Sindrome da delezione 22q11.2: impatto delle nuove
acquisizioni sulla gestione clinica dei pazienti
Rossella Capolino, Maria Cristina Digilio*, Bruno Marino.
Cardiologia Pediatrica
Università degli Studi di Roma “La Sapienza”
Viale Regina Elena 324, Roma
Tel 06-49979210
e-mail: [email protected]
*Genetica Medica
Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, Roma
Piazza S. Onofrio 4, Roma
Tel 06-68592227
e-mail: [email protected]
1
Negli ultimi anni sono significativamente aumentate le conoscenze sulle basi
biologiche delle cardiopatie congenite ed il più importante risultato nella
comprensione delle cause di queste malformazioni, dopo la scoperta della
trisomia 21, è stata la scoperta della delezione 22q11.2 che è la più frequente
delezione cromosomica nell’uomo ed è la causa delle malformazioni
multiorgano conosciute sotto l’eponimo di Sindrome di DiGeorge.
La delezione 22q11.2 è stata riscontrata nella maggioranza dei pazienti con
Sindrome di DiGeorge (OMIM 188400), con Sindrome Velocardiofaciale di
Shprintzen (OMIM 192430), con la Conotruncal Anomaly Face Syndrome
(OMIM 188400), e in alcuni pazienti con Sindrome cardiofaciale di Cayler
(OMIM 125520) e con Opitz G/BBB syndrome (OMIM 145410). Queste
evidenze genetiche hanno determinato l’accorpamento di queste sindromi in
un unico quadro con espressività clinica altamente variabile. Si possono
quindi ora considerare questi quadri malformativi, che in passato venivano
descritti come sindromi differenti fra loro, come facenti parte di una unica
sindrome che attualmente è denominata “Sindrome da delezione 22q11”.
Studi molecolari hanno permesso di identificare una regione cromosomica
minima per la sindrome e nonostante si conoscano i geni candidati della
regione critica, non vi è ancora certezza su quale sia il gene o i geni che
determinano la cardiopatia, né sono ancora definitivamente chiariti i
meccanismi patogenetici.
2
Definizione
La Sindrome da delezione 22q11.2 comprende, in varia associazione,
ipoplasia del timo e difetti dell’immunità cellulare, ipocalcemia neonatale e
ipoplasia delle paratiroidi, cardiopatia congenita (in particolare difetti di tipo
troncoconale), dismorfismi facciali, insufficienza velofaringea e disturbi del
linguaggio.
L’espressività clinica della delezione è estremamente variabile e lo spettro
fenotipico può estendersi da quadri clinici molto sfumati a forme molto severe,
in qualche caso letali in rapporto alla gravità della cardiopatia e alle
malformazioni associate.
La sua frequenza è stimata in circa 1:4000 nati vivi e nel 15-20% dei casi è
trasmessa dai genitori (1, 2). La variabilità espressiva della sindrome può essere
in parte responsabile della difficoltà nell’identificazione dei casi familiari,
pertanto è necessario eseguire l’analisi citogenetica molecolare anche nei
genitori prima di poter concludere che un paziente affetto rappresenta una nuova
mutazione.
3
Cenni storici
Nel 1965 il Dr Angelo DiGeorge, alla riunione dell’American Society for
Pediatric Research, descrisse un gruppo di bambini che presentavano
assenza congenita del timo e delle paratiroidi e deficit dell’immunità
cellulare ed ipotizzò che l’alterazione di sviluppo di queste strutture potesse
essere
detrminata
da
un
comune
meccanismo
disembriogenetico
successivamente identificato come un difetto dello sviluppo della 3^ e 4^
tasca faringea (3).
Dopo ulteriori segnalazioni, l’associazione di ipoparatiroidismo congenito,
aplasia timica e cardiopatia congenita venne riconosciuta come Sindrome di
DiGeorge nonostante che l’aplasia timica era stata descritta per la prima
volta da Hurrington nel 1929 (4), la sua associazione con l’ipoparatiroidismo
congenito da Lobdel nel 1959 (5) e quella con le cardiopatie congenite da
Cameron nel 1965 (6).
Nel 1972 Lischner (7), riconobbe la variabilità fenotipica di questa
condizione clinica, e quindi propose di suddividere la Sindrome di DiGeorge
in tre categorie:
1) la sindrome della 3^ e 4^ tasca faringea che includeva ipoplasia o assenza
del timo e/o delle ghiandole paratiroidi accompagnato da altre
malformazioni congenite, in particolare cardiopatie, anomalie dei grossi
vasi e dismorfismi facciali
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2) la sindrome di DiGeorge completa in cui non c’era evidenza di tessuto
timico, nemmeno in posizione ectopica
3) la sindrome di DiGeorge parziale che comprendeva quei casi con
ipoplasia timica o deficit dell’immunità cellulare.
Questa classificazione mantiene un valore storico ma non è attualmente
utilizzata.
L’associazione della Sindrome di DiGeorge con le cardiopatie congenite, in
particolare anomalie dei grossi vasi, fu successivamente ben documentata
(8-10), ma di grande importanza fu lo studio retrospettivo di Conley e coll.
che diede particolare risalto all’associazione della sindrome con i difetti
cardiaci di tipo troncoconale (11). Tutti i pazienti della serie di Conley
avevano anomalie cardiovascolari e nel 60% dei casi la cardiopatia era il
sintomo di esordio; il 60 % dei pazienti presentava inoltre dismorfismi
facciali e 4 avevano labio o palato-schisi o ugola bifida.
L’associazione di difetti cardiaci specifici fu confermata da altri ricercatori
(12) e più tardi van Mierop e Kutsche (13) aggiunsero alla lista dei difetti
troncoconali anche la tetralogia di Fallot.
Le prime osservazioni di casi familiari di Sindrome di DiGeorge
incoraggiarono la ricerca per una causa genetica di questa sindrome. Nel
1981 De la Chapelle e coll. (14) descrissero una famiglia nella quale quattro
figli erano affetti dalla sindrome ed erano portatori di una traslocazione
cromosomica sbilanciata risultante in una parziale trisomia del cromosoma
5
20 e una monosomia per la regione 22pter -->q11. De la Chapelle e coll.
menzionarono la segnalazione precedentemente fatta da Rosenthal e coll.
(15) nel 1972 di un paziente con completa monosomia 22 e Sindrome di
DiGeorge ed ipotizzarono che l’emizigosi del braccio lungo del cromosoma
22 poteva essere la causa della Sindrome di DiGeorge. Kelley e coll. (16)
confermarono l’associazione della Sindrome di DiGeorge con la parziale
monosomia del cromosoma 22, in seguito all’osservazione di altri 3 pazienti
con traslocazioni coinvolgenti il cromosoma 22 che causavano la
monosomia della regione 22pter-->q11. Greenberg e coll (17) furono però i
primi a riportare una delezione interstiziale nella regione 22q11.21-q11.23 in
un paziente con Sindrome di DiGeorge. Altre segnalazioni (18-22)
confermarono successivamente l’importanza della monosomia 22q11
nell’eziologia della Sindrome di DiGeorge tuttavia soltanto con la
disponibilità di sonde molecolari è stato possibile fornire a queste
osservazioni una solida base eziologica. In Italia la prima diagnosi genetica
definitiva è stata riportata nel 1989 dal nostro gruppo (23). L’introduzione
dell’uso della FISH ha permeso di dimostrare che il 95% dei pz con
Sindrome di DiGeorge ha una microdelezione nella regione 22q11.2 (20, 2426).
Dal versante degli studi fenotipici è importante ricordare che nel 1976
Kinouchi e coll. (27) e nel 1978 Shprintzen e coll. (28) descrissero due
nuove sindromi caratterizzate da cardiopatia congenita, dismorfismi facciali,
6
insufficienza velofaringea o palatoschisi e difficoltà del linguaggio. Queste
sindromi vennero considerate per alcuni anni come entità distinte, la
Conotruncal Anomaly Face Syndrome (degli autori giapponesi) e la
Sindrome Velocardiofaciale (degli autori americani). L’osservazione però
che la cardiopatia troncoconale era il difetto cardiaco più comunemente
riscontrato come nella Sindrome di DiGeorge ha portato ad estendere lo
studio molecolare per la ricerca dell’emizigosi 22q11 anche a questi quadri
sindromici. Utilizzando la FISH è stato pertanto confermato che anche questi
due quadri clinici sono determinati da una microdelezione nella regione
22q11.
Questa scoperta ha indotto a raccogliere queste sindromi in un unico gruppo
definito con l’acronimo CATCH 22 (29, 30) per la presenza di Cardiac
defect, Abnormal face, Thimic hypoplasia/T cell deficit, Cleft palate/palatal
dysfunction, Hypocalcemia, con delezione del cromosoma 22. Anche se in
tale definizione sono incluse tutte le condizioni che possono essere
ricondotte alla delezione 22q11 attualmente molti ricercatori preferiscono
invece usare la denominazione di Sindrome di DiGeorge/Velocardiofaciale,
che fa riferimento ai nomi storici, o la denominazione di Sindrome da
delezione 22q11, enfatizzando l’estrema variabilità fenotipica.
7
Genetica
Il fenotipo associato con la delezione 22q11 è altamente variabile ma la
maggior parte dei pazienti hanno una delezione di lunghezza simile che
misura circa 2 megabasi. Le sequenze ripetute a bassa frequenza nella parte
terminale della regione comunemente deleta possono essere responsabili per
la dimensione della delezione e spiegano l’instabilità di questa regione
cromosomica (31).
Molti autori hanno riportato l’assenza di correlazione tra la severità delle
manifestazioni cliniche e la grandezza della delezione; sono stati riportati
numerosi casi familiari nei quali, nonostante i membri affetti erano portatori
della stessa delezione, mostravano un fenotipo estremamente variabile. Studi
molecolari hanno permesso di definire la più piccola regione, definita
regione critica, che determina la sindrome. Sono stati mappati circa 25-30
geni nella regione critica e diversi sono stati implicati nella patogenesi della
sindrome.
Un primo candidato è stato TUPLE1 (32), più tardi rinominato HIRA;
questo gene ha un ruolo nello sviluppo della regione troncoconale del cuore.
Nel 1997 il nostro gruppo di ricerca (33) ha isolato il gene UFD1L. Studi
sull’omologo di UFD1L nel topo hanno mostrato un alto livello di
espressione del gene durante l’embriogenesi nella migrazione delle cellule
delle creste neurali e, in particolare, in tessuti correlati con alcuni segni
clinici della sindrome da delezione 22q11. Le caratteristiche funzionali di
8
questo gene potrebbero essere implicate nella patogenesi delle cardiopatie
troncoconali. (33, 34).
Più recentemente gli studi si sono concentrati sul gene TBX1 che codifica
per un fattore di trascrizione che controlla l’attivazione di una serie di altri
geni durante lo sviluppo, responsabile dei principali sintomi della malattia. Il
topo omozigote per una delezione del gene TBX1 manifesta il fenotipo
completo della sindrome da delezione 22q11 (35). Anche Lindsay e coll (36)
in esperimenti paralleli hanno dimostrato il ruolo cardine del TBX1 usando
un approccio con il topo transgenico. Inoltre, nel corso del 2002, è stato
evidenziato il ruolo del fattore di crescita dei fibroblasti Fgf8 nell’interagire
con TBX1 per la patogenesi delle cardiopatie in questa sindrome (37).
Rimane comunque ancora poco chiaro se più geni devono essere
aploinsufficienti per determinare il fenotipo clinico o se un singolo gene è
predominante.
9
Patogenesi
Le ricerche sullo sviluppo embrionale, hanno dimostrato che le cellule della
terza e quarta tasca branchiale e delle creste neurali, i cui difetti sono
correlati con la Sindrome da delezione 22q11 danno origine a numerose
strutture comprese quelle cardiache. Si è infatti indagata la patogenesi della
sindrome da delezione 22q11 e dell’associazione delle malformazioni
cardiovascolari e dei difetti timici quando studi sperimentali hanno
dimostrato che queste anomalie potevano essere riprodotte interferendo, in
particolari fasi dello sviluppo embrionale, con la proliferazione e la
migrazione delle cellule delle creste neurali. Queste ultime sono strutture
presenti fugacemente nel corso dello sviluppo embrionale, in quanto le
cellule costituenti migrano precocemente in aree embrionali distanti, dove si
differenziano in altri tipi cellulari. Nell’ambito delle creste neurali sono state
distinte due regioni principali, quella craniale, definita “cardiogenica”, che
va dal mesencefalo al V somite, e quella del tronco, definita “neurogenica”,
che va dal quinto somite all’estremo caudale dell’embrione e le cui cellule
vanno a formare il sistema nervoso autonomo, i plessi nervosi tissutali e il
sistema neuroendocrino. Le cellule originanti dalle creste neurali craniali si
localizzano a livello della III, IV e VI tasca faringea, migrando poi
ulteriormente per concorrere alla formazione del setto interventricolare di
efflusso, del setto aortico-polmonare e degli archi aortici dal cui
modellamento originano successivamente il definitivo arco aortico e i vasi
10
epiaortici. Tale rilievo è stato in seguito confermato da esperimenti sul pollo
di ablazione selettiva delle creste neurali “cardiogeniche” in fase
premigratoria che hanno permesso la sistematica riproduzione di
malformazioni cardiache e dei grandi vasi. Inoltre l’ablazione sperimentale
delle creste neurali si è dimostrata in grado di provocare oltre alle
cardiopatie troncoconali, anche l’agenesia o ipoplasia del timo e delle
paratiroidi, determinando, quindi, un quadro sperimentale sovrapponibile a
quello della sindrome da delezione 22q11.
Recentemente si è evidenziato il ruolo fondamentale del tessuto
mesodermico anteriore all’abbozzo cardiaco. Il tratto di efflusso del cuore
viene formato essenzialmente da tessuto derivante da questo mesoderma
anteriore sul quale agiscono come “catalizzatrici” le cellule delle creste
neurali.
11
Caratteristiche cliniche
Il quadro clinico della Sindrome da delezione 22q11 è estremamente
eterogeneo. La gestione clinica dei pazienti con questa sindrom, visto il
quadro multisistemico, richiede la collaborazione e la valutazione periodica
di diversi specialisti tra cui il genetista, il cardiologo, l’endocrinologo, il
neurologo, l’otorinolaringoiatra, il chirurgo plastico, l’immunologo, lo
psichiatra, il pediatra ed eventualmente altri specialisti.
Caratteristiche facciali
Nel neonato e nel bambino molto piccolo le caratteristiche facciali possono
essere molto sfumate e nella maggior parte dei casi la diagnosi viene
sospettata per la presenza di altre anomali cliniche tipiche della sindrome.
In accordo con l’estrema variabilità della sindrome i dismorfismi facciali
appaiono essere una caratteristica costante. Le stigmate facciali consistono
in: viso allungato, naso con radice allargata, di forma tubulare, con punta
bulbosa e ali ipoplasiche, rime palpebrali strette e rivolte verso l’alto, bocca
piccola e tenuta prevalentemente aperta (“a carpa”), filtro allungato,
padiglioni auricolari con impianto basso, estroflessi, piccoli e con lievi note
dismorfiche. E’ frequente la micrognazia da dislocazione posteriore
dell’articolazione temporo-mandibolare e l’ipoplasia del DAOM (depressor
anguli oris musculi) (27, 28, 38). Le dita delle mani sono affusolate e sottili.
Il quadro fenotipico può variare con l’età sia in senso peggiorativo con
alterazioni più evidenti, sia in senso migliorativo con un aspetto quasi
12
normale in età adolescenziale ed adulta. Sono abbastanza frequenti dei casi
sfumati con alterazioni lievi.
Anomalie del palato e della laringe
Il 70% dei pazienti presenta anomalie del palato di grado variabile tra cui:
insufficienza della valvola velo-faringea (35%), schisi sottomucosa (16%) o
totale (11%) del palato, labio o labio-palatoschisi (2%), ugola bifida (5%)
(39).
L’insufficienza
della
valvola
velo-faringea
può
causare
difficoltà
nell’alimentazione nel periodo neonatale e nella prima infanzia e può
successivamente conferire alla voce un timbro nasale anche per la
contemporanea ipoplasia del tessuto linfatico adenoideo e tonsillare.
Allo scopo di valutare la funzionalità di questa struttura è opportuno, a volte,
dopo il 2° anno di vita eseguire una rinoscopia diagnostica. L’intervento di
faringoplastica funzionale corregge l’insufficienza della valvola e migliora il
timbro della voce nei casi in cui la riabilitazione logopedica abbia avuto un
esito negativo.
Anomalie cardiovascolari
Le anomalie cardiovascolari sono presenti nel 75-80% dei pazienti con
delezione 22q11 e rappresentano la principale causa di morbidità e mortalità
(40). Nella maggior parte dei casi la cardiopatia è il sintomo d’esordio nel
periodo neonatale. I difetti più comuni sono quelli troncoconali tra cui
l’interruzione dell’arco aortico tipo B (14%), il tronco arterioso (9%), la
13
tetralogia di Fallot (17%), l’atresia polmonare con difetto interventricolare
(10%), difetti del setto ventricolare (14%) e anomalie isolate dell’arco
aortico (41). Con una frequenza molto più bassa sono state messe in
evidenza anche altre cardiopatie come difetti del setto interatriale(42),
coartazione dell’aorta (41), atresia della tricuspide (43), trasposizione delle
grandi arterie (44), ventricolo sinistro ipoplasico (45), dotto arterioso (41),
canale atrioventricolare (46). Anche queste cardiopatie pertanto dovrebbero
essere incluse nello spettro delle anomalie cardiache della del22 (47).
Confrontando le cardiopatie congenite dei pazienti con delezione 22q11 con
quella di soggetti non sindromici è stato possibile definire un fenotipo
cardiaco con caratteristiche peculiari della sindrome: in circa il 50% dei casi
sono presenti anomalie cardiache addizionali come anomalie dell’arco
aortico e delle arterie polmonari, il malallineamento e l’ipoplasia del setto
infundibolare (48).
Anomalie endocrinologiche
L’endocrinopatie sono una caratteristica comune nei pazienti con delezione
22q11. L’ipocalcemia neonatale, causata dall’ipoparatiroidismo, è una delle
caratteristiche principali della Sindrome di DiGeorge ma ora che lo spettro
della sindrome da delezione 22q11 si è ampliato includendo anche la
Sindrome Velocardiofaciale e la Conotruncal Anomaly Face Syndrome la
prevalenza totale dell’ipocalcemia è difficile da determinare. In un ampio
studio retrospettivo (41) è stato evidenziato che l’ipocalcemia neonatale è
14
presente nel 60-70% dei casi. I sintomi che più frequentemente si presentano
nel periodo neonatale sono convulsioni ipocalcemiche, tremori o tetania. Nei
bambini con severa ipoplasia delle paratiroidi l’ipocalcemia è persistente ma
questa è una evenienza assai rara; nella maggior parte dei casi l’ipocalcemia
è transitoria e con una aumentata introduzione di calcio con la dieta, la
rimanente attività delle paratiroidi fornisce sufficiente paratormone per
soddisfare la domanda metabolica. L’ipoparatiroidismo può a volte
precipitare durante i periodi di aumentata richiesta metabolica, ad esempio
durante interventi chirurgici (49), durante malattie acute (50) e
nell’adolescenza (51).
Sono stati segnalati casi di ipoparatiroidismo con inizio nell’età
adolescenziale e nell’età adulta senza antecedente ipoparatiroidismo
transitorio o neonatale (51-53).
Tutti i pazienti con delezione 22q11 dovrebbero eseguire periodicamente il
dosaggio del calcio sierico; valori normali non escludono completamente un
ipoparatiroidismo parziale pertanto le famiglie dovrebbero essere informate
sui sintomi dell’ipocalcemia come parestesie, crampi muscolari, tremori e
rigidità.
Il trattamento dell’ipocalcemia sintomatica severa, che è quasi sempre
esclusiva del periodo neonatale, richiede la rapida somministrazione di
calcio per via parenterale mentre l’ipocalcemia asintomatica può essere
trattata con una supplementazione di calcio per via orale.
15
Sporadicamente sono stati segnalati casi di disfunzione della tiroide e nello
0,7% dei pazienti esaminati nello studio collaborativo europeo (41) è stato
evidenziato un ipotiroidismo.
Anomalie congenite della tiroide non sono comunque inaspettate nei pazienti
con delezione 22 in quanto sia le cellule follicolari che le cellule C della
tiroide derivano almeno in parte dalle cellule delle creste neurali della IV e
V tasca faringea. E’ pertanto giustificato eseguire a tutti i pazienti uno
screening tiroideo con il dosaggio dell’FT4 e del TSH.
Anomalie immunologiche
Una delle più comuni manifestazioni della Sindrome da delezione 22q11 è il
deficit immunitario, anche se raramente si presenta con caratteristiche di
severità clinica.
L’estrema variabilità del deficit, che riguarda i linfociti T circolanti, è
causato dall’ipoplasia o aplasia timica. La caratteristica più comune è un
basso livello di linfociti T circolanti ed in particolare della componente dei
CD4+, più raramente può essere presente un deficit funzionale delle cellule
T e/o un deficit delle immunoglobuline (54).
L’immunodeficienza è comunque di grado moderato e si manifesta nell’80%
dei pazienti con infezioni ricorrenti e prolungate delle alte vie respiratorie e
dell’orecchio medio.
16
Il deficit di linfociti T può predisporre a malattie autoimmuni, che sono state
segnalate nel 10% dei casi, in particolare: porpora trombocitopenica
idiopatica, anemia emolitica autoimmune, enteropatie autoimmuni, artriti.
Anomalie della crescita
Nel 70% dei casi il peso neonatale è inferiore al 50° percentile e in un terzo
di essi è inferiore al 3° percentile, indipendentemente dalla pesenza di
cardiopatia (41).
Lo scarso accrescimento in peso è prevalente nel primo anno di vita;
difficoltà nell’alimentazione sono comuni nei bambini con delezione 22q11
e sembrano essere principalmente dovute a dismotilità nell’area faringoesofagea, la quale deriva dalla III e IV tasca faringea coinvolte nella
patogenesi della sindrome. Sembra che la presenza di cardiopatia e la schisi
del palato non abbiano comunque un impatto importante nel modello globale
di crescita (55).
La crescita in peso migliora con il tempo portando a volte addirittura al
sovrappeso e all’obesità nell’adolescenza. Pazienti adolescenti con un più
alto grado di ritardo mentale sono più suscettibili all’obesità, probabilmente
perchè i pazienti con ritardo mentale sono spesso sedentari e hanno tendenza
a mangiare di più.
La bassa statura è una caratteristica comune nei bambini con delezione
22q11 ma è da attribuire ad un ritardo costituzionale di crescita in quanto
17
solo il 10% dei pazienti adulti risulta essere al di sotto del normale range
(55).
Deficit dell’ormone della crescita e stato descritto in letteratura solo in 4
pazienti (56).
Anomalie dello sviluppo neuropsicologico
I bambini con sindrome da delezione 22q11 presentano, nella maggior parte
dei casi, un ritardo nelle acquisizioni motorie, in parte legato all’ipotonia
muscolare presente nel 50% dei pazienti.
Un ritardo del linguaggio è presente in gran parte dei pazienti con la
sindrome: l’ampio range di deficit comprende un ritardo nell’inizio del
linguaggio, difetti della fonazione che possono persistere anche nell’età
scolare, voce nasale correlata alle anomalie del palato. Il ritardo dello
sviluppo è indipendente dalla presenza di cardiopatia, dalla eventuale
palatoschisi o dall’ipotonia e sembra una caratteristica specifica della
sindrome (57).
I disturbi della comunicazione persistono nel tempo, pertanto una precoce
identificazione e un intervento riabilitativo tempestivo sono cruciali per
aumentare le capacità comunicative di questi bambini.
I pazienti con delezione 22q11 mostrano un distinto e complesso modello di
performance neuropsicologiche: è frequente un deficit nell’area della
processazione non verbale, nelle abilità visuo-spaziali, della memoria
verbale complessa, dell’attenzione, della memoria visuo-spaziale e della
18
matematica. E’ stato ipotizzato che la base anatomica di questi deficit sia
una riduzione del volume della regione dei lobi parietale ed occipitale
evidenziato con immagini di risonanza magnetica in soggetti con delezione
22q11 (58).
Molti studi inoltre hanno riportato una aumentata incidenza di malattie
psichiatriche (10-20%), come schizofrenia e disordini bipolari in adolescenti
ed adulti con delezione 22q11 (59). Non è ancora chiaro quali siano i fattori
di rischio per l’eventuale insorgenza di disturbi psichiatrici ma molti autori
hanno comunque indirizzato le proprie ricerche su un eventuale gene
presente nella regione critica che possa determinare tale predisposizione.
Anomalie associate
Lo spettro clinico della sindrome si è andato progressivamente ampliando.
Nel 36% dei casi sono state descritte anomalie renali e tra queste: agenesia
renale, rene displastico o multicistico, anomalie ostruttive, reflusso
vescicoureterale, nefrocalcinosi (39, 41). Nell’8% dei maschi è presente
criptorchidismo.
Nel 17 % dei pazienti sono state invece riportate anomalie scheletriche tra
cui anomalie vertebrali (vertebre a farfalla, emivertebre e schisi coronale),
coste soprannumerarie, piede torto, anomalie degli arti superiori ed inferiori
che includono polidattilia pre e post-assiale (39, 41).
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Diagnosi
La diagnosi è primitivamente clinica, basata sui segni maggiormente
evocatori della sindrome come la cardiopatia troncoconale, l’ipocalcemia
neonatale, l’aplasia del timo e i dismorfismi facciali. Il sospetto clinico deve
essere confermato con l’analisi di citogenetica molecolare (FISH) che
dimostra la microdelezione nella regione 22q11. Sebbene il quadro clinico
sia conseguenza dell’emizigosi di circa una ventina di geni che mappano
nella regione critica, non è possibile stabilire una correlazione precisa tra il
genotipo ed il fenotipo, per cui a delezioni più piccole non corrispondono
necessariamente quadri clinici più lievi.
La presenza della delezione induce ad estendere l’analisi citogenetica
molecolare anche nei genitori essendo il 15-20% dei casi a ricorrenza
familiare. La delezione 22 si comporta come una mutazione autosomica
dominante con espressività variabile
E’ possibile eseguire la diagnosi prenatale eseguendo la FISH per il cromosoma
22 su cromosomi in metafasi da colture di cellule prelevate mediante
amniocentesi o prelievo dei villi coriali.
Le attuali indicazioni ad eseguire un test di diagnosi prenatale sono:
- un precedente figlio con delezione 22q11
- un genitore affetto da delezione 22q11
- il rilevamento in utero di un feto con cardiopatia troncoconale (60).
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Il rischio per i genitori sani di avere un’altro figlio affetto è presumibilmente
molto basso ma il test di diagnosi prenatale deve essere offerto per il rischio,
comunque raro, di un mosaicismo germinale. Il mosaicismo germinale per
delezioni interstiziali è stato riportato per diverse malattie genetiche, inclusa la
delezione 22q11.
Genitori affetti e pazienti affetti hanno il rischio del 50%, per ciascuna
gravidanza, di trasmettere la delezione ai loro figli.
Siccome la delezione è stata vista essere una delle più frequenti cause di
cardiopatie troncoconali, la diagnosi prenatale con analisi di citogenetica
molecolare per il cromosoma 22 dovrebbe essere consigliato quando tale
cardiopatia viene diagnosticata in utero mediante ecocardiografia fetale. Questo
è particolarmente utile per le cardiopatie con una alta frequenza nella delezione
come l’interruzione dell’arco aortico e il tronco arterioso; la delezione è meno
comunemente trovata in feti con tetralogia di Fallot (solo nel 15% dei pazienti
con tale cardiopatia è stata rilevata la delzione).
Il riconoscimento di anomalie associate, inclusa la schisi del palato, il
polidramnios, anomalie renali e scheletriche possono aumentare il sospetto di
delezione 22q11 in un feto con cardiopatia troncoconale.
Sebbene le anomali del palato sono una caratteristica comune nella sindrome da
delezione 22q11 e possono essere diagnosticate in utero con l’ecografia, la
delelzione 22 non è stata trovata essere la causa delle palatoschisi non
21
sindromiche, per tale motivo la diagnosi prenatale non è consigliata in assenza di
altri segni evocatori della sindrome.
22
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