Anatomia patologica- lezione n.34- 07/03/13-prima ora
Valerio Cancedda
Prof. Rossano Ambu
TUMORI NEUROENDOCRINI
PROSPETTIVA STORICA:
Nel 1870 si evidenziano delle cellule cromaffini (affinità sali di cromo ) nell'intestino, sparse qua e
la, dopo 35 anni Masson evidenzia delle cellula argentaffini positive (affinità sali d'argento). Dal
1932 si ipotizza che queste cellule possano avere un ruolo endocrino .Nel 1928 comincia a
prendere corpo un idea sull'organo epiteliale endocrino diffuso. Nel 1969 Pierce definisce il
concetto di APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation); cellule in grado di
catturare e decarbossilare dei precursori delle ammine biogene.
Bussolati e Pierce avevano osservato al microscopio elettronico la presenza di granuli secretori
all'interno del citoplasma di queste cellule.
Heidenhain (1870): prima descrizione di cellule cromaffini nell’intestino
1. Masson (1914): cellule argentaffino-positive
2. Hamperl (1932): cellule argirofile con possibile ruolo endocrino
3. Feyrter (1938) e Froelich (1949): Helle Zellen
4. Feyrter (1938): Uber diffuse endokrine epitheliale Organe
5. Pearse (1969; 1974; 1977): cellule APUD
6. Bussolati (1967) e Pearse (1974): accumulo di ormoni peptidici nei granuli secretori
7. Pearse (1969): postulata origine delle cellule APUD dalla cresta neurale
8. Le Douarin (1973): studi sull’origine embriologica delle cellule APUD
9. Pearce (1979): cellule neuroendocrine
10. Le Douarin (1991) e De Lellis (1998): cellule staminali
Che cosa succede negli organi endocrini: vi è
una cellula che produce una certa sostanza
che prodotta agisce a lunga distanza
(endocrino). Per meccanismo paracrino la
sostanza viene rilasciata e agiste su cellule
contigue dotate di recettori per queste
sostanze. Meccanismo a livello sinaptico, la
cellula è in questo causa è un neurone e
rilasciano la sostanza a livello di sinapsi e la
cellula post-sinaptica capta la sostanza.
Nel meccanismo neuroendocrino è a metà
strada tra meccanismo endocrino e sinaptico.
Infatti se prendiamo in considerazione l'intero
sistema endocrino noteremo che questo è
composto da cellule che hanno un doppio fenotipo (Cellule Neurali; Cellule Endocrine). Pertanto
vi sono dei marcatori neuroendocrini; tra questi i più importanti sono le Cromogranine (la più
utilizzata è la cromogranina A), l'Enolasi Neurono Specifica (NSE) e la Sinaptofisina.
Questi sono i marcatori generali ma vi sono anche marcatori specifici. es. (cellule isole
pancreatiche possono essere colorate con questi marcatori generali o possono essere colorate,
per esempio le cellule beta con un anticorpo anti-insulina, le cellule alfa con una anticorpo antiglucagone.
Queste cellule possono essere organizzate in organi veri e proprio o cellule disperse nei vari
tessuti.
Tornando ai marcatori ecco un elenco abbastanza esteso per farvi capire che si possono studiare
queste cellula da un punto di vista immuno-istochimico ma con marcatori diversi, anche se come
abbiamo visto i più importanti sono i marcatori prima citati.
Cell type
D
Localisation
Gastrointestinal
tract
Enterochromaf Gastrointestinal
fin
tract
Enterochromaf Stomach
fin-like
G
Stomach
and
duodenum
Gr
Gastrointestinal
tract
I
Duodenum
K
Duodenum
and
jejunum
L
Small intestine
Motilin
N
S
VIP
X
Duodenum
Small intestine
Duodenum
Gastrointestinal
tract
Stomach
Products
Somatostatin
Factors that regulate secretion
Hormones, neural factors, and acid
Serotonin, substance P, guanilin, Luminal factors, hormones, and neural factors
and melatonin
Histamine
Hormones, gastrin, and neural factors
Gastrin
Amino acids, neural factors, and acid
Ghrelin
Luminal factors and hormones
Cholecystokinin, gastrin, etc
Gastric inhibitory polypeptide
Lipids and neural factors
Nutrients and hormones
Glucagone-like peptide YY, and Glucose and hormones
neuropeptide Y
Motilin
Neural factors and luminal factors
Neurotensin
Lipids
Secretin
Acid
Vasoactive Intestinal Peptide
Neural
Anylin
Not defined
Chiaramente si possono utilizzare dei marcatori dei filamenti intermedi che sono le
Citocheratine:
Si utilizzano diverse citocheratine come la CAM 5,2 o la MNF116 che vediamo essere un
cocktail con citocheratina 5 (espressa da epiteli squamosi) e 8-18-19 (espresse da epiteli di tipo
ghiandolare). La citocheratina 20 è espressa da tumori neuroendocrini a cellule di Merkel (molto
aggressivo, è uno dei pochi tumori che esprimono questa citocheratina assieme ad
adenocarcinomi, stomaco e intestino e l'urotelio.
Vi sono poi i neurofilamenti che possiamo utilizzare per andare a capire il fenotipo delle cellule di
un eventuale tumore che dovessimo trovarci a valutare
Filamenti intermedi: tipo epiteliale: Ck CAM 5.2 (Ck 8-18); MNF116 (Ck5-6-8-17-19);
Ck20
tipo neurale: neurofilamenti
Riguardo gli enzimi ritroviamo l'Enolasi Neurono Specifica (NSE) (α/α presente nelle
cellule embrionali; β/β nel muscolo; γ/γ nelle cellule neuroendocrine). Troviamo poi
gli Anticorpi Monoclonali (MoAb). (Ambu:“ma non voglio andre oltre, andiamo avanti”)
Enzimi: NSE (α/α; β/β; γ/γ). MoAb: alta specificità, bassa sensibilità
PGP9.5
PC1/PC3; PC2
Carbossipeptidasi H ed E
PAM
Passando agli ormoni ricordiamo che si possono studiare sia con l'immuno istochimica che con la
FISH ( fluorescent in situ hybridization).
In questo caso a cosa può servire questo studio; innanzitutto facciamo attenzione ai segni -/+. Il
meno ci indica che non ci serve nel caso noi avessimo un tumore la cui origine è sconosciuta
(una matastasi) poichè non ci dice qual'è l'origine di quel tumore; ci dice che è un tumore che ha
quelle caratteristiche immunoistochimiche, ma tanti tumori possono esprimere li stessi aspetti.
Mentre nell'altro caso (+) questo studio ci aiuta a capire l'aggressività di quel tumore (es:
insulinoma nel “tranquillo” pancreas, ma se noi vediamo un gastrinoma le cose sono ben diverse;
quindi a seconda della sede sappiamo che certi tipi di tumori possono essere più
aggressivi.(Ambu:“vabbè per il resto lasciamo perdere, andiamo avanti”)
Ormoni: IIC - FISH
*origine di un tumore endocrino metastatico (-)
*potenziale maligno di un tumore endocrino (+)
Cromogranine, Secretogranine: CgA, CgB, CgC
Sinaptofisina: Syn/Cg
Synaptic Vesicle Protein 2: SV2/SYN/Cg
Neural Cell Adhesion Molecules: NCAMs in dd
CD57
Vi dicevo che queste cellule si possono organizzare a organizzare ghiandole o possono essere
sparse. Segue l'elenco delle ghiandone e degli elementi disseminati con relativi tumori e NET
(tumori neurocrinini)/ Carcinomi
Con formazione di ghiandole
Adenoipofisi
Adenoma
Paratiroidi
Adenoma/Carcinoma
Paragangli
Paraganglioma
Midollare del surrene
Feocromocitoma
Disseminato
Tratto gastrointestinale
NET/Carcinoma
Pancreas endocrino
NET/Carcinoma
Tratto biliare
NET/Carcinoma
Tratto respiratorio
Carcinoide/Carcinoma NE
Timo
Carcinoide
Cellule C tiroidee
Carcinoma midollare della tiroide
Tratto urogenitale
Carcinoide
Cute
Carcinoma a cellule di Merkel
Per fare il punto su ciò che abbiamo visto fino ad ora, trattasi di neoplasie con fenotipo
neuroendocrino, che derivano dalla cellule del sistema neuroendocrino (SNE) e dal
comportamento clinico estremamente eterogeneo (forme “indolenti” molto molto blande; forme
molto aggressive)
SNE gastrointestinale (GI): > 30 ormoni da almeno 14 tipi di cellule
Marcata preservazione nell’evoluzione
Eterogeneità della terminologia (questo è un aspetto che per tanto tempo è stato un fattore che
portò confusione in quanto certi tumori che pure avevano aspetti istologici abbastanza simili in
organi diversi si comportavano in maniera diversa)
Evoluzione della classificazione grazie a nuove e successive conoscenze biologiche
Increased incidence of carcinoid tumours, US
population 1973-2005
Overall increase recorded for all primary sites
during this period. Data from SEER database.
US National Cancer Institute
US National Institutes of Health research
founding for cancer 1994-2002
Carcinoid tumours (including NET) are the
lowest founded cancer type for this period. Dat
from Computer Retrieval of Information
Scientific Projects database. US National
Institutes of Health
Anche se i tumori neuroendocrini (NET) sono da considerare come malattie piuttosto rare,
US
Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) suggerisce che la loro prevalenza è
aumentata notevolmente negli negli ultimi tre decenni ( così come anche le tecniche di
diagnostica).
Tuttavia, le analisi del Regno Unito e degli Stati Uniti suggerisce che non vi è stato alcun
miglioramento nel risultato nello stesso periodo.
Sulla base di queste informazioni , l'US National Cancer Institute degli Stati Uniti e la
commissione del Congresso per l'istituto nazionela di sanità , hanno elevato i NET al secondo
posto nella priorità di finanziamento, dopo l'autismo.
1907) Oberndorfer S: tumori carcinoidi
1963) Williams ED, Sandler M:(Questi studiosi hanno diviso il tre parti l'intestino primitivo che
danno luogo a gruppi di tumori neuroendocrini diversi)
origine embriologica (foregut, midgut, hindgut)
1973) Fujita T, Kobayashi S: GEP; non-GEP (hanno diviso i tumori neuroendocrini in Gep e non
GEP; ossia Gastro Entero Pancreatici e non Gastro Entero Pancreatici)
1995) Capella C: nuovi criteri (sede d’origine, dimensioni, differenziazione istologica,
estensione ai tessuti circostanti, angioinvasione); basso grado di malignità = buona prognosi; alto
grado di malignità = cattiva prognosi
2000) WHO: Capella + indice di proliferazione cellulare + indice mitotico
2004) WHO (ulteriore classificazione)
2010) WHO (ulteriore classificazione)
Foregut (intestino primitivo anteriore)
- Timo
ACTH, CRF, CgA
- Polmone
ACTH, CRF, ADH, GHRH, Gastrina, PP, HCG-αβ, 5-HT, CgA
- Stomaco
Gastrina, Istamina, 5-HT, CgA
- Duodeno
Gastrina, Somatostatina, CgA
Midgut (intestino primitivo intermedio)
- Ileo
5-HT, CgA, NKA, Sostanza-P, Bradichinina
- Colon prox. Prostaglandine
- Appendice
Nessuna produzione di sostanze ormonali
Hindgut (intestino primitivo posteriore)
- Colon disc.
CgA, PYY
Retto
HCG-αβ
