sulfamidici ritardo

SULFAMIDICI
Questi farmaci, derivati dalla sulfanilamide, sono stati scoperti negli anni
’30 quando Domagk (Bayer, Germania) osservò che gli azocoloranti RN=N-R contenenti gruppi solforici o sulfonamidici avevano ottime
caratteristiche tintoriali poiché si fissavano bene sulle fibre proteiche (lana,
seta). Da qui la speranza che essi potessero essere trattenuti selettivamente
da qualche batterio patogeno e non dalle cellule umane, funzionando da
veleno
selettivo.
Il
Prontosil
rosso
(rubrum),
9-sulfamido-2,4-
diaminoazobenzene, si dimostrò efficace in vivo contro infezioni
streptococciche del topo, ma risultò inattivo in vitro. Trefonel e Bovet più
tardi identificarono il prodotto attivo della degradazione metabolica del
colorante Prontosil rosso, la sulfanilamide, insieme al prodotto inattivo
1,2,4-triaminobenzene. Questa scoperta apre l’era degli antinfettivi e
procura il premio Nobel per la medicina del 1938 ai ricercatori coinvolti.
E’ da notare che la sulfanilamide era stata già sintetizzata nel 1908. I
sulfamidici hanno poi perso parte della loro importanza con l’avvento
degli antibiotici.
I sulfamidici sono dei batteriostatici efficaci nei confronti dei GRAM
positivi
(streptococcus
e
stafilococchi
pyogenes,
pneumococchi,
stafilococchi) mentre sono meno attivi verso i GRAM negativi
(gonococchi, meningococchi). Sono inattivi nei confronti di spirochete
leptospiro, mycobacterium tubercolosis, leprae, plasmodi, funghi in
generale e virus).
Sulfamidici
1
NH2
H2N
N
N
SO2NH2
Prontosil Rubrum
H2N
N
NH2
N
SO2NH2
4 H+
+
SO2NH2
Sulfamidici
NH2
NH2
NH2
NH2
2
CLASSIFICAZIONE DEI SULFAMIDICI
1) Sulfamidici prontamente assorbiti e prontamente escreti Sulfamidici
classici. Sono i primi ad essere stati introdotti, presentano
l’inconveniente che, dopo poche ore, il loro livello ematico si riduce
costringendo, quindi, a ripetere la somministrazione 0,5-1 g ogni 4-6
ore. Sono sostanze non molto solubili; procurano danni renali.
Comprendono: Solfadiazina e Solfamerazina.
2) Sulfamidici prontamente assorbiti ma lentamente escreti Sulfamidici
ritardo. Sono sostanze che vengono eliminate lentamente e in
quantità limitata mantenendo, quindi, un livello ematico più elevato,
che
permette
di
Comprendono:
ridurre
i
dosaggi
Solfadimetossina,
di
somministrazione.
Solfametossipiridazina,
Solfametossidiazina.
3) Sulfamidici intestinali Sono sostanze che dopo la somministrazione
orale non vengono assorbiti o sono assorbiti molto scarsamente,
raggiungendo la massima concentrazione ed esplicano la propria
azione nell’intestino. Essi vengono usati nel trattamento delle
infezioni intestinali e nella sterilizzazione pre- e post-operatoria
dell’intestino. Comprendono: Ftalilsolfatiazolo, Succinilsolfatiazolo,
Solfasalazina.
4) Sulfamidici delle vie urinarie Solfometossazolo, Solfisossazolo.
Sulfamidici
3
La via di somministrazione dei Sulfamidici è generalmente quella orale ma
può essere usata anche la via parenterale ed in particolare quella
endovenosa in forma di sali sodici. L’applicazione topica è sconsigliata
perché si ha scarsa efficienza, possibile formazione di ceppi resistenti e
insorgenza di fenomeni di sensibilizzazione.
L’azione protratta dei Sulfamidici ritardo è dovuta essenzialmente a due
fattori:
1 elevato legame alle proteine del plasma e quindi piccola percentuale
disponibile per la filtrazione glomerulare;
2 efficiente riassorbimento del Sulfamidico libero da parte dei tubuli
renali.
Le molecole di farmaco legate alla proteina sono farmacologicamente
inerti. Questi complessi non sono in grado di raggiungere i siti di
biotrasformazione e di escrezione ma, essendo reversibili, servono da
deposito del farmaco stesso che cedono in forma libera e man mano che la
concentrazione plasmatica di quest’ultimo diminuisce. Le dosi di
somministrazione sono nettamente più basse rispetto a quelle di un
Sulfamidico classico (1 g come dose d’attacco e 0,5 g ogni 24 ore).
Sulfamidici
4
MECCANISMO D'AZIONE
I Sulfamidici si comportano come antimetaboliti dell'acido para amino
benzoico (PAB)
H2N
N
N
O
N
N
CH2 NH
C NH CH
OH
CH2 CH2
COOH
COOH
Acido folico
H
H
H
H
N
N
6,9 A°
6,7 A°
C
O
S
O
O
O
2,4 A°
2,3 A°
Alle dosi che possono venir usate, i Sulfamidici sono batteriostatici: essi
inibiscono
l’enzima
diidro-pteroato
sintetasi,
un
importante
biocatalizzatore necessario alla biosintesi dei derivati dell’acido Folico, e
perciò del DNA. Agiscono per competizione, al sito attivo, con il PAB,
componente strutturale fisiologico dei derivati dell’acido Folico: il PAB
viene incorporato nella molecola di acido Tetraidrofolico in formazione,
Sulfamidici
5
per condensazione con un precursore diidrofolato di fosfato sotto il
controllo della diidro-pteroato sintetasi. I sulfamidici possono quindi
essere considerati antimetaboliti. L’effetto antibatterico dei sulfamidici
può essere infatti annullato aggiungendo quantità sufficienti di PAB alla
dieta. La maggior parte di batteri sensibili non sono capaci di assorbire
l’acido Folico preformato nell’ambiente e di trasformarlo in acido
Tetraidrofolico ma al contrario devono sintetizzarlo ex novo. Dato che i
Sulfamidici
6
folati sono intermedi essenziali nella sintesi di alcune basi del DNA,
questa inibizione è fortemente batteriostatica e alla fine battericida.
L’uomo è incapace di sintetizzare i folati a partire dai loro componenti
perché è sprovvisto degli enzimi necessari (compresa la diidro-pteroato
sintetasi) e quindi per noi, l’acido Folico si comporta come una vitamina,
che deve essere presente nella dieta: i sulfamidici non hanno invece alcun
effetto letale su di noi. E’ così la base razionale della tossicità selettiva di
questi farmaci.
Efficacia generale
a) Batteri Gram-positivi
(molto sensibili)
b) Batteri Gram-negativi
(La resistenza è più accentuata)
c) Altri microrganismi
(Streptococchi,
stafilococchi,
pneumococchi)
(Gonococchi, meningococchi, bacilli
influenzali)
(Actinimiceti,
grossi
tracoma
il
e
virus
del
linfogranuloma
venereo)
Sulfamidici
7
RELAZIONI STRUTTURA ATTIVITA'
1) Il gruppo NH2 deve essere in posizione para rispetto al gruppo
sulfamidico per poter dare una struttura planare.
2) La sostituzione dei due atomi di idrogeno con gruppi alchilici nel
gruppo amminico fa scomparire l'attività in vitro, invece in vivo
diminuisce se i gruppi alchilici sono dei -CH3 per la capacità del fegato
di operare la demetilazione; quando i sostituenti sono più grandi,
l'attività viene persa anche in vivo.
3) L'introduzione di un gruppo acilico nella posizione 1 e 4 provoca una
diminuzione dell'attività in vitro, ma un aumento dell'attività in vivo a
causa dell'idrolisi del gruppo acilico. L'idrolisi è tanto più rapida quanto
O
NH
C
O
R
più il gruppo R è voluminoso La presenza di una funzione acida in 4
rende il processo di idrolisi ancora più rapido.
4) La sostituzione del gruppo -NH2 annulla l'attività in vitro, mentre
l'attività in vivo può essere mantenuta quando il sostituente può essere
ricondotto, tramite riduzione metabolica, ad -NH2: ad es. i gruppi -NO2,
-NHOH, -N=N-, mantengono l'attività, mentre i gruppi -NO, -N3, -NHNH2 l'annullano.
5) L’anello aromatico è indispensabile per l'attività.
6) Il gruppo -SO2 deve essere legato all'anello, se lo si distanzia scompare
l'attività.
7) La sostituzione dell'-NH2 con un CH3 conserva l'attività ma non con
sostituenti maggiori.
Sulfamidici
8
8) La sostituzione dell'-NH2 in posizione 1 con l'anilina mantiene l'attività.
La sostanza che si ottiene è il Dapsone (antilebbra).
9) La sostituzione con gruppi acilici dà composti attivi sia in vitro che in
vivo.
10) La sostituzione con eterocicli aromatici porta ad un aumento
dell'attività antibatterica, questo quando l'eterociclo è piridazina,
pirimidina, pirazina.
11) La presenza di gruppi -OCH3, -CH3 sull'eterociclo dà origine a
sulfamidici ritardo.
SULFAMIDICI AZOICI
Prontosil Rubrum
E’ il composto che ha portato alla scoperta della sulfanilamide, nella quale
si trasforma per scissione metabolica riduttiva.
NH2
H2N
N
N
SO2NH2
Prontosil Album (Sulfanilamide)
Questo farmaco è considerato il progenitore di tutti i sulfamidici usati
oggi; esso attualmente non viene più usato in campo terapeutico, ma si
continua a produrlo in quanto serve da intermedio per la sintesi di molti
NH2
altri sulfamidici.
Sulfamidici
SO2NH2
9
SULFAMIDICI CLASSICI
Solfadiazina
NH2
N
SO2NH
N
E’ un farmaco della serie pirimidinica. E’ un farmaco ad azione breve,
quindi è necessario ripetere la somministrazione nell’arco della giornata
con dosi abbastanza elevate. La solfadiazina somministrata oralmente
viene rapidamente assorbita a livello del tratto gastrointestinale e viene
eliminata abbastanza rapidamente a livello renale sia nella forma libera che
in
quella
acetilata.
E’
indicato
soprattutto
nelle
infezioni
da
meningococchi, pneumococchi, è attivo anche contro gli pseudomonas, per
uso topico può essere usato in caso di ustioni. I pazienti trattati con questo
farmaco debbono essere controllati in modo da assicurare un’assunzione di
liquidi adeguata per produrre almeno, negli adulti, 1200 ml di urine.
Quando questo non è possibile, si deve ricorrere alla somministrazione di
carbonato di sodio per ridurre il rischio di cristalluria.
Sulfamidici
10
Solfamerazina
NH2
CH3
N
SO2NH
N
E’ un farmaco della serie pirimidinica, ad azione breve.
Sulfamidici
11
SULFAMIDICI RITARDO
Solfadimetossina
NH2
OCH3
N
SO2NH
N
OCH3
E’ un farmaco della serie pirimidinica. Insieme alla Solfametossipiridazina
è stato tra i primi Sulfamidici ad azione protratta usati in terapia. L’azione
ritardo è dovuta alla introduzione nella molecola dei gruppi –OCH3. E’ un
farmaco caratterizzato da un rapido assorbimento da parte del canale
gastroenterico, e lenta eliminazione, cosicché è possibile raggiungere
livelli ematici elevati e protratti usando dosi molto minori rispetto a quelle
dei Sulfamidici classici.
Solfametossipiridazina
NH2
OCH3
Sulfamidici
SO2NH
N
N
12
E’ un farmaco della serie piridazinica la cui azione protratta è dovuta alla
capacità di formare complessi farmacoproteici molto stabili con le
albumine plasmatiche. Recentemente si è visto che può dare buoni risultati
anche nel trattamento della malaria e di alcune forme di lebbra. Ha un
gusto molto amaro mentre il suo N-1 acetil derivato è insapore e quindi
può essere convenientemente usato in terapia pediatrica.
Solfametossidiazina
NH2
N
SO2NH
OCH3
N
E’ un farmaco della serie pirimidinica ad azione protratta.
Sulfamidici
13
SULFAMIDICI INTESTINALI
Ftalilsolfatiazolo
O
NH
C
COOH
N
SO2NH
S
E’ considerato uno dei migliori Sulfamidici intestinali in quanto non viene
praticamente assorbito da parte del canale gastroenterico. Svolge, quindi,
la sua azione esclusivamente a livello intestinale. Il suo sale sodico lo
rende solubile nell’ambiente alcalino dell’intestino.
Succinilsolfatiazolo
NHCOCH 2CH2COOH
S
SO2NH
N
E’ un farmaco che non viene praticamente assorbito e svolge la sua azione
solo a livello intestinale. Viene usato nelle infezioni intestinali e come
Sulfamidici
14
preventivo di possibili infezioni prima e dopo gli interventi chirurgici
all’intestino.
Solfasalazina
OH
COOH
OH
COOH
NH2
Acido 5-amminosalicilico
N
N
+
NH2
N
SO2NH
N
SO2NH
Solfasalazina
Solfapiridina
La solfasalazina è caratterizzata da un assorbimento molto basso a livello
del tratto gastrointestinale; viene impiegata nella terapia delle coliti
ulcerose e delle enteriti regionali. Questo farmaco viene scisso dai batteri
Sulfamidici
15
intestinali in Solfapiridina, un sulfamidico attivo che viene assorbito e
infine escreto con le urine, e in acido 5-amminosalicilico, che raggiunge
elevati livelli nelle feci. E’ proprio la liberazione di acido 5amminosalicilico, un antinfiammatorio, lo scopo della somministrazione di
Solfasalazina. Questo è infatti utile nella terapia della colite ulcerosa e del
morbo di Crohn per le sue proprietà antinfiammatorie, mentre la
somministrazione diretta di salicilati per via orale causa grave irritazione
alla mucosa gastrica.
Sulfamidici
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SULFAMIDICI DELLE VIE URINARIE
Solfametossazolo
NH2
N
O
SO2NH
E’
un
farmaco
delle
serie
isossazolica
CH3
che
viene
utilizzato
fondamentalmente per il trattamento delle infezioni genito-urinarie, anche
se manifesta una certa azione ritardo. Esso è molto affine al sulfisossazolo,
rispetto al quale, però, presenta una velocità di eliminazione e di
assorbimento più bassa. Il sulfametossazolo è presente in alta percentuale
nella forma acetilata, poco solubile a livello urinario, e per questo motivo
si debbono osservare delle precauzioni in modo da evitare la precipitazione
di cristalli. In associazione con il Trimetoprim entra nella composizione
del Bactrim.
Sulfamidici
17
Solfisossazolo
NH2
CH3
H3C
SO2NH
N
O
E’ un farmaco delle serie isossazolica, rapidamente assorbito e
rapidamente escreto. Dei migliaia di sulfamidici studiati, il Sulfisossazolo
è attualmente il più popolare. Poiché la sua elevata solubilità consente di
evitare la tossicità renale che si riscontrava impiegando i primi sulfamidici,
esso ha essenzialmente rimpiazzato i farmaci con solubilità inferiore. Vista
quindi la sua buona solubilità nelle urine raramente provoca cristalluria.
Nonostante ciò, i pazienti che vengono curati con questo farmaco
dovrebbero ingerire un’adeguata quantità di acqua. Il Solfisossazolo e tutti
i sulfamidici ad azione sistemica devono essere utilizzati con cautela in
pazienti con funzione renale alterata. Il suo utilizzo è particolarmente
indicato nel trattamento delle infezioni urinarie da germi Sulfamidicosensibili.
Sulfamidici
18
Bactrim
NH2
NH2
+
N
SO2NH
O
H3CO
N
H3CO
CH3
Solfametossazolo
N
NH2
OCH3
Trimetoprim
E’ un prodotto di associazione tra un Sulfamidico (Solfametossazolo) ed
un Antimalarico (Trimetoprim), attivo contro bronchiti croniche, infezioni
batteriche dell’albero respiratorio, infezioni delle vie urinarie e
gastrointestinali. Per la formulazione dell’associazione si è scelto il
Solfametossazolo perché presenta le caratteristiche farmaceutiche migliori
e la sua durata di azione è analoga a quella del Trimetoprim. I risultati
migliori si ottengono con il rapporto Solfametossazolo/Trimetoprim 5/1.
Entrambe queste sostanze, se prese singolarmente, manifestano un
meccanismo di azione essenzialmente batteriostatico, mentre la loro
associazione è chiaramente battericida. Questo deriva dal fatto che i due
farmaci interferiscono con la sintesi dell’acido folico a due livelli diversi.
Il Sulfamidico inibisce la biosintesi dell’acido folico nei batteri per
formare acidi folici spuri. Il Trimetoprim, antimetabolita della pirimidina,
blocca la diidrofolatoriduttasi, quindi l’acido diidrofolico non si trasforma
in acido tetraidrofolico. L’enzima diidrofolatoriduttasi dei batteri è un po’
Sulfamidici
19
diverso dall’enzima diidrofolatoriduttasi dei mammiferi. Il Trimetoprim è
molto più affine per la riduttasi dei batteri. L’acido tetraidrofolico trasporta
unità monocarboniose attivate, la sua mancanza impedisce la sintesi degli
amminoacidi.
L’associazione ci permette, non tanto di allargare lo spettro di attività
antibatterica, quanto di potenziare l’azione battericida, batteriostatica e
tossica sul germe, perché il microrganismo è sensibile ad ambedue i
farmaci. Quindi si potenzia l’effetto e si riduce l’incidenza della resistenza
batterica. Infatti un germe può essere resistente all’azione del Trimetoprim
o al Solfametossazolo, ma è molto difficile trovare un germe resistente ad
ambedue i farmaci contemporaneamente. Per quanto riguarda la tossicità
di questa associazione, purtroppo le due tossicità dei due farmaci si
sommano.
Sulfamidici
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Tossicità dei Sulfamidici
I Sulfamidici vengono metabolizzati come N-acetil derivati. Questi ultimi,
a causa della minore solubilità, possono provocare reazioni tossiche a
carico dei reni. Per minimizzare la possibilità di cristalluria si è pensato di
usare associazioni di 3 Sulfamidici classici che permettono di utilizzare un
più basso dosaggio giornaliero. Il principio su cui si basa questo tipo di
somministrazione è quello delle solubilità indipendenti: diverse sostanze
possono coesistere nella stessa soluzione senza che si abbiano reciproche
interferenze di solubilità. E’ pertanto possibile saturare una soluzione con
un Sulfamidico e quindi disciogliere, entro i limiti delle relative solubilità,
un secondo e un terzo Sulfamidico. Lo stesso vale per i corrispondenti
acetil derivati. Per evitare fenomeni di cristalluria si possono
somministrare sostanze alcalinizzanti (NaHCO3) in modo da ridurre la
cristallizzazione.
Altri fenomeni tossici si possono avere a carico del fegato o del sangue,
ma sono molto rari. Fenomeni allergici sono anche possibili.
Per il loro carattere acido i Sulfamidici si legano reversibilmente alle
proteine seriche (plasmatiche): alcuni di essi in maniera ridotta, altri in
misura elevata.
L’eliminazione
avviene attraverso
l’urina previa
acetilazione in N4. Ciò comporta la formazione di prodotti inattivi,
insolubili, con pericolo di cristalluria.
Sulfamidici
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Relazione tra costante di dissociazione ed attività
L’acidità dei Sulfamidici è legata all’idrogeno presente sull’azoto in
posizione 1 ed è influenzata anche dagli effetti elettronici dei gruppi R
legati allo stesso azoto. Se ad esempio aggiungiamo dei gruppi
elettronattrattori, l’acidità dell’idrogeno aumenta in quanto la base
coniugata è stabilizzata per risonanza, così pure introducendo anelli
eterociclici.
log 1
mc
6,5
7,4
pKA
mc = minima concentrazione inibente
I sulfamidici con pKA compresa tra questi due valori hanno la massima
attività. A questi valori di pKA il sulfamidico si trova in parte dissociato. I
Sulfamidici più attivi sono quelli che a pH fisiologico sono al 50% nella
forma indissociata.
Sulfamidici
22