LA TUBERCOLOSI
Terapia e profilassi
II°Parte
Dott. Lorenzo Veronese
Ospedale di Cirie’
TERAPIA STANDARD (SCC)
Isoniazide 300 mg/die
Rifampicina 600 mg/die
Pirazinamide 25 mg/kg/die
Etambutolo 15-25 mg/kg/die
2 MESI
4 MESI
Isoniazide 300 mg/die
Rifampicina 600 mg/die
TASSO DI SUCCESSO DELLA TERAPIA (SCC)
(Dati da Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council)
No terapia
(%)
Terapia
ottimale
(%)
Terapia
inadeguata
(%)
Guariti
32
98
64
Deceduti
50
1
10
Cronico
18
1
26
Outcome
Am Rev Resp Dis 1982
CONDIZIONI PARTICOLARI
-
Insorgenza di tossicità: soprattutto epatica
(INH e
RIF)
-
-
Gravidanza: no streptomicina e pirazinamide (9 mesi)
Diabete: attento controllo profilo glicemico
Insufficienza
renale:
controllare
clearance
creatinina
Coinfezione da HIV: numerose le interazioni
farmacologiche (rifamicine e antiretrovirali); quando
iniziare il trattamento antiTB??
GRADO DI ATTIVITA’ DEI FARMACI
ANTITUBERCOLARI
Prevenzione
delle resistenze
ALTO
Isoniazide
Mitchison
DA. Tubercle 1985; 66: 219-25
Battericida
precoce
Sterilizzante
Isoniazide
Rifampicina
INTERMEDIO
BASSO
Rifampicina
Pirazinamide
Etambutolo
Etambutolo
Streptomicina
Rifampicina
Isoniazide
Pirazinamide Streptomicina Streptomicina
Tiacetazone
Pirazinamide
Tiacetazone
Tiacetazone
Etambutolo
PREVENZIONE DELLE RESISTENZE AL
FARMACO ASSOCIATO:
…la capacità di un farmaco di prevenire la selezione di mutanti resistenti al
farmaco associato…….
E’ particolarmente rilevante per quanto riguarda
la probabilità di sviluppare resistenza
ATTIVITA’ BATTERICIDA PRECOCE:
…la capacità di un farmaco di uccidere i bacilli tubercolari nei primi giorni di
trattamento …….
E’ particolarmente rilevante per la contagiosità del
paziente
ATTIVITA’ STERILIZZANTE:
…la capacità di rimuovere i cosiddetti “persisters” una volta che la
maggioranza dei batteri a rapida crescita è stata uccisa …….
E’
particolarmente rilevante in considerazione della probabilità di recidiva
% RESISTENZA EMERGENTE ALL’ ISONIAZIDE
TIACETAZONE
15%
10%
ETAMBUTOLO
5%
STREPTOMICINA
RIFAMPICINA
0%
DIFFERENZE NELL’ EFFETTO POST-ANTIBIOTICO
….quando i farmaci vengono sospesi…. il tempo che impiegano i bacilli a
riprendere la loro crescita differisce a seconda del farmaco utilizzato ….
…i mutanti resistenti ad un farmaco iniziano a crescere mentre gli altri bacilli
sono ancora quiescenti e ciò permette di ottenere un vantaggio selettivo ….
STREPTOMICINA
ISONIAZIDE
ETAMBUTOLO
RIFAMPICINA
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
DINAMICA DELLO SVILUPPO DI RESISTENZA
Fornitura irregolare dei farmaci
Prescrizione inappropriata
Scarsa aderenza
Trattamento con un
singolo farmaco
RESISTENZA
PRIMARIA
Resistenza
Acquisita
Contagio di
un nuovo ospite
ADERENZA ALLA TERAPIA ANTI-TB
Alto tasso di recidiva
REGIME
ADEGUATO
REGIME
ADEGUATO
Interruzione
anticipata
Solo 1
farmaco
assunto
regolarmente
Resistenza inattesa
Minore tasso di cura
iniziale
Alto tasso di recidiva
Resistenza attesa
DOTS (Directly Observed Therapy Short course)
5 PUNTI MAGGIORI
Comitati politici e Risorse
Microscopia
Trattamento
Farmaci
Monitoraggio
Tasso di completamento della terapia anti-TB
secondo diverse strategie: meta-analisi
Enhanced DOT (n = 12) 91.0
DOT (n = 4)
Modified DOT (n = 2)
25
78.6
61.4
Non supervised therapy (n = 9)
0
86.3
50
75
100
% di pz che hanno completato la terapia per TBC polmonare
Casi di TB in New York City, 1978-1997
Numero di casi
milioni di $
35
5000
4000
3000
cases
30
patients on DOT
25
federal budget
20
15
2000
10
1000
5
0
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93 94
95 96 97
TUBERCOLOSI MDR
MDR – TB
Multi Drug Resistant =
resistenza ad almeno Isoniazide
e Rifampicina
Nel 2008:
- XDR tra i casi MDR:
5,4% (probabilmente
sottostimato)
(OMS)
Nel 2008:
- 390.000-510.000 casi
- Mortalità: 150.000 morti
(OMS)
In Italia: 3,7% dei casi di TB
(ISS)
XDR – TB
Extensively Drug Resistant =
Resistenza ad Isoniazide e Rifampicina,
ad un fluorochinolone e
ad uno qualsiasi dei farmaci
di seconda linea somministrati ev
Prevalenza di MDR-TB primaria, 1994-1997
Prevalenza di MDR-TB acquisita, 1994-1997
TRATTAMENTO DELLA TB MDR:
Farmaci di seconda linea hanno minore attività
battericida-batteriostatica
Costoso
Complesso
Maggiore incidenza di effetti avversi
Durata maggiore (18-24 mesi)
Regimi individualizzati basati sui test di
sensibilità farmacologica
Farmaci anti-TB per il trattamento di MDR-TB
Classe
1
Farmaco
Aminoglicosidi
Dose
media/die
Tipo attività
antibatterica
15 mg/kg
battericida
contro organismi in
attiva moltiplicazione
Ratio del
picco sierico
rispetto alla
MIC
Streptomicina
20-30
Kanamicina or Amikacina
5-7.5 ; 10-15
Capreomicina
5-7.5
2
Tioamidi
(etionamide,protionamide)
10-20 mg/kg
battericida
4-8
3
Pirazinamide
20-30 mg/kg
battericida a pH acido
7.5-10
4
Ofloxacina
7.5-15 mg/kg
debole battericida
2.5-5
5
ETB
15-20 mg/kg
batteriostatico
2-3
6
Cicloserina
10-20 mg/kg
batteriostatico
2-4
7
PAS Acido
10-12 g
batteriostatico
100
Selezione di un regime di trattamento della MDR-TB
3 informazioni essenziali:
•
•
•
Precedenti terapie
•Quali farmaci
•Durata del trattamento
•Modalità di interruzione
•Motivi di interruzione
•Outcome
Risultati dei test di suscettibilità
Patterns di suscettibilità nella comunità
•Risultati di test effettuati c/o altri centri
•Se più test disponibili, scegliere il
peggiore o quello effettuato nel miglior
centro
•Far riferimento a centri qualificati
•Valutare l’aderenza del paziente
•Residenza o origine da aree ad
alta endemia per MDR
•Esposizione a pz con MDR-TB
•Fattori di rischio
Nuovi farmaci per la MDR-TB ?
Fluorchinolonici
MIC contro M. tuberculosis (mg/L)
Ciprofloxacina
4
Oxofloxacina
2
Levofloxacina
1
Moxifloxacina
0.125
Gatifloxacina
0.031
Moxifloxacina ha un’attività sterilizzante contro M. tuberculosis
in modelli murini Lounis P., Antimicrob Agent Chemother 2001
TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLA MDR TB
Pazienti con isolamento di bacilli con elevata probabilità di
fallimento al trattamento
Presenza di lesioni scarsamente vascolarizzate
Malattia sufficientemente localizzata da permettere una
exeresi selettiva mantenendo una quantità di
parenchima sufficiente a garantire la performance
respiratoria
Quando intervenire (?)
“ Il miglior modo per gestire la
MDR-TB
è prevenirla”
Terapia dell’infezione tubercolare latente
(Profilassi)
Esposizione alla TB, ma PPD negativo
1- Neonati: INH (10 mg/Kg) per 3 mesi. Se a 3 mesi PPD e BK diretto della madre negativo, si sospende.
Se PPD + o Rx modificato: INH + RIF per 6 mesi.
2- Bimbi < 5 anni: INH per tre mesi. Se a 3 mesi PPD –
si sospende. Se PPD + prosegue INH per 9 mesi.
3- Bimbi > 5 anni ed adulti (rischio 2-4% nel 1°anno) :
nessuna indicazione.
Terapia dell’infezione tubercolare latente
(Profilassi)
Categorie ad elevato rischio
1.
2.
3.
4.
5.
PPD + e HIV +
Nuove infezioni documentate: PPD + (cuticonversione < 2 anni).
Pregressa TBC non trattata adeguatamente.
PPD + e Rx torace compatibile con malattia tubercolare non progressiva.
PPD + con condizioni specifiche predisponenti: tossicodipendenza,
silicosi,diabete mellito, terapia steroidea prolungata (> 15 mg prednisone die),
terapia immunosoppressiva,patologia ematologica sottostante, insufficienza renale
end-stage, pregressa gastrectomia,condizione clinica con una sostanziale perdita
di peso o denutrizione cronica.
ISONIAZIDE 5 mg /Kg die per 6 – 9 mesi (max 300 mg die)
54 -88% di efficacia nel prevenire la TBC attiva per > 20 anni
NB: RIF + PZA per 2 mesi come alternativa (segnalati gravi casi di epatotossicità) o
RIF x 4 mesi o PZA + ETB (PZA + OFLOXACINA) X 6-12 mesi
“….di tutte le malattie la tisi era la più virulenta la più difficile da
trattare, e causava la maggior parte di decessi…….”
Ippocrate
Robert Koch
“…. Tuberculosis is Ebola with wings…….”
Richard Burmanger, WHO, 1993
GRAZIE PER L’ATTENZIONE !!!
