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All'interno delle cellule i sistemi enzimatici.
possono essere liberi nel citosol o contenuti
in organuli quali mitocondri e microsomi
In questi ultimi esistono sistemi enzimatici
particolarmente adatti a favorire
l’eliminazione di sostanze xenobiotiche;
possiamo suddividere il metabolismo in
microsomiale, non microsomiale e reazioni
di coniugazione (fase II).
Metabolismo non microsomiale
Avviene prevalentemente su strutture
chimiche simili a sostanze endogene.
Idrolisi
Alcuni esteri possono essere idrolizzati dalle
esterasi: l’acetilcolina e’ scissa dalle colinoesterasi presenti in prossimita’ dei recettori.
Inoltre, sono presenti nei globuli rossi la
colinoesterasi e nel plasma la pseudocolinoesterasi; quest’ultima e’ responsabile
dell’idrolisi della succinilcolina e
della procaina.
La quantita’ di enzima e’ determinata
geneticamente, per cui l’emivita di
questi farmaci dipende dai livelli di
questo enzima.
Idrolisi di legami peptidici
Le varie peptidasi sono responsabili della
inattivazione di farmaci ed ormoni naturali
di natura proteica; peptidasi specifiche
determinano anche la liberazione di ormoni
polipeptidici da macromolecole proteiche
piu’ complesse, contenenti al loro interno la
sequenza specifica dell’ormone.
Le varie peptidasi si differenziano per il tipo
di legame che attaccano all’interno della
sequenza aminoacidica, ad es. le carbossipeptidasi attaccano la catena polipeptidica
liberando l’aminoacido terminale con il
gruppo carbossilico libero, le amino peptidasi invece quello con il gruppo aminico
libero, la chimo-tripsina scinde la catena
polipeptidica a livello di aminoacidi quali la
fenilalanina, triptofano o tirosina, la trombina scinde il legame fra arginina e glicina.
Amine
IDROLISI
Peptidi
IDROLISI
N-acetilazioni
I gruppi aminici di alcune sostanze ( ad es.
sulfamidici ) possono essere acetilati dalle
N-acetiltransferasi; questa trasformazione
favorisce l’escrezione renale (alcuni sulfamidici possono addirittura precipitare nei
tubuli renali). E’ necessario ricordare che
esistono anche sistemi che compiono la
reazione opposta (deacetilazione) e quindi
l’effettiva quota di sostanza che viene
acetilata dipende dal bilancio totale delle
due reazioni.
N-acetilazione
N-acetilazione
enzima + Ac-CoA
Ac-enzima+substrato
Ac-enzima + CoA
Ac-substrato+enzima
enzima
Ac-CoA + substrato
Ac-substrato + CoA
Polimorfismo genetico dell’acetilazione
Riduzioni
Reduttasi utilizzanti NADH e NADPH
possono ridurre anche farmaci, ad es. il
cloralio idrato e il prontosil rosso, nel quale
il gruppo azo e’ ridotto nell’organismo
(sulfanilamide, capostipite dei sulfamidici).
Ossidazioni
I principali substrati delle ossidasi che
utilizzano NADP o NAD possono
essere alcoli o aldeidi. Altre
ossidazioni possono essere catalizzate
dalla xantinossidasi, che puo’ ossidare
sostanze a struttura analoga alle
xantine (es. 6-mercaptopurina).
S-riduzione
N-riduzione
Deaminazione ossidativa
Amine aromatiche ed alifatiche, catecolamine,
possono essere deaminate ed ossidate ad
aldeidi dalle aminoossidasi (MAO, DAO,
SSAO) con produzione di NH3 e H 2O2. Gli
inibitori di questi enzimi, oltre ad avere una
loro specifica azione farmacologica, possono
modificare il destino metabolico di altri
farmaci metabolizzati da questi stessi enzimi.
Metilazione
Le metiltransferasi possono introdurre un
raggruppamento metilico al posto di un
idrogeno in gruppi aminici, ossidrilici e tiolici.
Ad es. le COMPT (catecol-o-metiltransferasi)
che, insieme alle MAO, contribuiscono al
metabolismo delle catecolamine.
Feniletanolamina e mercaptoetanolo sono
sostanze che vengono metilate rispettivamente
in NH3 ed SH.
MAO
TIPO A
TIPO B
Noradrenalina
Benzilamina
preferenziale Adrenalina Beta-etilfenilamina
Serotonina
Normetanefrina
Clorgilina
Deprenil
Inibitori
Armalina
specifici
Maclobemide
Substrato
MAO
TIPO A
TIPO B
Substrati comuni
Inibitori non Pargilina
Fenilzina
specifici
Dopamina
Triptamina
Tiramina
Trianilcipromina
Feniprazina
Isocarbossiazide Nialamide
Iproniazide