e riassunti rispetto alle
variabili demografiche, alle caratteristiche basali ed alle valutazioni di efficacia e sicurezza.
Le analisi esploratorie saranno effettuate utilizzando statistiche descrittive. I dati saranno
presentati sia per la popolazione intent-to-treat (ossia tutti i pazienti che hanno assunto almeno
una dose del farmaco di studio) che per la popolazione per-protocol (ossia tutti i pazienti che
hanno completato lo studio senza violazioni maggiori del protocollo).
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Le valutazioni di sicurezza saranno basate principalmente sulla frequenza degli eventi avversi,
includendo tutti gli eventi avversi seri. Gli eventi avversi verranno riassunti presentando per
ogni gruppo di trattamento il numero e la percentuale di pazienti che hanno avuto un qualsiasi
evento avverso, un evento avverso in uno specifico apparato dell'organismo ed uno specifico
evento avverso. Ogni altra informazione raccolta (i.e. la gravità o la relazione con il farmaco
di studio) verrà codificata come appropriato.
Verranno inoltre prodotte liste analitiche che riportano informazioni dettagliate relativamente
a:
1.
2.
3.
4.

pazienti che hanno interrotto lo studio e relativi motivi;
pazienti che hanno interrotto lo studio per eventi avversi;
pazienti che hanno avuto eventi avversi seri;
pazienti con valori di esami di laboratorio fuori dai range predefiniti;
Se si è previsto di fare più che un'analisi descrittiva, utilizzare la seguente traccia per ulteriori considerazioni e
descrizione dei metodi statistici:
Lo scopo dello studio è di ……
Esempio 1:
dimostrare che l’efficacia antipertensiva del farmaco X e’ diversa dal farmaco Y
(specificare X e Y) sulla Pressione Sistolica misurata dopo x settimane.
Esempio 2:
definire se una terapia basata su farmaco X associato ad una triplice terapia sequenziale
comprendente farmaco Y (specificare X e Y) somministrato a partire dal raggiungimento di
una adeguata funzione renale, consente una buona prevenzione del rigetto acuto e, nel
contempo, un'adeguata conservazione della funzione del rene trapiantato, in pazienti che
ricevono un trapianto renale da donatore "marginale".
I dati di tutti i centri partecipanti a questo studio verranno accorpati in modo che un numero
adeguato di pazienti sia disponibile per l’analisi.

Caratteristiche della casistica, trattamenti e malattie concomitanti
I dati relativi alle caratteristiche demografiche e basali ed alle osservazioni e misure di
efficacia e sicurezza verranno opportunamente riassunti. Le caratteristiche di
somministrazione del farmaco in studio e degli altri trattamenti concomitanti verranno
riassunte, analogamente alle principali malattie concomitanti registrate all’ammissione in
studio. Verranno inoltre listati i pazienti che hanno interrotto lo studio e descritti
analiticamente i relativi motivi.


Valutazione di efficacia: Variabile primaria
Specificare la popolazione usata per l’analisi della variabile primaria, la variabile principale, il metodo di analisi:
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La popolazione su cui verrà effettuata l’analisi primaria di efficacia e’ l'ITT (Intention to treat)
costituita da tutti i pazienti randomizzati che abbiano assunto almeno una dose di farmaco
e…(definire).
La variabile primaria di efficacia è …(definire).
Esempio:
costituita dal verificarsi del primo evento di rigetto acuto confermato istologicamente nei
primi 6 mesi di studio. Verrà calcolata l’incidenza di rigetti acuti a 6 mesi ed il suo limite di
confidenza superiore (ad 1 coda) al 95% nella casistica globale. Verrà inoltre valutato
l’effetto dei fattori concomitanti (covariate) sull’evento rigetto acuto mediante analisi di
regressione logistica. Verrà infine analizzato il tempo al primo rigetto acuto mediante analisi
di sopravvivenza col metodo del prodotto limite.

Valutazione di efficacia: Variabili secondarie

Specificare la popolazione usata per le analisi delle variabili secondarie, le variabili secondarie ed il metodo di
analisi.

Valutazione di sicurezza
La popolazione su cui verrà effettuata l’analisi di sicurezza e’ la ‘Popolazione di sicurezza’
costituita da tutti i pazienti randomizzati oppure inclusi nello studio (definire) che abbiano
assunto almeno una dose del farmaco in studio.
Gli eventi avversi verranno riassunti presentando il numero e la percentuale di pazienti con
ogni tipologia di evento, classificata per body system e per preferred term. Le altre
informazioni raccolte (es. gravità, relazione causale) verranno listate così come i pazienti con
eventi avversi seri.
Verranno inoltre listati i pazienti che hanno avuto eventi avversi seri e che hanno interrotto lo
studio per eventi avversi.
I valori degli esami di laboratorio verranno riassunti in opportune tabelle che riporteranno la
frequenza dei valori al di fuori di un intervallo predeterminato. I valori che rappresentano
anormalità rilevanti verranno listati.
Gli altri dati di sicurezza (es. elettrocardiogrammi, segni vitali ed esami specifici) verranno
valutati in modo appropriato.


Dimensione del campione
Specificare la variabile principale e fornire gli elementi utili al calcolo della dimensione del campione.
Lo studio e’ stato disegnato per dimostrare che l’effetto del farmaco A e’ diverso/non
inferiore/uguale al farmaco B…(definire A e B). sulla variabile rilevata dopo X mesi dalla
randomizzazione oppure dopo X mesi dall’ entrata nello studio …(definire).
Esempio:
E’ stato calcolato che per avere una probabilità di almeno 80% di trovare, con un livello di
significatività del 5% (due code), una differenza tra i trattamenti di XX (es. 4 mmHg) con dev
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st= …. , un totale di XX pazienti devono essere randomizzati (adeguare per studi di non
inferiorità).
La dimensione del campione è stata effettuata con (specificare).
5.
Procedure amministrative
Norme di Buona Pratica Clinica
Questo studio verrà condotto in accordo ai principi della Good Clinical Practice [ICH
Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice 1996 Directive 91/507/EEC;
D.M. 15.7.1997], alla dichiarazione di Helsinki ed alle normative nazionali in materia di
conduzione delle sperimentazioni cliniche. Lo sperimentatore, firmando il protocollo,
acconsente ad aderire alle procedure ed alle istruzioni in esso contenute ed a svolgere lo studio
secondo GCP, la Dichiarazione di Helsinki e le normative nazionali che disciplinano le
sperimentazioni cliniche.
Emendamenti al protocollo o ogni altra modifica alla conduzione dello studio
Qualunque modifica al protocollo sarà apportata sotto forma di emendamento. Non sono
permesse modifiche al protocollo durante il periodo di studio. Ogni modifica imprevista nella
conduzione dello studio sarà registrata nel "Clinical Study Report".
Comitati etici e consenso informato
Il protocollo di studio, ogni emendamento del protocollo, il consenso informato ed ogni altra
informazione per i pazienti dovranno essere approvati dal Comitato Etico della struttura ove
opera lo Sperimentatore.
Per quanto concerne gli emendamenti, lo Sperimentatore può subito applicarli previa
comunicazione scritta al Comitato Etico, senza aspettare l'approvazione del Comitato Etico,
qualora sia in gioco la sicurezza dei pazienti partecipanti allo studio. Inoltre, se lo
Sperimentatore ritiene che per ragioni di sicurezza dei pazienti sia necessario apportare
immediatamente una modifica al protocollo, deve metterne a conoscenza (specificare il
proponente dello studio spontaneo) ed il Comitato Etico del centro entro 10 giorni lavorativi.
Per partecipare allo studio ogni paziente dovrà fornire il consenso informato scritto (vedi
anche paragrafo 3.2 - Popolazione dello studio).
Procedure di monitoraggio (se previsto il monitoraggio clinico in tutti i centri)
Prima che lo studio inizi, il Monitor illustrerà allo Sperimentatore ed al suo staff i dettagli
operativi del protocollo e della CRF. Durante lo studio il Monitor effettuerà delle visite al
centro per controllare la completezza della documentazione clinica del paziente, l'accuratezza
della compilazione della CRF, l'aderenza al protocollo ed alle GCP ed inoltre per accertarsi
che il farmaco di studio sia adeguatamente conservato, dispensato ai pazienti e contabilizzato.
Lo sperimentatore o il suo staff dovranno prestare assistenza al Monitor durante la visita e
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consentirgli, nel pieno rispetto dell'anonimato del paziente, l'accesso ai dati clinici originali
per controllarne la consistenza con i dati riportati sulla CRF.
Archivio della documentazione
Lo Sperimentatore è responsabile dell’archiviazione e conservazione dei documenti essenziali
dello studio, prima, durante la conduzione e dopo il completamento o l’interruzione dello
studio stesso, in accordo a quanto/e per il tempo previsto dalla normativa vigente e dalle GCP.
I dati raccolti sulla CRF saranno in forma rigorosamente anonima ed il soggetto verrà
unicamente identificato con un numero e con le iniziali.
Lo Sperimentatore dovrà conservare i dati originali del paziente (ad es. informazioni
demografiche e mediche, dati di laboratorio, elettrocardiogrammi etc.) ed una copia del
consenso informato scritto firmato. Per alcuni dati può essere stabilito, prima che lo studio
inizi, che vengano scritti direttamente sulla CRF, che quindi in questo caso fungerà da dato
originale.
Procedure di emergenza per la sospensione della cecità (obbligatorio per gli studi in
doppia cecità)
Esempio:
Durante lo studio saranno disponibili due liste di codici di emergenza: una lista verrà
conservata negli archivi di (specificare il proponente dello studio)e l’altra sarà disponibile
presso il centro di sperimentazione. La lista contiene, per ciascun paziente, un'etichetta che
riporta in chiaro il trattamento attribuito al paziente. L’etichetta e’ ricoperta da una
protezione che solo in caso di emergenza potrà essere rimossa dal ricercatore che dovra’ nel
contempo documentare la ragione dell’apertura del codice, la data/ora e firmare a fianco del
codice che è stato aperto.
Il ricercatore dovrà inoltre avvisare immediatamente il (specificare il proponente dello
studio).
Ispezioni/Verifiche
(specificare il proponente dello studio) o il personale delegato potrà condurre delle verifiche
durante lo studio per assicurarsi che venga condotto in accordo al protocollo ed alle
disposizioni normative applicabili. Anche le Autorità Regolatorie possono condurre ispezioni
sullo studio (durante il suo svolgimento oppure dopo che lo studio si è completato). Se
un'Autorità Regolatoria richiede un'ispezione, lo Sperimentatore dovrà subito informare
(specificare il proponente dello studio). Firmando il protocollo, lo Sperimentatore acconsente
sia alle verifiche da parte di (specificare il proponente dello studio) o del personale delegato
che alle ispezioni della Autorità Regolatoria.
Gestione del farmaco di studio
Il farmaco di studio verrà fornito da…(specificare) in (definire: flaconi, confezioni in
commercio etc.)
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Lo Sperimentatore dovrà assicurare che il farmaco in studio sia usato in conformità al
protocollo.
Lo Sperimentatore e/o il farmacista od altra persona competente è responsabile della
conservazione del farmaco in un luogo sicuro, con accesso limitato. Il farmaco dovrà essere
mantenuto in accordo alle condizioni di conservazione riportate sulla confezione.

Solo per i farmaci non registrati:
Il farmaco sarà etichettato in ottemperanza alla normativa vigente. L’etichetta riporterà
l’identificazione dello studio, il numero del paziente e/o il numero di randomizzazione e la
data di scadenza. Il farmaco fornito dovrà essere utilizzato solo per i pazienti inclusi nello
studio.
Pubblicazione dei risultati

N.B. il testo riproposto riguarda uno studio multicentrico. Nel caso di uno studio clinico monocentrico il testo
deve essere modificato
Ogni presentazione formale o pubblicazione dei dati derivati da questo studio deve intendersi
come una pubblicazione congiunta da parte dello Sperimentatore e del (specificare il
proponente dello studio ). Per gli studi multicentrici, è mandatorio che la prima pubblicazione
sia basata su i dati di tutti i centri, analizzati secondo protocollo. Gli Sperimentatori che
partecipano a studi multicentrici acconsentono a non presentare dati di un singolo centro o di
un piccolo gruppo di centri a meno che non vi sia un consenso formale da parte degli altri
Sperimentatori e di (specificare il proponente dello studio).
(specificare il proponente dello studio) deve ricevere copia di ogni comunicazione che si
intende pubblicare in anticipo sulla pubblicazione stessa.
Riservatezza e Confidenzialità
I documenti dello studio forniti da (specificare il proponente dello studio) (es. protocollo, CRF
ed altro) dovranno essere conservati in luogo sicuro per assicurare il mantenimento della
confidenzialità e riservatezza. Le informazioni ed i documenti forniti da (specificare il
proponente dello studio) non potranno essere divulgati ad altri senza autorizzazione scritta di
(specificare il proponente dello studio) tranne che nella misura necessaria per ottenere il
consenso del paziente alla partecipazione allo studio.
Interruzione dello studio
(specificare il proponente dello studioo) si riserva la facoltà di interrompere lo studio nel caso
di (specificare).
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Persone di riferimento
I numeri di telefono e fax delle persone di riferimento (specificare il proponente dello studio.
N.B. non inserire nel protocollo i singoli nominativi o recapiti: ogni modifica durante lo studio
dovrebbe secondo le GCP essere gestita come emendamento! ) per la conduzione dello studio
sono riportati nell'Investigator Folder fornito al centro.
6.
Bibliografia
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