Il GABA si forma per decarbossilazione dell`acido glutammico

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CAPITOLO 13b
TRASMISSIONE GABAERGICA
(Lucidi)
GABA: acido gamma amino butirrico
 neurotrasmettitore inibitore più abbondante nel CNS dei mammiferi
 circa il 35-40% delle sinapsi sembrano essere GABAergiche
Coinvolto in:
 fisiopatologia di numerose malattie mentali e neurologiche.
 controllo delle emozioni e dell'eccitabilità neuronale
 disturbi d'ansia e della patologia epilettica.
SINTESI E METABOLISMO DEL GABA
Il GABA si forma per decarbossilazione dell'acido glutammico
 catalizzata dalla GAD, enzima altamente specifico
 cofattore il piridossal-fosfato
 inibita da antagonisti del piridossal-fosfato, (idrazinici )
 immagazzinato nelle vescicole un trasportatore specifico (ATP, E, pH)
 degradato dall'enzima GABA--chetoglutaricotransaminasi (GABA-T)
 bloccato da sostanze che inibiscono l'attività dell'enzima GABA-T come l' acido valproico
(antiepilettico)
LIBERAZIONE E TERMINAZIONE per RICAPTAZIONE
Sostanze bloccanti il REUPTAKE non hanno un impiego terapeutico.
149
RECETTORI PER IL GABA: due sottotipi
GABAA sono recettori-canale permeabili allo ione Cl
influsso di Cl- : iperpolarizzazione

agonista selettivo muscimolo

antagonista selettivo bicucullina

siti specifici di legame per le benzodiazepine: agonisti allosterici

barbiturici: agiscono direttamente sul canale
GABAB sono accoppiati a proteine G inibitorie.
 attivati selettivamente da -clorofenil-GABA (baclofene)
 insensibili alla bicucullina e al muscimolo.
 noti a livello presinaptico: controllo della liberazione di molti neurotrasmettitori, GABA
compreso
 proteina Gi, inibizione dell'enzima adenilato ciclasi
apertura canali al K+

CH2
H2N
CH2
CH2
O
C
GABA
CH2
H2N
CH
CH
Muscimolo O
agonista
OH
O
O
C
O
O
NH
CH2
H3C
CH2
H3C
O
CH2
CH
O
N
CH2
O
O
CH3
CH2
Acido Valproico OH
i.GABA.T
H2N
CH2
CH
CH2
H3C
C
Bicucullina
antagonista
OH
CH2
CH2
H3C
O
CH
CH2
Valpramide
idem acido
Baclofen
O
C
NH2
3-(p-clorofenil)GABA
agonista
Cl
Siti di legame per GABA, benzodiazepine e barbituricí


[]: sito di legame per il GABA e agonisti (muscimolo) e antagonisti competitivi (bicucullina)
[]: sito di legame per BDZ e per carboline (inibitrici inversi) antagonista competitivo:
flumazenil
150

[canale] sito di legame per barbiturici agonisti indipendenti (aprono il canale) - Picrotossina:
inibitore competitivo con barbiturici


Presenza di una grande varietà di sottotipi di R-GABAA
Molteplicità delle funzioni: ansiolitica - miorilassante - anticonvulsivante - psicorilassante sedativa ipnoinducente
 farmaci di nuova generazione : alta specificità
151
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