TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO
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PROGETTO PROPOSTA DEL TEMPLATE PER IL PROTOCOLLO PER GLI STUDI INTERVENTISTICI CON FARMACO Codice dello studio (obbligatorio) Titolo dello studio interventistico con farmaco (obbligatorio) Autore (i): (obbligatorio) Fase: (obbligatorio) Documento Protocollo, Emendamento (scelta obbligatoria) Versione: Draft n./Finale (scelta obbligatoria) Data di rilascio: Giorno-Mese-Anno (obbligatorio) Numero di pagine: 22 (definizione obbligatoria) TEMPLATE versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 2 di 22 ISTRUZIONI GENERALI Le istruzioni in blue italics devono essere tolte prima della finalizzazione del protocollo. Il testo riproposto riguarda uno studio multicentrico. Nel caso di uno studio clinico monocentrico il testo deve essere modificato Ai fini di un corretto tracking delle versioni, la data della versione deve sempre essere aggiornata a piè di pagina. Le tabelle e le figure devono essere numerate consecutivamente; è preferibile evitare le abbreviazioni, se sono essenziali vanno indicate nel capitolo “Lista delle abbreviazioni”. ( N.B. non inserire nel protocollo i singoli nominativi o recapiti: ogni modifica durante lo studio dovrebbe secondo le GCP essere gestita come emendamento!) ISTRUZIONI SPECIFICHE SULL’UTILIZZO DI QUESTO TEMPLATE Questo template è da utilizzarsi per gli studi interventistici con farmaco : nell’ambito di ciascun paragrafo del template di protocollo sono fornite delle linee guida e degli esempi. Il titolo dello studio dovrebbe essere breve e tale da richiamare l'attenzione sullo scopo e gli aspetti principali dello studio. Il codice dello studio è obbligatorio (esempio: Abbreviazione dell’Unità proponente (XYZ), anno (12), numero consecutivo dello studio (01). Esempio: XYZ-12-01 I paragrafi elencati nel template sono mandatori; se necessario ne possono venire aggiunti altri. Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 3 di 22 PAGINA DELLE FIRME DEL PROTOCOLLO (Firme dello Sponsor - proponente dello studio ) Codice del protocollo: obbligatorio (Autore 1) nome-cognome firma data (Autore 2) nome-cognome firma data (Statistico) nome-cognome firma data Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 4 di 22 DICHIARAZIONE DELLO SPERIMENTATORE: Codice del protocollo: obbligatorio Dichiaro di aver letto il protocollo ed acconsento a condurre questo studio clinico in accordo a tutti i requisiti del protocollo e secondo le Linee Guida di Buona Pratica Clinica ed i principi della Dichiarazione di Helsinki. (Sperimentatore) nome-cognome Versione del documento: Giorno-Mese-Anno firma data Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 5 di 22 INDICE DEI CONTENUTI 1. 2. 3. 4. 5. 6. Introduzione ......................................................................................................................... 7 Obiettivi dello studio ........................................................................................................... 7 Piano dello studio ................................................................................................................ 7 3.1 Disegno dello studio ................................................................................................ 7 3.2 Popolazione dello studio .......................................................................................... 8 3.3 Trattamenti............................................................................................................... 9 3.4. Visite e valutazioni ................................................................................................ 12 3.5. Valutazioni di efficacia .......................................................................................... 13 3.6. Valutazioni di sicurezza........................................................................................ 13 Gestione dei dati ed analisi statistica ............................................................................... 16 4.1. Gestione dei dati ......................................................................................................... 16 4.2 Metodi statistici ..................................................................................................... 16 Caratteristiche della casistica, trattamenti e malattie concomitanti ...... 17 Valutazione di efficacia: Variabile primaria ......................................... 17 Valutazione di efficacia: Variabili secondarie ...................................... 18 Valutazione di sicurezza ....................................................................... 18 Dimensione del campione ..................................................................... 18 Procedure amministrative .................................................................................................. 19 Bibliografia ........................................................................................................................ 22 Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 6 di 22 LISTA DI ABBREVIAZIONI Esempi: C CRF CRO GCP Case Report Form-Scheda Raccolta Dati Contract Research Organization Good Clinical Practice-Norme di Buona Pratica Clinica Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico 1. Introduzione L’Introduzione deve essere intesa nei termini di una sintetica descrizione (i.e. non più di una pagina) che contenga gli elementi essenziali e rilevanti di: patologia in studio, trattamenti esistenti; razionale dello studio; farmaco in studio. Per la descrizione del farmaco in studio è sufficiente fornire gli elementi essenziali, rimandando all’Investigator’s Brochure (per i farmaci non registrati) o alla Scheda Tecnica del prodotto (per i farmaci registrati ) per una trattazione esaustiva; l'introduzione andrebbe conclusa con uno statement che descrive lo scopo dello studio e la sua rilevanza nel contesto delle conoscenze scientifiche del momento. 2. Pagina 7 di 22 Obiettivi dello studio In questo paragrafo si indicheranno l'obiettivo primario e gli obiettivi secondari dello studio; sia l'obiettivo primario che gli obiettivi secondari devono essere assolutamente chiari. Lo studio non deve essere pertanto appesantito da obiettivi ancillari. Secondo la stessa strategia dovranno essere selezionate le variabili per il raggiungimento degli obiettivi; in altri termini, lo studio non deve essere considerato come uno strumento per raccogliere quanti più dati possibile. L’ obiettivo primario dello studio: 1) Gli obiettivi secondari dello studio sono: 1) 2) X) 3. Piano dello studio 3.1 Disegno dello studio Senza ripetere gli obiettivi, si dovrà fornire una sintetica descrizione del disegno dello studio nei suoi elementi essenziali: in aperto, in cieco (singolo, doppio), controllato (con placebo o con controllo attivo), a gruppi paralleli, crossover, randomizzato, multicentrico/monocentrico etc; tipo di pazienti; il trattamento/i (farmaco/i, dose); la sequenza e la durata dei periodi di studio (i.e. baseline, titolazione, mantenimento, eventuale estensione del trattamento); L'inserimento di una flow chart (schema delle valutazioni) agevola la comprensione e riduce il numero di informazioni da fornire per esteso. Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 8 di 22 Specificare il disegno dello studio: Esempio: Studio in (definire: aperto, cieco), randomizzato, controllato con (definire: placebo, controllo attivo), a/in (definire : gruppi paralleli, cross-over), multicentrico (definire: X centri), in pazienti affetti da (definire la patologia) Lo studio si articola in una fase di selezione ed in una di trattamento (quest’ultima distinta in una fase di titolazione ed in una fase di mantenimento del trattamento). Esempio di tabella: Fase Periodo Settimana Visita Trattamento Pre-randomizzazione Selezione Basale -3 to-1 Trattamento in doppio cieco Titolazione Mantenimento 0 V1 V2 Nessuno Nessuno 16 settimane V3 V4 V5 XX 3-12 mg/die Placebo 3.2 8 settimane V6 V7 e V8 12 mg/die o la più alta dose tollerata di XX Placebo Popolazione dello studio In questo paragrafo verranno sinteticamente descritti la popolazione in studio ed il numero dei soggetti previsti. La popolazione in studio sarà costituita da X pazienti, (definire: ambulatoriali/ospedalizzati) affetti da (definire la patologia). (potrebbe essere utile indicare, se presenti, eventuali criteri di incl./escl. particolarmente rilevanti ed identificativi della popolazione in studio; per es. pazienti affetti da epilessia, in monoterapia con carbamazepina e con sole crisi parziali). Criteri di inclusione In termini generali, i criteri di inclusione non dovrebbero essere eccessivamente complicati e numerosi. Si raccomanda che i criteri di inclusione identifichino una popolazione quanto più simile possibile a quella osservata nella pratica clinica. Criteri di esclusione In termini generali, i criteri di esclusione non dovrebbero essere eccessivamente complicati e numerosi. Si raccomanda che i criteri di esclusione identifichino una popolazione quanto più simile possibile a quella osservata nella pratica clinica.I criteri di esclusione non devono essere la negazione dei criteri di inclusione. I criteri di seguito elencati andranno sempre riportati negli studi: Donne in età fertile che non accettano di utilizzare i metodi contraccettivi specificati nello studio (indicare i metodi) e donne in allattamento; Nota o sospetta ipersensibilità al farmaco od alla classe farmacologica in studio; Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 9 di 22 Pazienti con gravi condizioni cliniche che, a giudizio dello sperimentatore, controindicano la partecipazione del paziente allo studio; Utilizzo di farmaci sperimentali negli ultimi (definire: X giorni/settimane/mesi) prima dell’inclusione nello studio. Pazienti non in grado di seguire le procedure previste dal protocollo e di firmare il consenso informato. Nel caso di minori o di pazienti incapaci di fornire il consenso informato allo studio, quest’ultimo dovrà essere fornito e firmato anche dai genitori/tutore o dal rappresentante legale. I minori o i pazienti incapaci dovranno anch'essi firmare il consenso nella misura in cui sono in grado di farlo. 3.3 Trattamenti Trattamento/i in studio descrivere il/i trattamento/i in studio (dose, posologia, forma farmaceutica, via di somministrazione). Fornire, se applicabile, linee guida in merito a come gestire un'eventuale sospensione temporanea del trattamento.Fornire informazioni su come conservare/preparare/assumere il farmaco. Il farmaco in studio verrà fornito come (definire: compresse, capsule etc.), da X mg sotto forma di (definire: confezioni già disponibili in commercio oppure (come esempio) flaconi preparati da: definire). Se è previsto il dosaggio fisso: Il farmaco in studio verrà somministrato al dosaggio di X mg, Y volte al giorno. Se è prevista una fase di titolazione ed una fase di mantenimento del trattamento: Il farmaco in studio verrà somministrato al dosaggio iniziale di X mg, Y volte al giorno. Il dosaggio sarà poi incrementato di X mg ogni Y giorni, in accordo a (specificare: risposta clinica, tollerabilità etc.). Al termine della fase di titolazione, seguirà la fase di mantenimento del dosaggio per un periodo di X (definire: giorni/settimane/mesi). Se è previsto il cambiamento del dosaggio: Il farmaco in studio verrà somministrato al dosaggio iniziale di X mg, Y volte al giorno. Il dosaggio può essere modificato in accordo a (specificare: risposta clinica, tollerabilità etc.). Obbligatorio: definire le modifiche del dosaggio previste. Assegnazione del trattamento In questa sezione andranno specificate le modalità di assegnazione del codice paziente ed il tipo di randomizzazione. Sezione da inserire per studi randomizzati condotti in cecità con l’assegnazione del codice dal centro sperimentale: In visita X (inserire il numero della visita come appropriato), un unico codice identificativo verrà assegnato ai pazienti eleggibili. Il codice è costituito da (definire codice identificativo). Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 10 di 22 Il codice è assegnato dallo sperimentatore del centro. Una volta assegnati, i codici dei pazienti che per qualsiasi motivo non continuano lo studio non potranno più essere riutilizzati. Definire i dettagli dell’assegnazione codice di trattamento: Esempio: I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e di esclusione verranno randomizzati ad uno dei trattamenti in studio. L’assegnazione del paziente al trattamento avviene secondo la lista di randomizzazione. Al paziente dovrà essere assegnato il codice di randomizzazione piu’ basso disponibile. Le informazioni relative alla lista di randomizzazione sono strettamente confidenziali e accessibili solo alle persone autorizzate fino al momento dell’apertura dei codici (che avviene a fine studio dopo la chiusura del Data Base). Se durante lo studio si rendesse necessario conoscere il codice di trattamento di un paziente, si veda nel Cap. 5 (procedure amministrative) la procedura per l’apertura dei codici di emergenza. L'apertura dei codici di emergenza è consentita in casi eccezionali unicamente per intraprendere adeguate misure terapeutiche altrimenti non identificabili. Sezione da inserire per studi randomizzati condotti in doppia cecità e quando e’ prevista la randomizzazione centralizzata: In visita X (inserire il numero della visita come appropriato), un unico codice identificativo verrà assegnato ai pazienti eleggibili. Il codice è costituito da (definire codice identificativo) Una volta assegnati, i codici dei pazienti che per qualsiasi motivo non continuano lo studio non potranno più essere riutilizzati. Definire i dettagli dell’assegnazione codice di trattamento: Esempio: I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e di esclusione verranno randomizzati ad uno dei trattamenti in studio. L’attribuzione del codice di trattamento al paziente viene comunicata allo sperimentatore attraverso un sistema telefonico interattivo (IVRS), accessibile X ore al giorno, Y giorni alla settimana. (definire X e Y). Attraverso un telefono a toni lo sperimentatore chiamerà un numero verde con il quale potrà accedere al sistema. Seguendo le istruzioni richieste dal sistema stesso, lo sperimentatore verrà a conoscenza del codice di trattamento da assegnare al paziente. Lo sperimentatore riceverà via fax la conferma del codice assegnato. Sezione da inserire per studi randomizzati condotti non in doppia cecità e quando e’ prevista la randomizzazione centralizzata: In visita X (inserire il numero della visita come appropriato), un unico codice identificativo verrà assegnato ai pazienti eleggibili. Il codice è costituito da (definire codice identificativo) Una volta assegnati, i codici dei pazienti che per qualsiasi motivo non continuano lo studio non potranno più essere riutilizzati. Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 11 di 22 Definire i dettagli dell’assegnazione di trattamento: Esempio: I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e di esclusione verranno randomizzati ad uno dei trattamenti in studio. L’attribuzione del trattamento al paziente viene comunicata allo sperimentatore attraverso un sistema telefonico interattivo (IVRS), accessibile X ore al giorno, Y giorni alla settimana. (definire X e Y). Attraverso un telefono a toni lo sperimentatore chiamerà un numero verde con il quale potrà accedere al sistema. Seguendo le istruzioni richieste dal sistema stesso, lo sperimentatore verrà a conoscenza del trattamento da assegnare al paziente. Lo sperimentatore riceverà via fax la conferma del trattamento assegnato. Sezione da inserire per studi non di confronto: Esempio: In visita X (inserire il numero della visita come appropriato), un unico codice identificativo verrà assegnato ai pazienti eleggibili. Il codice è costituito da (definire codice identificativo) Una volta assegnati, i codici dei pazienti che per qualsiasi motivo non continuano lo studio non potranno essere più riutilizzati. Terapie concomitanti In questo paragrafo andranno elencate le terapie concomitanti consentite e non consentite dal protocollo, incluse le rescue medications. Raccogliere le informazioni relative ai farmaci concomitanti solo strettamente necessarie. Cercare di predefinire classi di farmaci concomitanti consentiti e di patologie pregresse e concomitanti. Definire anche trattamenti concomitanti non consentiti. Non sarà ammesso durante lo studio l'uso dei seguenti farmaci: 1. X 2. Y 3. Z Interruzione del trattamento Valutare la necessità di integrare il paragrafo sottoriportato con informazioni trial specifiche. Ogni paziente ha piena facoltà di interrompere la sua partecipazione allo studio in qualsiasi momento; inoltre, qualora si ritenga che sia di beneficio alla sua salute, la partecipazione del paziente allo studio potrà essere interrotta. Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 12 di 22 Aderenza al trattamento Definire il periodo -numero dei giorni consecutivi di non assunzione del trattamento sperimentale ancora consentito per mantenere il paziente in trattamento sperimentale. Definire la gestione del farmaco da parte del paziente. Ai pazienti verrà chiesto di consegnare ad ogni visita ed al termine dello studio tutto il farmaco/i in studio non utilizzato/i. La quantità di farmaco/i riconsegnata dovrà essere documentata. Lo sperimentatore verificherà l'aderenza del paziente alla posologia prescritta ed agirà opportunamente in caso di non osservanza. 3.4. Visite e valutazioni Schema delle visite e delle valutazioni In questo paragrafo occorrerà inserire lo schema delle valutazioni previste ed una loro descrizione sintetica. Si raccomanda che le valutazioni siano solo quelle essenziali, in linea con gli obiettivi del protocollo. Definire anche la finestra di tempo – numero dei giorni di consentito anticipo/posticipo per ogni visita prevista dal protocollo. Esempio definizione finestra di tempo: Le visite mensili (definire numero delle visite, esempio: V2, V3, V4) possono essere anticipate/posticipate per 7 giorni. Le visite trimestrali (definire numero delle visite, esempio: V5, V6, V7) possono essere anticipate/posticipate per 14 giorni. Esempio schema delle valutazioni: Numero della visita Selezione/ basale (giorni -7/0) Consenso informato Storia clinica/Terapie concomitanti in atto Terapie concomitanti in passato Obiettività generale e neurologica Esami di laboratorio Frequenza delle crisi epilettiche Criteri di incl./escl. Consegna del farmaco in studio Eventi avversi Valutazione del grado di soddisfazione per il trattamento Versione del documento: Giorno-Mese-Anno x x V1 Giorno 0 (basale) V2 Tempo X V3 Tempo Y x X x x x x X X x x X X x x X X x x Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 13 di 22 Visita di selezione Prima di iniziare ogni procedura specifica dello studio, il ricercatore dovrà ottenere dal paziente il consenso informato scritto firmato. Le valutazioni di screening comprendono esami di laboratorio, una visita clinica, il test di gravidanza per donne in età fertile (aggiungere eventuali esami specifici dello studio). Nel caso in cui i risultati di tali esami o parte di essi fossero gia’ disponibili con data di effettuazione inferiore a X (definire giorni/mesi) non e’ necessario che vengano ripetuti. Solo per i pazienti eleggibili le valutazioni verranno riportate in CRF in corrispondenza della visita X (inserire numero come appropriato). Esami di laboratorio Come esami di laboratorio si intendono gli esami ematologici, ematochimici ed esami delle urine. Si raccomanda di considerare l'effettuazione unicamente degli esami essenziali per la patologia in studio e per la classe farmacologica. Definire la raccolta sulla CRF (Scheda Raccolta Dati) delle informazioni relative agli esami di laboratorio Le informazioni relative ai valori fuori range di normalità e clinicamente rilevanti verranno riportate sulla CRF della storia medica. Specificare se verrà utilizzato un laboratorio centralizzato (in questo caso indicarne il nome) od un laboratorio locale.In questo caso lo sperimentatore dovrà fornire per ciascuna determinazione le unità di misura e gli intervalli di riferimento. 3.5. Valutazioni di efficacia Vedi quanto detto al paragrafo obiettivi dello studio. 3.6. Valutazioni di sicurezza La valutazione della sicurezza del farmaco consisterà nel monitoraggio e nella registrazione degli eventi avversi, degli eventi avversi seri, degli esami di laboratorio e nella misurazione dei segni vitali. Eventi avversi Le informazioni relative a tutti gli eventi avversi, sia quelli riferiti spontaneamente dal soggetto sia quelli riscontrati dallo Sperimentatore a seguito di domande specifiche che quelli evidenziati dall'esame fisico del paziente, da indagini di laboratorio od altro, verranno raccolti, registrati sulla CRF e seguiti come appropriato. Si definisce evento avverso ogni segno, sintomo o condizione clinica indesiderati che si verifichi dopo l'inizio del trattamento con il farmaco (o terapia) somministrato, anche se non c'è relazione di causalità tra l'evento ed il farmaco (o terapia) somministrato. Il farmaco (o terapia) somministrato include il farmaco (o terapia) oggetto di valutazione ed ogni farmaco (o terapia) di confronto o placebo, somministrati durante una qualunque fase dello studio. Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 14 di 22 Le condizioni cliniche/malattie presenti già prima dell'inizio del trattamento con il farmaco somministrato sono considerate eventi avversi solo se peggiorano dopo l'inizio del trattamento con il farmaco somministrato. Definire la raccolta sulla CRF degli eventi avversi e degli eventi avversi seri che si verificano prima dell'inizio del trattamento con il farmaco somministrato, ma dopo che il paziente ha firmato il consenso informato(es. nel caso del periodo di wash-out). Eventuali anomalie evidenziate dagli esami di laboratorio o da test costituiscono eventi avversi solo se causano segni o sintomi, se sono considerate rilevanti da un punto di vista clinico o se richiedono una terapia, e vengono registrate nella CRF di seguito ai segni, sintomi od alla diagnosi associate. Per quanto possibile, ogni evento avverso verrà descritto in termini di livello di severità (lieve, moderato, grave) (livelli 1 - 4). Eventi Avversi Seri Le informazioni relative a tutti gli eventi avversi seri verranno raccolte e registrate sul modulo di segnalazione degli Eventi Avversi Seri. Per garantire la sicurezza del paziente tutti gli eventi avversi seri devono essere segnalati (specificare il flusso - dallo sperimentatore a…- e il tipo di modulistica da usare) entro 24 ore da quando lo Sperimentatore ne viene a conoscenza. Sono definiti Eventi Avversi Seri quegli eventi avversi che: risultano fatali; pongono il paziente in pericolo di vita; richiedono il ricovero del paziente o ne prolungano la degenza; comportano un'invalidità/incapacità significativa e persistente anche se non necessariamente permanente; causano un'anomalia congenita/difetto nel nascituro di pazienti in trattamento; sono significative dal punto di vista medico nel senso che possono danneggiare il paziente e richiedono un intervento medico o chirurgico per prevenire le situazioni sopra elencate. Non sono considerati eventi avversi seri eventuali ospedalizzazioni per: trattamenti di routine o monitoraggio della condizione clinica oggetto di osservazione, non associati ad un peggioramento della condizione clinica stessa; trattamenti di elezione o programmati in precedenza per condizioni cliniche preesistenti che non sono correlate alla patologia oggetto di osservazione e che non hanno subito un peggioramento; cure generali (in ospedale od altri istituti) non associate ad alcun peggioramento delle condizioni cliniche generali; trattamenti di emergenza a livello ambulatoriale per eventi che non soddisfano la definizione di eventi avversi seri e che non comportano l'ingresso in ospedale. Deve essere riportato anche ogni evento avverso serio che si verifica dopo che il paziente ha fornito il consenso informato e fino a 4 settimane (modificare se applicabile) dopo l’ultima somministrazione del farmaco in studio.( N.B. Ciò include il periodo in cui lo studio interferisce con il trattamento medico standard del paziente (e.g. interruzione del trattamento durante il periodo di washout, cambio di terapia che comporti tenere i farmaci concomitanti Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 15 di 22 ad un dosaggio fisso). Gli eventi avversi seri che si verificano dopo che sono trascorse 4 settimane (modificare se applicabile) da quando il paziente ha assunto l’ultima dose del farmaco in studio, devono essere riportati solo se si sospetta una relazione di causalità con il farmaco (o terapia) somministrati durante lo studio. Lo Sperimentatore deve compilare il modulo di segnalazione degli eventi avversi seri, valutare la relazione di causalità con il farmaco in studio ed inviare il modulo completato e firmato via fax (specificare il flusso - dallo sperimentatore a…). Qualsiasi episodio ricorrente, complicazione o progressione di un evento già segnalato deve essere comunicato come follow-up di quell’evento. Le informazioni di follow-up devono essere comunicate con una nuova scheda, specificando che si tratta di follow-up di un evento già segnalato ed indicando la data della avvenuta notifica iniziale. Gravidanze Ogni gravidanza iniziata durante il trattamento deve essere comunicata entro le 24 ore da quando lo sperimentatore ne viene a conoscenza a (specificare il flusso - dallo sperimentatore a…) mediante la compilazione dell’apposito modulo e deve essere – per quanto possibile – seguita fornendo dettagli sull’esito, compreso l’aborto spontaneo o volontario. Qualunque complicazione, difetto o anomalia congenita nel nascituro deve essere comunicata in seguito, sempre mediante la compilazione dell’apposito modulo. La paziente verrà immediatamente esclusa dal trattamento sperimentale. Le informazioni di follow-up devono essere comunicate con una nuova scheda, specificando che si tratta di follow-up di un caso di gravidanza già riportato ed indicando la data della avvenuta notifica iniziale. Persone di riferimento (specificare a livello macro a chi vengono segnalati gli eventi) I numeri di telefono e fax delle persone di riferimento per la segnalazione degli Eventi Avversi Seri e delle Gravidanze sono riportati nell'Investigator Folder fornito al centro. ( N.B. non inserire nel protocollo i singoli nominativi o recapiti: ogni modifica durante lo studio dovrebbe secondo le GCP essere gestita come emendamento!) Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico 4. Pagina 16 di 22 Gestione dei dati ed analisi statistica Descrivere solo quelle procedure che hanno un impatto su quello che lo Sperimentatore deve fare (per es. indicare se deve inviare per fax alcune pagine della CRF o se deve inserire alcuni dati in un computer). 4.1. Gestione dei dati Il personale designato dallo Sperimentatore dovrà riportare le informazioni richieste dal protocollo sulla Scheda Raccolta Dati (CRF). Esempio: I dati della CRF verranno inseriti centralmente da personale designato da (specificare) mediante (specificare le modalità di data-entry e di data-cleaning. Esempio: “singolo data entry con verifica elettronica dei dati. Gli elementi di testo (es. commenti) verranno verificati manualmente.” ). I dati inseriti verranno successivamente controllati mediante programmi di validazione e controllo di listati. Gli errori ovvi verranno corretti direttamente dal personale di data management, altri errori od omissioni verranno invece registrati su moduli di Data Query, che verranno inviati agli Sperimentatori per la risoluzione. Le informazioni relative ai trattamenti concomitanti verranno codificate mediante la WHO Drug Reference List, che usa il sistema di classificazione Anatomic Therapeutic Chemical (ATC). Le patologie concomitanti e gli eventi avversi verranno codificati usando la terminologia della classificazione ICD9. Il database verrà chiuso una volta dichiarato completo ed accurato. Qualsiasi modifica ai dati successiva alla chiusura potrà unicamente essere effettuata con l’accordo scritto del… (specificare i ruoli non le persone che possono autorizzare le modifiche. Esempio: del responsabile clinico dello studio spontaneo (normalmente coincide con l’Autore del protocollo), dello Statistico e del Data Manager). 4.2 Metodi statistici Esplicitare le considerazioni statistiche e vi metodi o modelli da utilizzare Se si è previsto di fare solo un'analisi descrittiva, usare o modificare il seguente paragrafo: N.B. il testo riproposto riguarda uno studio multicentrico. Nel caso di uno studio clinico monocentrico il testo deve essere modificato. L'obiettivo di questo studio è valutare (definire; Esempio: l 'efficacia e la tollerabilità di (specificare) . I dati raccolti da tutti i centri verranno raggruppati e riassunti rispetto alle variabili demografiche, alle caratteristiche basali ed alle valutazioni di efficacia e sicurezza. Le analisi esploratorie saranno effettuate utilizzando statistiche descrittive. I dati saranno presentati sia per la popolazione intent-to-treat (ossia tutti i pazienti che hanno assunto almeno una dose del farmaco di studio) che per la popolazione per-protocol (ossia tutti i pazienti che hanno completato lo studio senza violazioni maggiori del protocollo). Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 17 di 22 Le valutazioni di sicurezza saranno basate principalmente sulla frequenza degli eventi avversi, includendo tutti gli eventi avversi seri. Gli eventi avversi verranno riassunti presentando per ogni gruppo di trattamento il numero e la percentuale di pazienti che hanno avuto un qualsiasi evento avverso, un evento avverso in uno specifico apparato dell'organismo ed uno specifico evento avverso. Ogni altra informazione raccolta (i.e. la gravità o la relazione con il farmaco di studio) verrà codificata come appropriato. Verranno inoltre prodotte liste analitiche che riportano informazioni dettagliate relativamente a: 1. 2. 3. 4. pazienti che hanno interrotto lo studio e relativi motivi; pazienti che hanno interrotto lo studio per eventi avversi; pazienti che hanno avuto eventi avversi seri; pazienti con valori di esami di laboratorio fuori dai range predefiniti; Se si è previsto di fare più che un'analisi descrittiva, utilizzare la seguente traccia per ulteriori considerazioni e descrizione dei metodi statistici: Lo scopo dello studio è di …… Esempio 1: dimostrare che l’efficacia antipertensiva del farmaco X e’ diversa dal farmaco Y (specificare X e Y) sulla Pressione Sistolica misurata dopo x settimane. Esempio 2: definire se una terapia basata su farmaco X associato ad una triplice terapia sequenziale comprendente farmaco Y (specificare X e Y) somministrato a partire dal raggiungimento di una adeguata funzione renale, consente una buona prevenzione del rigetto acuto e, nel contempo, un'adeguata conservazione della funzione del rene trapiantato, in pazienti che ricevono un trapianto renale da donatore "marginale". I dati di tutti i centri partecipanti a questo studio verranno accorpati in modo che un numero adeguato di pazienti sia disponibile per l’analisi. Caratteristiche della casistica, trattamenti e malattie concomitanti I dati relativi alle caratteristiche demografiche e basali ed alle osservazioni e misure di efficacia e sicurezza verranno opportunamente riassunti. Le caratteristiche di somministrazione del farmaco in studio e degli altri trattamenti concomitanti verranno riassunte, analogamente alle principali malattie concomitanti registrate all’ammissione in studio. Verranno inoltre listati i pazienti che hanno interrotto lo studio e descritti analiticamente i relativi motivi. Valutazione di efficacia: Variabile primaria Specificare la popolazione usata per l’analisi della variabile primaria, la variabile principale, il metodo di analisi: Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 18 di 22 La popolazione su cui verrà effettuata l’analisi primaria di efficacia e’ l'ITT (Intention to treat) costituita da tutti i pazienti randomizzati che abbiano assunto almeno una dose di farmaco e…(definire). La variabile primaria di efficacia è …(definire). Esempio: costituita dal verificarsi del primo evento di rigetto acuto confermato istologicamente nei primi 6 mesi di studio. Verrà calcolata l’incidenza di rigetti acuti a 6 mesi ed il suo limite di confidenza superiore (ad 1 coda) al 95% nella casistica globale. Verrà inoltre valutato l’effetto dei fattori concomitanti (covariate) sull’evento rigetto acuto mediante analisi di regressione logistica. Verrà infine analizzato il tempo al primo rigetto acuto mediante analisi di sopravvivenza col metodo del prodotto limite. Valutazione di efficacia: Variabili secondarie Specificare la popolazione usata per le analisi delle variabili secondarie, le variabili secondarie ed il metodo di analisi. Valutazione di sicurezza La popolazione su cui verrà effettuata l’analisi di sicurezza e’ la ‘Popolazione di sicurezza’ costituita da tutti i pazienti randomizzati oppure inclusi nello studio (definire) che abbiano assunto almeno una dose del farmaco in studio. Gli eventi avversi verranno riassunti presentando il numero e la percentuale di pazienti con ogni tipologia di evento, classificata per body system e per preferred term. Le altre informazioni raccolte (es. gravità, relazione causale) verranno listate così come i pazienti con eventi avversi seri. Verranno inoltre listati i pazienti che hanno avuto eventi avversi seri e che hanno interrotto lo studio per eventi avversi. I valori degli esami di laboratorio verranno riassunti in opportune tabelle che riporteranno la frequenza dei valori al di fuori di un intervallo predeterminato. I valori che rappresentano anormalità rilevanti verranno listati. Gli altri dati di sicurezza (es. elettrocardiogrammi, segni vitali ed esami specifici) verranno valutati in modo appropriato. Dimensione del campione Specificare la variabile principale e fornire gli elementi utili al calcolo della dimensione del campione. Lo studio e’ stato disegnato per dimostrare che l’effetto del farmaco A e’ diverso/non inferiore/uguale al farmaco B…(definire A e B). sulla variabile rilevata dopo X mesi dalla randomizzazione oppure dopo X mesi dall’ entrata nello studio …(definire). Esempio: E’ stato calcolato che per avere una probabilità di almeno 80% di trovare, con un livello di significatività del 5% (due code), una differenza tra i trattamenti di XX (es. 4 mmHg) con dev Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 19 di 22 st= …. , un totale di XX pazienti devono essere randomizzati (adeguare per studi di non inferiorità). La dimensione del campione è stata effettuata con (specificare). 5. Procedure amministrative Norme di Buona Pratica Clinica Questo studio verrà condotto in accordo ai principi della Good Clinical Practice [ICH Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice 1996 Directive 91/507/EEC; D.M. 15.7.1997], alla dichiarazione di Helsinki ed alle normative nazionali in materia di conduzione delle sperimentazioni cliniche. Lo sperimentatore, firmando il protocollo, acconsente ad aderire alle procedure ed alle istruzioni in esso contenute ed a svolgere lo studio secondo GCP, la Dichiarazione di Helsinki e le normative nazionali che disciplinano le sperimentazioni cliniche. Emendamenti al protocollo o ogni altra modifica alla conduzione dello studio Qualunque modifica al protocollo sarà apportata sotto forma di emendamento. Non sono permesse modifiche al protocollo durante il periodo di studio. Ogni modifica imprevista nella conduzione dello studio sarà registrata nel "Clinical Study Report". Comitati etici e consenso informato Il protocollo di studio, ogni emendamento del protocollo, il consenso informato ed ogni altra informazione per i pazienti dovranno essere approvati dal Comitato Etico della struttura ove opera lo Sperimentatore. Per quanto concerne gli emendamenti, lo Sperimentatore può subito applicarli previa comunicazione scritta al Comitato Etico, senza aspettare l'approvazione del Comitato Etico, qualora sia in gioco la sicurezza dei pazienti partecipanti allo studio. Inoltre, se lo Sperimentatore ritiene che per ragioni di sicurezza dei pazienti sia necessario apportare immediatamente una modifica al protocollo, deve metterne a conoscenza (specificare il proponente dello studio spontaneo) ed il Comitato Etico del centro entro 10 giorni lavorativi. Per partecipare allo studio ogni paziente dovrà fornire il consenso informato scritto (vedi anche paragrafo 3.2 - Popolazione dello studio). Procedure di monitoraggio (se previsto il monitoraggio clinico in tutti i centri) Prima che lo studio inizi, il Monitor illustrerà allo Sperimentatore ed al suo staff i dettagli operativi del protocollo e della CRF. Durante lo studio il Monitor effettuerà delle visite al centro per controllare la completezza della documentazione clinica del paziente, l'accuratezza della compilazione della CRF, l'aderenza al protocollo ed alle GCP ed inoltre per accertarsi che il farmaco di studio sia adeguatamente conservato, dispensato ai pazienti e contabilizzato. Lo sperimentatore o il suo staff dovranno prestare assistenza al Monitor durante la visita e Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 20 di 22 consentirgli, nel pieno rispetto dell'anonimato del paziente, l'accesso ai dati clinici originali per controllarne la consistenza con i dati riportati sulla CRF. Archivio della documentazione Lo Sperimentatore è responsabile dell’archiviazione e conservazione dei documenti essenziali dello studio, prima, durante la conduzione e dopo il completamento o l’interruzione dello studio stesso, in accordo a quanto/e per il tempo previsto dalla normativa vigente e dalle GCP. I dati raccolti sulla CRF saranno in forma rigorosamente anonima ed il soggetto verrà unicamente identificato con un numero e con le iniziali. Lo Sperimentatore dovrà conservare i dati originali del paziente (ad es. informazioni demografiche e mediche, dati di laboratorio, elettrocardiogrammi etc.) ed una copia del consenso informato scritto firmato. Per alcuni dati può essere stabilito, prima che lo studio inizi, che vengano scritti direttamente sulla CRF, che quindi in questo caso fungerà da dato originale. Procedure di emergenza per la sospensione della cecità (obbligatorio per gli studi in doppia cecità) Esempio: Durante lo studio saranno disponibili due liste di codici di emergenza: una lista verrà conservata negli archivi di (specificare il proponente dello studio)e l’altra sarà disponibile presso il centro di sperimentazione. La lista contiene, per ciascun paziente, un'etichetta che riporta in chiaro il trattamento attribuito al paziente. L’etichetta e’ ricoperta da una protezione che solo in caso di emergenza potrà essere rimossa dal ricercatore che dovra’ nel contempo documentare la ragione dell’apertura del codice, la data/ora e firmare a fianco del codice che è stato aperto. Il ricercatore dovrà inoltre avvisare immediatamente il (specificare il proponente dello studio). Ispezioni/Verifiche (specificare il proponente dello studio) o il personale delegato potrà condurre delle verifiche durante lo studio per assicurarsi che venga condotto in accordo al protocollo ed alle disposizioni normative applicabili. Anche le Autorità Regolatorie possono condurre ispezioni sullo studio (durante il suo svolgimento oppure dopo che lo studio si è completato). Se un'Autorità Regolatoria richiede un'ispezione, lo Sperimentatore dovrà subito informare (specificare il proponente dello studio). Firmando il protocollo, lo Sperimentatore acconsente sia alle verifiche da parte di (specificare il proponente dello studio) o del personale delegato che alle ispezioni della Autorità Regolatoria. Gestione del farmaco di studio Il farmaco di studio verrà fornito da…(specificare) in (definire: flaconi, confezioni in commercio etc.) Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 21 di 22 Lo Sperimentatore dovrà assicurare che il farmaco in studio sia usato in conformità al protocollo. Lo Sperimentatore e/o il farmacista od altra persona competente è responsabile della conservazione del farmaco in un luogo sicuro, con accesso limitato. Il farmaco dovrà essere mantenuto in accordo alle condizioni di conservazione riportate sulla confezione. Solo per i farmaci non registrati: Il farmaco sarà etichettato in ottemperanza alla normativa vigente. L’etichetta riporterà l’identificazione dello studio, il numero del paziente e/o il numero di randomizzazione e la data di scadenza. Il farmaco fornito dovrà essere utilizzato solo per i pazienti inclusi nello studio. Pubblicazione dei risultati N.B. il testo riproposto riguarda uno studio multicentrico. Nel caso di uno studio clinico monocentrico il testo deve essere modificato Ogni presentazione formale o pubblicazione dei dati derivati da questo studio deve intendersi come una pubblicazione congiunta da parte dello Sperimentatore e del (specificare il proponente dello studio ). Per gli studi multicentrici, è mandatorio che la prima pubblicazione sia basata su i dati di tutti i centri, analizzati secondo protocollo. Gli Sperimentatori che partecipano a studi multicentrici acconsentono a non presentare dati di un singolo centro o di un piccolo gruppo di centri a meno che non vi sia un consenso formale da parte degli altri Sperimentatori e di (specificare il proponente dello studio). (specificare il proponente dello studio) deve ricevere copia di ogni comunicazione che si intende pubblicare in anticipo sulla pubblicazione stessa. Riservatezza e Confidenzialità I documenti dello studio forniti da (specificare il proponente dello studio) (es. protocollo, CRF ed altro) dovranno essere conservati in luogo sicuro per assicurare il mantenimento della confidenzialità e riservatezza. Le informazioni ed i documenti forniti da (specificare il proponente dello studio) non potranno essere divulgati ad altri senza autorizzazione scritta di (specificare il proponente dello studio) tranne che nella misura necessaria per ottenere il consenso del paziente alla partecipazione allo studio. Interruzione dello studio (specificare il proponente dello studioo) si riserva la facoltà di interrompere lo studio nel caso di (specificare). Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012 Confidenziale-Tutti i diritti riservati Codice dello studio interventistico Pagina 22 di 22 Persone di riferimento I numeri di telefono e fax delle persone di riferimento (specificare il proponente dello studio. N.B. non inserire nel protocollo i singoli nominativi o recapiti: ogni modifica durante lo studio dovrebbe secondo le GCP essere gestita come emendamento! ) per la conduzione dello studio sono riportati nell'Investigator Folder fornito al centro. 6. Bibliografia Versione del documento: Giorno-Mese-Anno Esempio: Protocollo XYZ12-01 Versione finale (gg-mm-aa) TEMPLATE Studi INTERVENTISTICI CON FARMACO versione Final Draft 20/2/2012
