antitubercolari

ANTITUBERCOLARI
La tubercolosi è un processo infettivo causato dal micobacterium
tubercolosis (identificato da koch nel 1882). I micobatteri hanno la forma
di bastoncello ricurvo ed hanno la proprietà di moltiplicarsi sia in vivo che
in vitro molto lentamente. Hanno la capacità di essere acido-resistenti (non
si decolorano in soluzioni al 3% di HCl o H2SO4.
La principale via di penetrazione nell’organismo umano del bacillo è la via
respiratoria, pertanto, la prima localizzazione dell’infezione è a livello
polmonare;da q1ui il processo infettivo può diffondersi ad altri organi.
Meno frequentemente il bacillo può avere diverse vie di penetrazione e
l’infezione primaria può cosi localizzarsi a livello renale osseo meningeo
etc… etc…
La tubercolosi è caratterizzata da lesioni degenerative e necrotiche a danno
dei tessuti. Le lesioni primarie sono costituite da tubercoli che sono degli
aggregati di cellule giganti polinucleate, chiamate cellule di Langhans,
derivate dalla fusione di macrofagi, intervenuti nel sito d’infezione.
I tubercoli in seguito vanno incontro a necrosi caseosa, il materiale
necrotico può riversarsi nei bronchi o in altre cavità e da qui diffondere in
altri tessuti.
Tale malattia viene trattata mediante l’uso di chemioterapici che si
dividono in chemioterapici di 1° scelta (isoniazide, rifampicina,
etambutolo, streptomicina) e di 2° scelta (etionamide, protionamide,
pirazinamide, morinamide, ac paramminosalicilico, cicloserina e
capreomicina). Questi ultimi vengono impiegati quando si instaura
resistenza verso farmaci di 1 scelta o per intolleranza individuale ai primi..
Il problema principale del trattamento chemioterapico e rappresentato dalla
diffusione di ceppi BK multiresistenti ai farmaci antitubercolari, pertanto
rende necessario l’impiego di farmaci in associazione.
Nel caso di tubercolosi polmonare non complicata vi sono due diversi
regimi terapeutici :
isoniazide + rifampicina trattamento giornaliero
5/10 mg Kg
10/20 mg *Kg
isoniazide + etambutolo
5/19mgkg
10/20mg/kg
9 _ 12 mesi
trattamento giornaliero
9 _ 12 mesi
Nel caso di infezioni polmonari estese , forme disseminate o forme
extrapolmonari,è opportuno iniziare la terapia con tre chemioterapici .
In questi casi i farmaci utilizzati sono:
isoniazide + rifampicina + etambutolo o streptomicina.
ANTITUBERCOLARI DI PRIMA SCELTA
ISONIAZIDE
E’ uno dei più vecchi antitubercolari, introdotto nel 1952.
RELAZIONI STRUTTURA ---ATTIVITA’: Chimicamente è l’idrazide
dell’acido isonicotinico .
E’ stato visto che se si sposta la funzione ACILIDRAZIDICA in posizione
2 o 3 si ha una diminuzione dell’attività . La sostituzione di questa
funzione con funzioni CONHOH (ac.idrossammico) o CONH2 (amide) fa
scomparire l’attività antitubercolare.
Gli alchilderivati a livello dell’NH2 terminale hanno buona attività
antitubercolare
L ‘isoniazide ha uno spettro d’azione ristretto è attiva solo verso il
micobacterium tubercolosis e kamsasi.Questa azione ristretta e la sua
tossicità sono conseguenze del suo meccanismo d’azione che consiste
nella inibizione della biosintesi degli ac micolici (costituenti caratteristici
ed esclusivi della parete cellulare del batterio).Questi ac micolici sono dei
B – idrossiacidi con in alfa una catena alifatica.
R
1
β
CH
α
CH
OH
R
CO2H
L’isoniazide è prevalentemente battericida nei confronti dei batteri in fase
di moltiplicazione, si comporta invece da batteriostatico nei confronti dei
batteri in quiescenza inoltre ha una attività sterilizzante ( cioè capacità di
distruggere le forme persistenti,quiescenti ) non molto elevata. Questa
attività è importante per eradicare completamente la malattia, in quanto la
tubercolosi può riattivarsi nel tempo, proprio per la presenza di queste
forme persistenti che rimangono nell’organismo .
EFFETTI TOSSICI:
sia nei pazienti che ricevono l’isoniazide in misura profilattica, sia in
pazienti che hanno la malattia conclamata ,si sono evidenziati danni epatici
sub clinici .Questi danni possono in una piccola percentuale dei casi
sfociare in epatiti anche potenzialmente letali.Questa tossicità è in
relazione al metabolismo dell’isoniazide.
METABOLISMO:
L’isoniazide viene trasformato nell’organismo ad opera di
N—
acetiltrasferasi della frazione solubile dell’omogenato epatico, si ha la
monoacetilazione con conseguente idrolisi e formazione da un lato di ac
isonicotinico (non tossico) e dall’altro lato di acetilidrazina che poi a sua
volta ad opera sempre di N—acetiltransferasi può essere diacetilata e dare
la diacetilidrazina (non tossica) oppure ad opera di monossigenasi epatiche
(citocromo P-450)essere ossidata a N—idrossiderivato e per perdita di
acqua può poi essere decomposto per dare o un catione acile o un radicale
acile che vanno a reagire con costituenti tissutali degli epatociti e
provocare queste ingiurie a danno del fegato .
N-Acetil transferasi
N
N
CONHNH2
N
CO2H
CONHNHCOCH3
CH3 CONHNH2
(ACETIL – IDRAZINA)
AC ISONICOTINICO
(NON TOSSICO)
INATTIVATA
PER ACETILAZIONE
CH3 CON-NH-OH
CH3CONHNHCOCH3
(DIACETILIDRAZINA)
H
-H2O
CH3-CO-N=NH
P450
-OH,N2
CH3 CO+
(CATIONE ACILE)
CH3CON=N-OH
FORME
EPATOSSICHE
-OH,N2
CH3 CO°
(RADICALE ACILE)
Per quanto riguarda la velocità con cui questa trasformazione avviene
possiamo distinguere due categorie di individui gli acetilatori lenti e gli
acetilatori veloci .
Le persone che mostrano più facilmente segni di tossicità sono gli
acetilatori lenti.Questo perché gli acetilatori veloci sono quelli che,una
volta formata l’acetilidrazina, altrettanto velocemente la diacetilano cosi
che questa specie viene escreta con le urine.(fig. 1)
Altro effetto tossico dell’isoniazide consiste in neurite periferica,questa
neurite e legata a deficienza di PLP (piridossalfosfato ,forma attiva della
vitamina B6),in quanto l’isoniazide reagisce con il PLP,precisamente con
la funzione aldeidica del PLP formando l’immina e sottrae il PLP
all’organismo. Per evitare questa manifestazione tossica si somministra
sempre isoniazide + piridossina cheè il precursore del PLP e si
somministra nell’ordine di 15/50 mg al giorno. (fig. 2)
La neurite periferica indotta da isoniazide può essere ridotta dalla
somministrazione di piridossale (vit B6)
MECCANISMO D’AZIONE
Il meccanismo d’azione è in parte spiegato dal suo potere chelante specie
del Cu++
La complessazione col rame consentirebbe il passaggio dell’isoniazide
attraverso la membrana del micobatterio con inibizione della sintesi di ac
grassi superiori a C26 costituenti l’ac micolico, componente essenziale
della capsula micobatterica.
Secondo un’altra ipotesi il meccanismo d’azione sarebbe basato sul fatto
che l’isoniazide una volta penetrata nella cellula verrebbe idrolizzata ad
acido isonicotinico, che essendo completamente ionizzato a quel PH non è
più in grado di diffondere all’esterno e si accumula all’interno della
cellula,con l’acido nicotinico nella formazione della nicotinamide –
adenina-dinucleotide. (fig. 3)
Figura 3 – Meccanismo d’azione dell’Isoniazide
SINTESI DELL’ISONIAZIDE
Si ottiene sinteticamente a partire dalla piridina.Questa per trattamento con
anidride acetica in presenza di Zn fornisce un diperidil derivato
(dimerizzazione)che perde piridina per dare un diacetil derivato. Per
riduzione di questo con Zn e ac.cloridrico si ottieni la 4 etil piridina che
per ossidazionefornisce l’ac.4piridincarbossilico (o ac isonicotinico).
Da questa previa esterificazione e successivo trattamento con idrazina si
perviene all’INI
ETAMBUTOLO
Questa molecola ha tre stereoisomeri
D(+): impiegato come antitubercolare
L(-):immagine speculare ;500volte meno attiva
Meso: 12 volte meno attiva
L’etambutolo ha uno spettro d’azione ristretto , limitato ai micobatteri. Ha
una bassa capacità sterilizzante e non si presta per il trattamento della
tubercolosi attraverso regimi terapeutici brevi.
Per il meccanismo d’azione siamo nel campo delle ipotesi cioè che esso
agisca inibendo l’incorporazione degli ac.micolici nella parete cellulare.
Uno dei pregi dell’etambutolo è che l’incidenza delle sue reazioni tossiche
è molto bassa. L’effetto tossico più evidente consiste in una diminuzione
dell’acuità visiva e in una ridotta capacità di distinguere il rosso dal verde
,provoca neurite ottica.
L’etambutolo è in grado disinibire l’insorgere di resistenza nei confronti di
isoniazide e rifampicina: questo spiega perché viene associato alla terapia
binaria.
Viene assorbito bene nel tratto gastrointestinale e tende a concentrarsi
negli eritrociti. I globuli rossi fungono da deposito del farmaco, il quale
viene richiamato nel circolo quando la concentrazione plasmatici dello
stesso diminuisce.
SINTESI:
si ha una condensazione in ambiente alcalino tra 1,2 dicloroetano e 2
equivalenti dell’isomero destrogiro del 2aminobutanolo
RIFAMPICINA
Appartiene alla classe delle RIFAMICINE i quali sono antibiotici di
origine sia naturale che semisintetica ed a loro volta fanno parte della
famiglia delle ansamicine. Sono caratterizzate dall’avere nella loro
struttura un sistema aromatico di natura benzenoide o naftalenoide
incastonata in un ponte alifatico di grosse dimensioni in cui una delle due
giunzioni è un legame ammidico.
Le rifamicine entrate in commercio sono tre:
RIFAMICINA SV
RIFAMPICINA
RIFAXIMINA (antisettico intestinale)
Tutte queste sono rifamicine semisintetiche ottenuta a partire da rifamicina
B(rifamicina naturale) la quale si ottiene dal brodo di fermentazione dello
streptomices mediterranei.
La rifampicina è assorbita rapidamente e completamente e può essere
impiegata per via orale.Una volta assorbita viene eliminata
prevalentemente attraverso la bile e riassorbita a livello intestinale(circolo
entero-epatico ). Nel corso di questo ciclo si ha una progressiva idrolisi a
carico della funzione acetato in posizione 25 a carico di esterasi. Il
prodotto di idrolisi conserva l’attività però il suo assorbimento intestinale è
molto inferiore (perché più idrofilo)cosicché questa trasformazione porta
all’escrezione del prodotto (fig. 4)
SPETTRO D’AZIONE : lo spettro d’azione di queste rifamicine è ampio
e comprende oltre ai micobatteri, batteri gram+, cocchi gram-(neisseria
meningitis , neisseria gonorrheae )ed haemophilus influenzae.Sono invece
meno attive nei confronti di bacilli gram- (enterobacilli quali escherichia
coli, klebsiella , salmonella , pseudomonas aeruginosa).
MECCANISMO D’AZIONE: Le rifamicine agiscono inibendo la
RNApolimerasi DNA dipendente dei micobatteri e degli altri
microrganismi sensibili . I batteri sono dotati di un solo tipo di
RNApolimerasi che catalizza la formazione di tutti tipi di RNA.
La tossicità selettiva delle rifamicine deriva dal fatto che le RNA
polimerasi umane non vengono inibite dalle rifamicine alle concentrazioni
impiegate terapeuticamente. (fig. 5)
EFFETTI COLLATERALI: i più importanti consistono in
manifestazioni di epato-tossicità che si manifesta nella comparsa di
ittero(cioe iperbilirubimemia :accumulo nel sangue di bilirubina in quanto
il fegato non è più in grado di assumere ed eliminare bilirubina) e di una
sindrome simil influenzale (brividi mialgia febbre). L’epatotossicità del
farmaco è da tenere ben in considerazione perché la rifampicina (e la
rifamina SV)vengono spesso impiegate in associazione con l’isoniazide
che è a sua volta epatotossico;quindi il rischio di tossicità epatica può
essere ulteriormente aumentato dalla somministrazione di questi due
farmaci in associazione.
Un'altra caratteristica è che le rifamicine sono potenti induttori degli
enzimi microsomiali epatici facendo si che vengono alterati i T50 di altri
farmaci che possono essere somministrati contemporaneamente
aumentandone l’eliminazione. (fig. 6)
Figura 6
INDICAZIONI
CLINICHE:
lebbra,
tubercolosi,
infezioni
stafilococciche gravi, infezioni epatobiliari gravi, profilassi nei confronti di
persone a contatto di portatori di meningococco, gonococco, brucellosi, etc
etc. La tendenza attuale è quella di riservare le rifamicine ,e in particolare
la rifampicina , per il trattamento di lebbra e tubercolosi, mentre il loro uso
per infezioni diverse da queste dovrebbe essere limitato ai casi in cui esse
rappresentano l’unico rimedio efficace; non si dovrebbero impiegare per
trattare comuni infezioni batteriche in quanto ciò può portare alla
formazione di ceppi micobatteri resistenti nei loro confronti.
STREPTOMICINA
Antibiotico a struttura aminoglicosidica.
Ha un effetto battericida in vitro, però ha una scarsa capacità sterilizzante
in vivo. Questo è dovuto all’incapacità da parte della streptomicina di
penetrare all’interno delle cellule, agisce infatti nello spazio extracellulare.
La tubercolosi però tende ad essere un infezione intracellulare e i parassiti
a localizzazione intracellulare non vengono raggiunti dalla streptomicina.
Deve essere somministrata per via parenterale; il suo uso per via orale è
limitato alle infezioni intestinali : questo perché essendo idrofila non viene
assorbita. Infine la streptomicina è piuttosto tossica : provoca reazioni
sfavorevoli a carico dell’8 nervo encefalico presentando tossicità sia
vestibolare che auditiva. La tossicità vestibolare si traduce in vertigini,
nausea, tinnito. La tossicità auditiva si traduce invece in diminuzione
dell’udito con possibile perdita dello stesso
ANTITUBERCOLARI DI SECONDA SCELTA
ACIDO P-AMINOSALICILICO
E’ un vecchio antitubercolare, largamente in disuso. E’ un analogo
strutturale dell’ac p-aminobenzoico
Il PAS agisce con meccanismo di azione simile a quello dei sulfamidici,
cioè agisce da inibitore della diidropteroato sintetasi, con meccanismo
d’inibizione reversibile competitivo. Il fatto che il PAS non sia efficace nei
confronti dei batteri sulfamidici sensibili e che viceversa i sulfamidici non
siano efficaci nei confronti del micobacterium tuberculosis (anche se
entrambi hanno lo stesso meccanismo d’azione) è dovuto al fatto che la
diidropteroato sintetasi dei vari microrganismi presentano delle differenze
strutturali a livello del loro sito attivo che sono in grado di riconoscere con
precisione degli antagonisti diversi dell’ac p- aminobenzoico. Questa
differenza probabilmente è dovuta anche ad una diversa permeabilità di
accesso selettivo delle varie categorie .
MECCANISMO D’AZIONE
I batteri sintetizzano tetraidrofolico a partire da frammenti più piccoli:
la
2-ammino-4-idrossi-6idrossimetil-7,8diidropteridina,
l’acido
paminobenzoico (PAB) e l’acido glutamminico
E ‘ un batteriostatico e richiede alte concentrazioni per essere efficace
circa 8-12 gr al di. A questi dosaggi era associata un’alta intolleranza
gastro –intestinale che si manifestavano con dolori epigastrici e diarrea.
Per minimizzare gli effetti gastrici si potrebbe somministrare per flebo
però le soluzioni acquose non sono stabili nel tempo e tendono ad
imbrunirsi e il PAS si decompone per decarbossilazione dando m-amino
fenolo e altri prodotti .
Il m-amino fenolo oltre che per decarbossilazione costituisce un
intermedio della sintesi del PAS. Il processo di preparazione ha origine dal
nitrobenzene.
CICLOSERINA
E’ un antibiotico isolato dallo streptomyces orchidaceus.
Si distribuisce in tutti i tessuti e penetra facilmente nel liquido cefalo
rachidiano. Il farmaco non viene ostacolato dalla barriera ematoencefalica,
infatti gli effetti collaterali sono di neurotossicità .
Meccanismo d’azione : il farmaco interviene nella biosintesi della parete
cellulare del micobatterio, però ad uno stadio molto più precoce degli
antibiotici beta-lattamici. L’intervento della cicloserina è su due enzimi
che sono quelli preposti alle seguenti trasformazioni:
L-ALA
D-ALA
1*
D-ALA
2*
D-ALA
1*=alanina racemasi
2*=D-alanil-D-alanina sintetasi
La D-alanil-D-alanina entra nella costituzione di una delle due unità basi
della parete batterica cellulare
CONCLUSIONI E PROSPETTIVE
Attraverso degli studi condotti sulla struttura tridimensionale della DHFR
(diidrofolato redattasi) del Mycobacterium Tuberculosis (DHFR Mtb) si è
arrivati al disegno di nuovi farmaci antitubercolari.
La DHFR catalizza la riduzione, NADPH dipendente, dell’acido
diidrofolico a tetraidrofolico ,essenziale per la sintesi di timidine purine e
aminoacidi.L’inibizione dell’attività dell’enzima conduce all’arresto della
sintesi del DNA e mortadella cellula.Studiare la DHFR Mtb è risultato
utile per la cura dei pazienti con tubercolosi e affetti da infezione da HIV.
Le differenze strutturali del sito attivo della DHFR Mtb e della DHFR
umana, presenti in prossimità dell’ N6 della molecola, hanno consentito di
ipotizzare inibitori selettivi per la proteina del micobacterium tubercolosis,
non attivi sull’enzima umano.
Più precisamente, in corrispondenza dell’ N6 della DHFR Mtb si hanno
due residui, ALA101 e LEU102, idrofobi,al posto dei residui idrofili,
LYS122 e GLU123, presenti nell’enzima umano.
Ed è proprio la presenza dei residui idrofobi nell’enzima del micobatterio
al posto di aminoacidi idrofili nell’enzima umano che può consentire la
sintesi di inibitori specifici per il micobacterium.
Visualizzazione Farmaci
-----------------------------------------------------------------------------| Descrizione Farmaco
|
Sostanza Farmaceutica
|
-----------------------------------------------------------------------------ETAMBUTOLO 20CPR 200MG
ETAMBUTOLO (CLORIDRATO)
ETAMBUTOLO 20CPR 400MG
ETAMBUTOLO (CLORIDRATO)
ETANICOZID B6 50 CPR VERN. ISONIAZIDE+ETAMBUTOLO+PIRIDOSSINA
ETAPIAM 50 CPR VERN. 400 MG ETAMBUTOLO (CLORIDRATO)
ETAPIAM 50 CPR VERN. 500 MG ETAMBUTOLO (CLORIDRATO)
ETAPIAM FLEB. 10 F 3ML 500MG ETAMBUTOLO (CLORIDRATO)
ISONIAZIDE 50CPR 100MG
ISONIAZIDE
MIAMBUTOL 20 CPR 400 MG
ETAMBUTOLO (CLORIDRATO)
MIAMBUTOL 25 CPR 500 MG
ETAMBUTOLO (CLORIDRATO)
MYCOBUTIN 30 CPS 150 MG
RIFABUTINA
NICIZINA 30 CPR 200 MG
ISONIAZIDE
NICOZID 50 CPR 200 MG
ISONIAZIDE
NICOZID IM 6 F 2 ML 100 MG ISONIAZIDE
NICOZID IM IV 5 F 5 ML 500MG ISONIAZIDE
PIRALDINA 50 CPR 500 MG
PIRAZINAMIDE
RIFADIN 8 CPS 300 MG
RIFAMPICINA
RIFADIN SCIR. 60 ML 2%
RIFAMPICINA
RIFADIN 8 CONF. 450 MG
RIFAMPICINA
RIFADIN 8 CONF. 600 MG
RIFAMPICINA
RIFADIN FLEB. FL600MG+FL10ML RIFAMPICINA
RIFAPIAM 8 CPS 300 MG
RIFAMPICINA
RIFAPIAM 8 CPR 600 MG
RIFAMPICINA
RIFATER 40 CONF.
RIFINAH 300 24 CONF.
ISONIAZIDE+PIRAZINAMIDE+RIFAMPICINA
RIFAMPICINA+ISONIAZIDE
TEBRAXIN 6 CPR RIV. 200 MG RUFLOXACINA (CLORIDRATO)
BIBLIOGRAFIA
- GOODMAN & GILMAN
Le basi farmacologiche della terapia 8° edizione
Pag 1069 - 1080
- MARINO ARTICO
Lezione di chimica farmaceutica e tossicologia I – Ed. CISU
Pag. 224 – 243
- MAUR NEUMAN
Vademecum degli antibiotici IV edizione pag. 380
http://www.sciencedirect.com
http://www.giofil.it/offine/groupt.htm