Genetica dell’emocromatosi ereditaria (HH)
Paola Grammatico
(Prof.Associato di Genetica Medica, Università “LA Sapienza”, Roma)
L’emocromatosi è una malattia ereditaria del metabolismo del ferro, a trasmissione
generalmente autosomica recessiva, causata da un eccessivo assorbimento di questo
metallo da parte della mucosa intestinale con conseguente progressivo accumulo in vari
organi e tessuti, prevalentemente nel fegato.
La HH è una delle patologie genetiche più frequenti nei caucasici e raggiunge nelle
popolazioni originarie dal Nord Europa una prevalenza di 1/100 -1/400 individui.
Il gene HFE, localizzato sul cromosoma 6p, identificato nel 1996 mediante clonaggio
posizionale, è il principale responsabile dell’HH e le due mutazioni più frequentemente
riscontrate sono la C282Y e la H63D. La maggior parte dei pazienti è omozigote per la
mutazione C282Y; il 5-7% è eterozigote composto C282Y/H63D, mentre gli omozigoti
H63D sono rari ed hanno una forma di malattia molto lieve. La terza mutazione riscontrata
con una frequenza significativa nei soggetti con sovraccarico primario di ferro è la S65C.
Anche la condizione di eterozigosi composta C282Y/S65C può associarsi ad una forma
lieve di HH.
Sono state individuate ulteriori alterazioni a carico del gene HFE, ma in genere sono
mutazioni private o ristrette a particolari aree geografiche; alcune di queste mutazioni sono
state identificate in pazienti italiani.
Mentre nei paesi del nord Europa la quasi totalità dei soggetti con HH presenta uno dei
genotipi sopra menzionati, in Italia e in altri paesi del Sud Europa, più del 30 % dei pazienti
mostra un genotipo definito anomalo ovvero non è portatore di alcuna delle mutazioni note
del gene HFE, o è eterozigote. Questo riscontro ha portato ad ipotizzare che ulteriori
mutazioni a carico del gene HFE, o alterazioni a carico di altri geni, possano essere
coinvolti nella HH in Italia ed in altri paesi.
L’emocromatosi giovanile è stata la prima forma riconosciuta di emocromatosi non
associata al gene HFE; il gene responsabile, non ancora individuato, è localizzato in 1q.
L’dentificazione, nel 1999, del gene TFR2 e la successiva dimostrazione di mutazioni in
questo gene in due famiglie del sud Italia con sovraccarico di ferro, aveva fatto
inizialmente supporre che
TFR2 fosse il gene responsabile di HH nei soggetti con
genotipo anomalo. Ma, anche se ulteriori 2 mutazioni di TFR2 sono state identificate, solo
rarissimi casi di HH sono determinati da alterazioni di TFR2. .
Infine è stata recentemente identificata una forma rara di HH a trasmissione autosomica
dominante, determinata da mutazioni del gene SLC11A3 o ferroportina.
Sebbene, quindi, le nostre conoscenze sulla eziopatogenesi dell’HH, siano notevolmente
progredite, è probabile che, in una buona percentuale dei casi, siano coinvolti uno o più
geni, a tutt’oggi sconosciuti.
Recentemente è stato segnalato il possibile coinvolgimento del gene dell’epcidina
nel sovraccarico massivo di ferro nel topo knock-out per il gene Usf2 adiacente
all’epcidina.
Allo scopo di contribuire alla identificazione di nuovi geni coinvolti nel determinismo
dell’HH nell’uomo, il nostro gruppo, ha condotto una analisi di sequenza del gene epcidina
in pazienti negativi per le principali mutazioni del gene HFE e per la mutazone Y250X del
gene TFR2. Nel campione finora analizzato non sono state riscontrate mutazioni e ciò
sembra indicare al momento che, nell’uomo, l’HH non dovrebbe essere correlata a
mutazioni della porzione codificante di questo gene.
Un ulteriore aspetto emerso negli ultimi anni è la estrema eterogeneità del quadro
clinico dei soggetti omozigoti C282Y, che, indipendentemente dall’età, presenta uno
spettro che varia da forme completamente asintomatiche a quadri di HH di notevole
gravità. Fattori ambientali come l’abuso di alcool, infezioni virali, patologie concomitanti,
ma anche ulteriori fattori genetici, identificabili in polimorfismi a carico di geni modulatori
(es. aptoglobina HP1/HP2; Tumor necrosis factor TNFA), possono condizionare
notevolmente l’andamento clinico della patologia.
