Testo sulla genetica per sito web IAGSA
Settembre 2006
Nel 2000, fu individuata, sul cromosoma 3, la posizione del primo gene responsabile per la
sindrome di Aicardi-Goutières (AGS1) (1). Questa scoperta fu importante, perché
suggeriva che la sindrome potesse essere causata da cambiamenti genetici, (mutazioni) in
più di un gene. Studi successivi hanno permesso agli scienziati di localizzare con più
precisione il gene AGS1 e di mostrare come un’altra patologia, precedentemente
riportata in letteratura come ‘encefalite degli Indiani Cree’*, e AGS siano probabilmente
la stessa patologia (2). Nel 2005, fu individuata sul cromosoma 13 la posizione di un
secondo gene responsabile di AGS (AGS2) (3). Di nuovo, i dati lasciavano supporre che
esistessero altri geni responsabili della patologia, ancora sconosciuti.
L’anno scorso, sono stati pubblicati due studi dimostrando che l’AGS può risultare da
mutazioni in uno di quattro geni diversi (4,5).
Gene
AGS1
AGS2
AGS3
AGS4
Posizione
(cromosoma)
3
13
11
19
Altre denominazioni
TREX1/DNaseIII
RNasiH2B/FLJ11712
RNasiH2C/AYP1
RNasiH2A
% di famiglie con
mutazioni
25%
55%
15%
<5%
Il gene AGS1, TREX1, codifica per un enzima coinvolto nella degradazione del DNA. Sono
relativamente frequenti le mutazioni in AGS1, specialmente in bambini originari del nord
Europa, Gran Bretagna compresa.
I geni AGS2, AGS3 e AGS4 invece codificano per tre proteine distinte che funzionano
insieme come complesso enzimatico (RNasiH2) che è coinvolto nella degradazione
dell’RNA (simile ma diverso da DNA). Mutazioni di AGS2 rappresentano la causa più
frequente di AGS, specialmente in famiglie originarie dell’Europa continentale. Le
mutazioni in AGS3 sono relativamente frequenti in famiglie Pakistane, mentre sono rare
le mutazioni in AGS4.
Crediamo che sia implicato soltanto un gene per ogni singola famiglia affetta. Nella
maggior parte dei casi**, per dare luogo a AGS, è necessario che entrambe le copie dello
specifico gene coinvolto portino la mutazione. In queste circostanze, entrambi i genitori
sono portatori di una singola mutazione, ossia ogni genitore ha sia una copia normale del
gene che una copia mutata. Quando entrambi i genitori sono portatori di AGS, esiste per
ogni gravidanza un rischio di 1 su 4 di avere un bambino affetto.
Parlando generalmente, esistono due tipi di presentazione della malattia, e rispecchiano il
gene coinvolto. Mutazioni nei geni AGS1, AGS3 e AGS4 generalmente danno luogo a
problemi che sono presenti dalla nascita, o da poco dopo, e questi bambini sono
solitamente gravemente affetti. Diversamente, i bambini con mutazioni del gene AGS2
spesso mostrano uno sviluppo normale durante le prime settimane o i primi mesi di vita.
Segue però l’esordio improvviso di un periodo di intensa irritabilità; piangono tanto e per
ore ininterrottamente, dormono male e sviluppano stati febbrili in assenza di infezioni.
Durante questo periodo c’è anche una perdita delle abilità precedentemente acquisite.
Dopo alcuni mesi il processo morboso sembra ‘arrestarsi’. Siamo, infatti, a conoscenza di
molte persone con mutazioni di AGS2 che presentano, in tarda adolescenza o nei primi
anni dell’età adulta, un quadro stabile. Come nel caso di mutazioni dei geni AGS1, 3 e 4, i
problemi neurologici osservati in soggetti con mutazioni di AGS2 sono spesso gravi, anche
se un piccolo numero di bambini mostra buone capacità comunicative.
Attualmente, non sappiamo ancora come le alterazioni di TREX1 e del complesso
enzimatico RNasiH2 causino la malattia. Questi enzimi sono coinvolti nella digestione
degli acidi nucleici DNA e RNA. Ogni volta che il nostro organismo viene infettato da un
virus entriamo in contatto con DNA e RNA di origine virale. Ma anche nel corso del
normale sviluppo cellulare, il nostro organismo stesso rilascia degli acidi nucleici ‘propri’.
Noi crediamo che il TREX1 e il complesso RNasiH2 siano coinvolti nella
digestione/degradazione di questi acidi nucleici endogeni (del proprio organismo). In
assenza dell’attività di TREX1 o del complesso RNasiH2, questi acidi nucleici endogeni
potrebbero sopravvivere nella cellula per poi essere riconosciuti dall’organismo,
erroneamente, come acidi nucleici di origine virale. Questa ipotesi spiegherebbe la
sovrapposizione delle caratteristiche di AGS su quelle delle infezioni virali e
spiegherebbe anche i livelli elevati dell’agente anti-virale interferone-alfa trovati in
bambini con AGS. Sono in corso altri studi per capire se questa ipotesi può essere
confermata.
Cosa significa per le famiglie la disponibilità di questi nuovi dati? Prima di tutto, la
possibilità di eseguire esami genetici ci permette di confermare la diagnosi di AGS in
quasi tutte (anche se non tutte) le famiglie. Questo è importante, visto il rischio di 1 su 4
di una ripetizione/ricorrenza della patologia. Potrebbe essere possibile offrire a certe
coppie di genitori la possibilità di eseguire un test genetico prenatale in una eventuale
futura gravidanza (nel caso fossero identificate in entrambi le mutazioni nel loro
bambino affetto). Inoltre, una conoscenza dei meccanismi di TREX1 e il complesso
RNasiH2 potrebbe, nel futuro, portare allo sviluppo di terapie per alcuni pazienti affetti,
o per alcuni aspetti della malattia, come per esempio le lesioni cutanee (“geloni”).
Per ulteriori informazioni, contattare IAGSA o Dr Y. Crow ([email protected]).
* L’encefalite degli Indian Cree può colpire le persone appartenenti alla tribù Cree nel
nord Quebec. L’encefalite degli Indian Cree è diversa da un altra condizione riscontrata
nella stessa popolazione, denominata leucoencefalopatia di Cree che è una patologia in cui
‘sparisce’ la sostanza bianca.
**Siamo attualmente a conoscenza di 2 bambini nei quali la malattia può essere attribuita
unicamente a una mutazione del gene AGS1, in entrambi i casi i geni dei genitori sono
normali. Si tratta di una situazione insolita.
References
1) Crow YJ et al. Aicardi-Goutières syndrome displays genetic heterogeneity with one
locus (AGS1) on chromosome 3p21. Am J Hum Genet 2000 67 213-221.
2) Crow YJ et al. Cree encephalitis is allelic with Aicardi-Goutières syndrome;
implications for the pathogenesis of disorders of interferon alpha metabolism. J Med
Genet 2003 40 183-187.
3) Ali M et al. A second locus for Aicardi-Goutières syndrome at chromosome 13q14-21.
J Med Genet 2006 43 444-450.
4) Crow YJ et al. Mutations in genes encoding ribonuclease H2 subunits cause AicardiGoutières syndrome and mimic congenital viral brain infection. Nat Genet 2006 38 910916.
5) Crow YJ et al. Mutations in the gene encoding the 3'-5' DNA exonuclease TREX1
cause Aicardi-Goutières syndrome at the AGS1 locus. Nat Genet 2006 38 917-920.
