policlinico umberto i

UNITA’ PROSTATA
Coordinamento Urologico: Prof. Alessandro Sciarra
COME GESTIRE IL CARCINOMA PROSTATICO
PROSTATA: dove e’ situata ? cosa puo’ determinare ? quali patologie ?
La prostata e’ una ghiandola parte dell’apparato genitale maschile.
La sua funzione e’ quella di concorrere a produrre il liquido seminale che veicola gli spermatozoi ed e’
espulso dall’uretra durante l’eiaculazione. E’ inoltre una ghiandola che produce diverse sostanze fra cui
anche ormoni androgeni.
La prostata si trova nella parte profonda del bacino, sotto la vescica ed attraversata dall’uretra. Questa
posizione da’ alla prostata anche un ruolo nella funzione del
Vescica
Zona
Centrale
Zona
periferica
Zona di
transizione
Collicolo seminale
Basso apparato urinario (schema anatomico 1).
schema
anatomico 1
La prostata normale nel giovane ha la forma e dimensioni di una castagna con un peso intorno ai 20-25
grammi.
La prostata puo’ essere interessata da tre tipi di patologie:
- infiammazione/infezione = prostatite
- ingrandimento benigno = ipertrofia prostatica benigna (IPB)
- noduli tumorali maligni = adenocarcinoma prostatico
La prostatite puo’ essere acuta con una sintomatologia caratteristica legata ad un aumento della frequenza
delle minzioni, urgenza alla minzione, dolore o bruciore durante la minzione . Nella prostatite cronica la
sintomatologia e’ meno evidente con spesso una riduzione della forza del getto minzionale, fastidio in sede
perineale
(sotto i testicoli). Le prostatiti possono manifestarsi sia in eta’ giovanile che in eta’ piu’ avanzata e possono
più o meno essere sostenute da infezioni.
L’Ipertrofia prostatica (IPB) e’ un ingrandimento benigno della parte piu’ vicina all’uretra della prostata,
legato molto all’eta’ del paziente. E’ una patologia progressiva che si manifesta con sintomi a partire dai 50 –
60 anni. L’aumento volumetrico della prostata comprime e rende meno elastica l’uretra che la attraversa,
determinando una difficolta’ della vescica allo svuotamento (schema anatomico 2). La sintomatologia puo’
essere progressiva con riduzione della forza del getto urinario, aumento della frequenza minzionale,
svuotamento in piu’ tempi della vescica, fino al rischio di complicanze legate alla ritenzione parziale o totale
di urine in vescica.
Vescica normale
Vescica trabecolata
Prostata
normale
Prostata
ipertrofica
schema anatomico 2
CARCINOMA PROSTATICO: che tipo di malattia ? quali soggetti colpisce?
Il carcinoma prostatico e’ un tumore maligno della prostata, quasi sempre un adenocarcinoma prostatico. E’
quindi un tumore che se non diagnosticato e trattato, puo’ determinare una progressione e , come gli altri
tumori maligni, anche delle metastasi a distanza, influenzando quindi la salute e qualita’ di vita del paziente,
fino ad avere un impatto sulla vita stessa.
L’incidenza di questo tumore e’ in progressivo aumento nell’uomo, nella maggior parte delle nazioni , in
Europa e quindi anche in Italia.
Il fattore eta’ e’ importante con un incidenza maggiore all’aumentare dell’eta’ del soggetto; ma l’incidenza in
un eta’ piu’ precoce , 45-55 anni, sta’ progressivamente aumentando.
A differenza dell’ipertrofia prostatica benigna, il carcinoma prostatico si sviluppa nella zona piu’ esterna
della prostata: per questo motivo non determina una sintomatologia e non ha , se non nelle fasi piu’ avanzate,
un impatto sulla minzione.
Nello stesso soggetto puo’ coesistere una ipertrofia prostatica ed un carcinoma prostatico in due zone diverse
della ghiandola.
L’aggressivita’ del carcinoma prostatico puo’ variare, da tumori ad alta aggressivita’ che progrediscono piu’
velocemente e sono meno controllati dalle terapie, a carcinomi ad aggressivita’ intermedia, che comunque
vanno in progressione ma sono meglio controllati dalle terapie, ad infine carcinomi a bassa aggressivita’ che
progrediscono molto lentamente e non influenzano la vita del soggetto anche se non trattati.
Le cause che favoriscono lo sviluppo del carcinoma prostatico sono principalmente legate a fattori genetici,
ambientali ed alimentari.
In particolare i soggetti con familiarita’ (presenza nella propria famiglia di uno o piu’ soggetti che hanno
avuto un carcinoma prostatico) hanno un rischio piu’ elevato di sviluppare il carcinoma prostatico.
Una dieta, sin dalla giovane eta’, ricca di soia e derivati riduce l’incidenza di questo tumore (meno frequente
infatti nelle popolazioni asiatiche).
Il tumore prostatico progredisce attraverso lo stimolo di vari fattori fra cui gli ormoni androgeni svolgono
un ruolo importante.
I soggetti quindi piu’ a rischio e che necessitano un controllo maggiore sono:
- maschi a partire dai 50 anni
- soggetti con familiarita’ per carcinoma prostatico
CARCINOMA PROSTATICO: come fare la diagnosi precoce? Chi si deve sottoporre a diagnosi
precoce?
La diagnosi precoce e’ un aspetto fondamentale nella gestione di questo carcinoma.
Avere una diagnosi precoce vuol dire avere piu’ possibilita’ di controllare la malattia con le terapie.
I soggetti maschi di eta’ a partire dai 50 anni ed, in caso di familiarita’ , a partire dai 40 anni,
dovrebbero sottoporsi ad un controllo urologico per la diagnosi precoce del carcinoma prostatico. La
presenza o assenza di una sintomatologia non e’ un criterio discriminatorio perche il carcinoma prostatico in
fase precoce non da’ sintomatologia clinica.
La diagnosi precoce si basa inizialmente su:
- visita urologica con esplorazione rettale (schema 3)
-
determinazione dei valori sierici del PSA (antigene specifico prostatico) totale su campione di
sangue
L’esplorazione rettale e’ importante per verificare sulla superficie prostatica delle zone di consistenza
aumentata o rilevate , che pongono il sospetto di carcinoma.
schema 3
Il PSA si ottiene con un semplice prelievo di sangue ed e’ un utile marcatore che puo’ definire precocemente
il rischio di carcinoma prostatico nel soggetto. Il PSA e’ una sostanza prodotta quasi unicamente dalla
prostata ed in parte rilasciata nel sangue, che puo’ aumentare anche nelle prostatiti ed ipertrofia prostatica ma
maggiormente nel carcinoma prostatico.
E’ quindi necessaria una interpretazione dei valori del PSA da parte dell’urologo e non un semplice
confronto con i valori normali del laboratorio.
Ai valori nel sangue del PSA totale si associano 3 categorie di rischio per la presenza di carcinoma
prostatico:
- PSA tra 0 -2.5 ng/ml = basso rischio
- PSA tra 2.6 e 10.0 ng/ml rischio intermedio
- PSA superiore a 10 ng/ml rischio elevato
L’urologo ha la possibilita’ di completare l’interpretazione del PSA richiedendo e valutando altri parametri
come:
- rapporto PSA libero/PSA totale (utile solo se il PSA totale e’ compreso fra 2.5 e 10.0 ng/ml)
- PSA velocity = valutare la velocita’ con cui il PSA aumenta nel tempo
Recentemente per la diagnosi precoce ci si può avvalere di un nuovo marcatore, la PCA3. E’ un marcatore
su base genetica (RNA messaggero). Si ottiene dalle urine dopo stimolazione digitale trans-rettale della
prostata. Anche per il PCA3 esistono dei valori che indicano il rischio di carcinoma prostatico. Non
sostituisce il PSA ma si associa ad esso nella diagnosi precoce.
La diagnosi di adenocarcinoma prostatico richiede sempre l’esecuzione di una biopsia prostatica.
La biopsia prostatica viene generalmente eseguita ambulatorialmente o in day hospital, attraverso un
controllo ecografico trans rettale. Si utilizza un ago sottile per eseguire sulla ghiandola prostatica dei prelievi
random (in zone prestabilite della prostata) in un numero di almeno 10 prelievi, con un numero che
aumenta in base alle dimensioni della prostata. Il prelievo e’ rapido e generalmente poco doloroso ,richiede
una copertura antibiotica, una preparazione intestinale 12 ore prima e la sospensione di eventuali terapie
importanti anticoagulanti. Su questi campioni di tessuto prostatico si esegue l’esame istologico per verificare
la presenza del carcinoma prostatico.
La biopsia puo’ anche evidenziare delle alterazioni istologiche precancerose come il PIN di alto grado o
una condizione di diagnosi incerta quale ASAP.
A supporto dell’indicazione ed esecuzione della biopsia prostatica per rendere la biopsia da randoma a
mirata esiste attualmente la possibilità di effettuare un esame non invasivo rappresentato dalla Risonanza
Magnetica morfologico e funzionale (Spettroscopia, Perfusione e Diffusione RM).
La metodica associa ad un ottimo imaging morfologico della prostata lo studio metabolico, la
vascolarizzazione e l’eventuale danno cellulare elaborando degli specifici pattern che si comportano
differentemente fra carcinoma e tessuto non-neoplastico. Nella pratica si esegue una completa mappatura
dell’intero volume prostatico per l’identificazione di foci sospetti (schema 4a) su cui eseguire
successivamente prelievi bioptici mirati sotto guida ecografica (schema 4b).
schema 4°a
schema bioptico su indicazione della RM
per prelievi bioptici mirati
schema 4b. Spettrosocpia RM: in rosso un focus di
alterazione metabolico con picco di colina (marker di
proliferazione cellulare)
CARCINOMA PROSTATICO: LA STADIAZIONE. Cosa fare dopo la diagnosi di carcinoma ?
La prima cosa da fare dopo aver diagnosticato alla biopsia un carcinoma prostatico e’ stabilire la sua
aggressivita’ e la sua estensione (stadiazione).
L’aggressivita’ del tumore viene descritta con il referto istologico della biopsia in base ad un parametro che
si chiama Gleason score. In particolare i punteggi alti sono considerati quelli a maggiore aggressivita’ (810).
L’estensione del tumore puo’ essere verificata con altri esami (non sempre necessari) quali la scintigrafia
ossea (le metastasi sono prevalentemente ossee), la TC (soprattutto per verificare i linfonodi addominopelvici). In caso di dubbio e’ recentemente disponibile una PET-TC con colina che associa anche un esame
metabolico di eventuali localizzazioni secondarie di malattia.
La stadi azione loco-regionale può essere migliorata anche da un esame di Risonanza Magnetica.
Una indicazione sulla estensione del carcinoma viene fornita anche dal valore del PSA alla diagnosi e
dall’estensione del carcinoma alla biopsia.
CARCINOMA PROSTATICO: come si cura ?
Il paziente puo’ usufruire di tre forme di terapia:
- l’intervento chirurgico di prostatectomia radicale
- la radioterapia
- la terapia medica
La scelta terapeutica si basa su diversi parametri che sono:
- eta’ e condizioni generali del paziente
- estensione del tumore
- aggressivita’ del tumore
L’intervento chirurgico e la radioterapia rappresentano delle indicazioni solo se non sono presenti delle
metastasi a distanza.
In caso di una diagnosi gia’ con metastasi a distanza (piu’ frequenti quelle ossee), l’unica forma di terapia
diviene quella medica di blocco androginico.
LA PROSTATECTOMIA RADICALE
La prostatectomia radicale rimane la terapia piu’ diffusa per il carcinoma prostatico non metastatico.
L’intervento prevede l’asportazione totale della prostata insieme alle vescicole seminale e legatura dei
deferenti (schema 5).
schema 5
A volte vengono anche asportati alcuni linfonodi, prevalentemente in regione pelvica. Differentemente, gli
interventi chirurgici per ipertrofia prostatica asportano solo una parte (quella vicino all’uretra che crea
l’ostruzione alla minzione) della prostata.
La prostatectomia radicale puo’ oggi essere eseguita per via:
- aperta con una limitata incisione sotto l’ombelico verticale
schema 6
-
-
laparoscopica (schema 6-7) con particolari strumenti inseriti nell’addome attraverso dei buchi di 510 mm che permettono di vedere l’immagine operatoria su un monitor e manovrare dall’esterno
dell’addome del paziente
schema 7
robotica (schema 8) con l’ausilio di un robot manovrato sempre dall’urologo, a cui sono applicati
dei strumenti simili a quelli laparoscopici.
schema 8
L’intervento nelle tre forme non ha differenze sostanziali nei tempi chirurgici ed al momento non e’ stata
dimostrata una superiorita’ di una forma sulle altre.
Il vantaggio delle forme laparoscopiche e robotiche consiste in una degenza postoperatoria moderatamente
piu’ breve (con tecnica aperta in media 5 giorni di ricovero mentre con laparoscopica o robotica in media 3),
una invasivita’ moderatamente inferiore.
Lo scopo della prostatectomia radicale e’ di asportare in toto il tumore ed il suo vantaggio maggiore si ha
nel caso di una diagnosi precoce, allorquando il carcinoma è localizzato all’interno della ghiandola
prostatica.
Non esiste una rigido limite di eta’ anagrafica per eseguire l’intervento (le condizioni del paziente sono un
parametro importante), ma generalmente non si esegue se la sopravvivenza prevista e’ inferiore a 10 anni.
Esiste un rischio di sanguinamento intraoperatorio e postoperatorio, come di fenomeni trombo-embolici (per
prevenire questi si eseguono nel postoperatorio punture sull’addome di derivati dell’eparina e si mobilizza
velocemente il paziente).
Le complicanze a lungo termine piu’ frequenti legate alla prostatectomia radicale sono:
- incontinenza urinaria
- impotenza
- stenosi dell’uretra
Dopo rimozione della prostata in toto, la vescica viene anastomizzata all’uretra subito distale alla prostata
attraverso alcuni punti di sutura e per il paziente è previsto il mantenimento di un catetere vescicale per un
periodo compreso fra 5-10 giorni .
schema 9
L’incontinenza urinaria e’ prevalentemente presente sotto sforzo, legata all’improvvisa mancanza della
prostata e ad uno sfintere uretrale esterno che non riesce ancora da solo a produrre un completo controllo
delle urine (schema 9). Il grado e la durata dell’incontinenza urinaria dopo prostatectomia radicale e’
variabile in base a fattori legati all’intervento ma anche allo stato generale, patologie concomitanti (specie
neurologiche) ed eta’ del paziente. Nella maggior parte dei casi il recupero e’ totale ma in un 4% puo’
persistere una incontinenza urinaria dopo 12 mesi dall’intervento.
Il recupero totale della continenza urinaria puo’ essere aiutato e velocizzato con vari presidi fra cui il piu’
semplice un ciclo di riabilitazione del piano perineale .Questo e’eseguito ambulatorialmente e bisettimanalmente con sia una elettrostimolazione sullo sfintere uretrale , sia una ginnastica attiva mirata al
perineo.
Il danno dello sfintere uretrale esterno durante l’intervento puo’ portare ad una incontinenza urinaria totale
che richiede il posizionamento di protesi per il recupero della continenza.
L’impotenza e’ legata al fatto che a stretta vicinanza della prostata passano i nervi erigendi che controllano
l’erezione del pene. In caso di una diagnosi precoce del carcinoma, e’ possibile eseguire una prostatectomia
radicale con tecnica nerve sparing, cioe’ con risparmio e conservazione dei nervi erigendi. Non e’ possibile
eseguire questa tecnica se il tumore e’ in stretta vicinanza con essi o ha superato la capsula prostatica.
Con una nuova tecnica di Risonanza Magnetica e’ possibile localizzare preoperativamente il decorso di
questi nervi e verificarne l’integrità dopo intervento (schema 10)
schema 10
Anche dopo aver eseguito una prostatectomia radicale con tecnica nerve sparing, il mantenimento e la
validita’ della funzione erettiva dipende pero’ dall’eta’ del paziente, malattie concomitanti (diabete,
cardiovascolari), stato di salute e funzione erettiva preoperatoria. Esistono delle tecniche di riabilitazione
sessuale farmacologica da eseguire in questi pazienti. Il recupero della funzione sessuale e’ generalmente
graduale dopo diversi mesi.
La stenosi uretrale puo’ verificarsi sulla sede dell’anastomosi eseguita fra vescica ed uretra dopo aver
asportato la prostata. E’ un restringimento che si puo’ risolvere ambulatorialmente dilatandolo
progressivamente con cateteri o richiedere un intervento endoscopico di incisione con laser della stenosi.
Altre complicanze poco frequenti sono raccolta di linfa (linfocele se eseguita una linfadenectomia estesa),
fistole urinose, lesioni del retto (molto rare).
LA RADIOTERAPIA
La radioterapia ha indicazione solo nei carcinomi non metastatici e rappresenta una alternativa alla chirurgia.
La scelta fra chirurgia e radioterapia come trattamento del carcinoma non metastatico verra’ eseguita insieme
al paziente informato dei vantaggi e svantaggi di entrambe le tecniche.
La radioterapia puo’ essere eseguita come:
- radioterapia esterna (in maniera non invasiva dall’esterno la macchina agisce sulla prostata)
brachiterapia (attraverso la guida ecografica si inseriscono degli aghi con sostanze radioattive
all’interno della prostata)
La brachiterapia e’ generalmente rappresentata da un unico trattamento. La radioterapia esterna si compone
di sedute di trattamento ripetute in numero ed intervalli variabili sulla base della valutazione del
radioterapista.
Lo scopo della radioterapia e’ quello di necrotizzare e trasformare o racchiudere il tumore in una fibrosi della
ghiandola prostatica.
Le nuove macchine a disposizione permettono al meglio di concentrare dosi piu’ elevate di radioterapia sulla
prostata con minor coinvolgimento degli organi vicini (vescica e retto prevalentemente).
Le complicanze possono presentarsi a carico dell’apparato intestinale (emorroidi, stenosi rettali), o urinario
( disturbi della minzione con bruciore, riduzione della validita’ del getto urinario per un stenosi dell’uretra).
Piu’ rare sono le complicanze gravi rappresentate da emorragia, fistole o persistenti alterazioni dei valori
dell’emocromo nel sangue.
LA TERAPIA MEDICA
La terapia medica trova sia una indicazione in:
- unica terapia se il carcinoma e’ metastatico
- terapia di supporto neoadiuvante alla radioterapia (prima e durante)
- terapia adiuvante in caso di progressione (dopo intervento o radioterapia)
La terapia medica del carcinoma prostatico e’ principalmente rappresentata da un blocco androgenico ed e’
generalmente gestita dall’urologo. Il carcinoma prostatico cresce e progredisce prevalentemente grazie agli
androgeni, quindi la terapia cerca di bloccare il supporto degli androgeni al carcinoma . Esistono sia farmaci
come LHRH analoghi che bloccano la produzione del testosterone da parte dei testicoli e sono
somministrati per iniezione intramuscolo o sottocutanea ogni mese od ogni 3 mesi, che antiandrogeni che
bloccano gli androgeni sulla prostata e sono somministrati come compresse giornaliere. LHRH analoghi ed
antiandrogeni possono anche essere associati insieme per ottenere un blocco androgenico totale.
Gli effetti collaterali sono prevalentemente legati al blocco degli androgeni con un effetto castrazione sulla
funzione sessuale, ma anche a lungo termine su tono muscolare, psiche e metabolismo del soggetto.
Necessario anche un monitoraggio cardiologico.
La terapia di blocco androgenico e’ sempre solo una terapia palliativa che ritarda la progressione del
carcinoma che inevitabilmente ad un certo momento ricomincera’ a crescere e progredire nonostante la
terapia. Per questo motivo e’ utile eseguire la terapia per livelli successivi in modo tale da prolungare al
massimo la risposta complessiva alla terapia.E’ possibile anche una somministrazione intermittente della
stessa, a fasi alterne.
La chemioterapia, generalmente rappresenta lo stadio finale, quando il carcinoma non risponde piu’ alla
terapia di blocco androgenico. Utilizza prevalentemente associazioni terapeutiche con taxani ed e’ gestita
dall’oncologo.
Considerando che le metastasi piu’ frequenti del carcinoma prostatico sono a livello delle ossa (schema 11).
A
A
B
schema 11.
Sintigrafia ossea. Multiple localizzazione secondaire scheletriche.
e’ utile un supporto sulle ossa con bifosfonati o altri composti che ritardano la demineralizzazione dell’osso
ed il rischio di fratture patologiche.
Negli stadi piu’ avanzati della malattia puo’ essere necessaria una specifica terapia del dolore per migliorare
la qualita’ di vita del paziente.
TERAPIE FOCALI
Consistono nell’utilizzo di ultrasuoni focalizzati ad alta energia utilizzati sotto guida RM (MRgFUS).
Questa nuova metodica trova indicazione nella terapia di piccoli tumori intracapsulari e di basso grado
(prevalentemente 3+3) e/o di recidive di malattia come terapia di salvataggio soprattutto dopo trattamento di
Radioterapia. Il suo impiego attualmente è in fase di approvazione sull’uomo.
CARCINOMA PROSTATICO: come monitorare la risposta alle terapie, quali controlli ?
Il monitoraggio (follow-up) della risposta alle diverse terapie del carcinoma prostatico e’ un aspetto molto
importante per mantenere l’efficacia delle terapie piu’ a lungo possibile e deve eseguito per tempi lunghi
superiori a 10 anni.
Il monitoraggio si basa soprattutto su :
- dosaggio del PSA totale
- imaging con Risonanza Magnetica, TC, scintigrafia ossea,PET-TC
- decisione per eventuali terapie secondarie
Dopo Prostatectomia radicale l’esame istologico ci dira’ se il tumore era realmente localizzato all’interno
della prostata
o aveva superiato la capsula
ed il suo grado di aggressivita’.
Dopo un mese dall’intervento si incomincera’ comunque a monitorizzare il PSA totale, con una frequenza
iniziale mensile. Il valore del PSA post intervento di prostatectomia radicale deve essere inferiore a 0.2
ng/ml.
Se il carcinoma risulta intraprostatico all’esame istologico ed il valore del PSA si mantiene inferiore a 0.2
ng/ml, il paziente viene solo controllato con:
- PSA totale (all’inizio mensilmente quindi ad intervalli crescenti)
- Scintigrafia ossea e TC ogni 12 mesi (ma variabile in base ad aggressivita’ del tumore)
In caso di un referto istologico di tumore extraprostatico si puo’ decidere di eseguire ulteriori terapie (blocco
androginico o radioterapia) anche se il PSA e’ inferiore a 0.2 ng/ml.
Se il PSA postoperatorio cresce progressivamente oltre 0.2 ng/ml si parla di progressione biochimica di
malattia. In questo caso si cerca di determinare la sede della progressione con :
- Risonanza Magnetica morfo-funzionale (spettroscopia, dinamica, diffusione) della loggia
prostatica
- Scintigrafia ossea, TC o PET-TC (localizzazioni a distanza)
Anche se tali indagini risultano negative e non evidenziano la sede della progressione, si inizia comunque
una terapia, in genere il blocco androgenico.
Contemporaneamente all’aspetto oncologico il paziente viene monitorizzato per l’aspetto funzionale
(erezione e continenza urinaria), generalmente con controlli almeno mensili nel primo anno.
Dopo radioterapia il paziente viene monitorizzato con:
- PSA totale
- Risonanza Magnetica morfo-funzionale (spettroscopia, dinamica, diffusione) della loggia
prostatica
- Scintigrafia ossea e TC
Dopo radioterapia non si considera un valore fisso del PSA ma sulla base del valore piu’ basso raggiunto
(nadir) si valuta se si sviluppa una progressione. Inizialmente durante e nei primi mesi (2-3)dopo
radioterapia il PSA puo’ non scendere o anche salire, per effetto della radioterapia e non per la progressione
del tumore.Il controllo e’ all’inizio almeno mensile.
La terapia di blocco androgenico viene monitorizzata con :
- PSA totale
- Scintigrafia ossea
- TC e Risonanza Magnetica, eventualmente PET-TC
Il controllo e’ all’inizio mensile con il PSA. In caso la terapia medica sia l’unica terapia eseguita in un
carcinoma metastatico, una riduzione del PSA sotto 0.4 ng/ml viene considerata una risposta completa, una
riduzione superiore al 50% una risposta parziale, una riduzione inferiore al 50% una stabilita’ di malattia.
Il nuovo aumento del PSA totale nonostante la terapia di blocco androgenico, descrive una resistenza alla
terapia, la necessita’ di passare ad un livello successivo e comunque una progressione di malattia.