ATEROGENESI
Lesioni precoci
Lesioni tardive
Mentre le lesioni tardive comportano la disorganizzazione
dell'intima e la deformazione dell'arteria, tali alterazioni sono
assenti o minime nei primi stadi.
Inoltre, mentre le lesioni più avanzate danno sintomi e segni
clinici o predispongono a complicanze che causano eventi
ischemici, le lesioni iniziali sono silenti e non portano di per sé
direttamente a complicanze.
Ogni tipo di lesione ha caratteristiche morfologiche definite e
può mantenersi in quello stadio temporaneamente o in
permanenza.
Per la progressione al grado di lesione successivo può essere
necessario uno stimolo aggiuntivo
Le lesioni aterosclerotiche iniziali si realizzano in una sequenza temporale con
tre aspetti morfologici (lesioni di tipo I, II e III).
Le lesioni di tipo I e II sono costituite da piccoli depositi di lipidi nell' intima
arteriosa e sono generalmente le uniche che è possibile osservare anche
nell'infanzia, oltre che nell'adulto.
Le lesioni di tipo I rappresentano gli stadi iniziali e sono caratterizzate da un
aumento del numero dei macrofagi nell' intima e dalla comparsa di
macrofagi contenenti gocce lipidiche, le cellule schiumose (foam cells).
La lesione di tipo I è il risultato dell' accumulo intravascolare di colesterolo e suoi
esteri derivati dalle LDL plasmatiche.
Le LDL moderatamente ossidate ad opera delle cellule endoteliali sono critiche
nel processo di aterogenesi in quanto favoriscono il reclutamento di monociti
attraverso l'induzione dell'espressione di glicoproteine adesive quali E-selectina,
VCAM-I e ICAM-l sull'endotelio.
Successivamente ai fenomeni di adesione i monociti superano il rivestimento
endoteliale e si accumulano all'interno dell'intima del vaso come macrofagi e, in
seguito, come foam cell per progressivo incremento del contenuto di LDL
ossidate all' interno del citoplasma.
Le lesioni di tipo II sono caratterizzate dalle strie lipidiche (fatty streak) (che
sono le prime lesioni più grossolane e si presentano con strati di foam cell e gocce
lipidiche nelle cellule muscolari lisce dell'intima) e da gocce eterogenee di lipidi
extracellulari.
Le lesioni di tipo III (intermedie) sono il ponte morfologico e chimico tra il tipo II
e le lesioni più avanzate.
Esse appaiono in alcuni ispessimenti intimali nei giovani adulti e sono
caratterizzate da tutti i componenti delle lesioni di tipo II con ulteriore
aggiunta di lipidi extracellulari.
Le lesioni tipo I, II e III sono veramente stadi successivi nello sviluppo del
processo aterosclerotico: le lesioni di tipo I sono caratterizzate da alterazioni
funzionali dell' endotelio senza modificazioni morfologiche, in quelle di tipo II vi
è perdita del rivestimento endoteliale con iniziale interessamento dell'intima del
vaso senza alterazione della lamina elastica interna mentre nelle lesioni tipo III vi
è danno sia dell'intima che della media del vaso.
Le lesioni aterosclerotiche avanzate sono suddivise in lesioni di tipo IV, V e VI.
Nel tipo IV un accumulo denso di lipidi extracellulari occupa una estesa ma ben
definita regione dell'intima e prende il nome di core lipidico. Non vi è aumento di
tessuto fibroso né trombosi.
La lesione di tipo IV è nota anche come ateroma ed è la prima lesione avanzata
per la grave disor-ganizzazione dell'intima determinata dal core lipidico.
I core lipidici ispessiscono la parete dell' arteria con uno sviluppo eccentrico che
spesso non porta ad una riduzione del lume vascolare.
L'aumento del deposito di lipidi si pensa dipenda da continua "insudazione" dal
plasma.
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Le cellule muscolari lisce dell'intima e la matrice intercellulare dell'intima
profonda sono disperse e sostituite da accumuli di particelle di lipidi
extracellulari. Gli organuli di alcune cellule muscolari lisce sono calcificati e
particelle di calcio sono spesso trovate nel core lipidico anche in giovani adulti.
Fra il core lipidico e l'endotelio si osservano macrofagi, cellule muscolari lisce
(con o senza depositi lipidici), linfociti e mastociti.
La formazione del core lipidico precede un successivo sviluppo di tessuto fibroso
che modificherà la natura dell'intima.
Il significato clinico delle lesioni di tipo IV può essere rilevante nonostante
l'assenza di riduzione del lume vascolare: la presenza di proteoglicani e cellule
schiumose con scarsità di cellule muscolari lisce e collageno rendono la lesione
suscettibile a fissurazione e rottura della placca.
Le lesioni di tipo V sono caratterizzate da una significativa formazione di nuovo
tessuto connettivo fibroso.
Se questo fa parte di una lesione con core lipidico si parla di lesione di tipo Va
(fibroateromi), mentre se il processo di calcificazione del resto della lesione è
rilevante si parla di lesione di tipo Vb. Infine, se vi è una componente lipidica
molto scarsa si parla di lesione di tipo Vc.
In questo tipo di lesione esiste una riduzione del lume dell' arteria di entità
variabile.
E’ possibile lo sviluppo di fissurazioni, ematomi e trombi (lesione di tipo VI).
Queste lesioni sono ricche di capillari ai margini del core lipidico e contengono
collageno ma anche linfociti, monociti-macrofagi e plasmacellule e sono talvolta
presenti microemorragie.
La morbosità e mortalità dell' aterosclerosi sono dovute per lo più a lesioni di tipo
IV e V in cui si realizzano rotture, emorragie o depositi trombotici (si parla in
questo caso di lesioni di tipo VI o lesioni complicate).
Il realizzarsi o meno di complicanze può dipendere da differenze fra soggetto e
soggetto nei fattori di rischio o nelle reazioni tessutali.
La presenza di estese aree di denudazione endoteliale o l'ulcerazione della
placca per fissurazione parcellare della capsula fibrosa possono determinare
deposizione piastrinica con formazione di un trombo murale non occlusivo che,
in seguito ad organizzazione, determina una crescita rapida della lesione
aterosclerotica
Fissurazioni con sovrastanti trombi murali in diverse fasi di organizzazione
sono presenti nel 16% circa dei pazienti con malattia aterosclerotica suggerendo
che tali fenomeni possano essere alla base della progressione della lesione in
seguito ad un processo di cicatrizzazione della fissurazione con incorporazione
del trombo nella lesione stessa.
Le lesioni aterosclerotiche dotate di maggiore potenzialità trombogenica sono
quelle con un core lipidico quando questa componente è esposta al sangue
circolante, e la deposizione piastrinica è tanto più marcata quanto maggiore è
l'espressione di Fattore Tissutale da parte del substrato stesso.
Studi angiografici e anatomo- patologici che dimostrano che le lesioni
responsabili del maggior numero di eventi clinici (infarto miocardico, angina
instabile e morte cardiaca improvvisa) sono quelle solo moderatamente
stenotiche, e quindi scarsamente rilevanti angiograficamente, caratterizzate da un
core lipidico che viene esposto al flusso in seguito alla rottura della capsula
fibrosa.
I meccanismi di rottura della capsula fibrosa includono effetti meccanici con un
ruolo giocato dalla componente flogistica della placca (linfociti e macrofagi) e
dalle metalloproteinasi.
Il legame patogenetico fra espressione di Fattore Tissutale e deposizione
piastrinica è ancora da chiarire; tuttavia è possibile ipotizzare che l'attivazione
della coagulazione attraverso la via estrinseca porti alla formazione di trombina
che è un potente attivatore delle piastrine
L'attivazione della coagulazione può d'altra parte essere amplificata
dall'attivazione delle piastrine che intervengono nell'attivazione del fattore X da
parte del IXa e VIIIa e della protrombina da parte del Xa e del Va (attività
procoagulante delle piastrine).
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L'ATEROSCLEROSI COME MALATTIA POLIDISTRETTUALE
Le arterie colpite più precocemente e più estesamente dal processo
aterosclerotico sono le arterie coronarie, le arterie cerebrali, l' aorta, le arterie
iliache e quelle degli arti inferiori; le arterie renali e le arterie mesenteriche sono
invece interessate più tardivamente.
Particolarmente colpite sono le zone di biforcazione, dove è maggiore lo stress
legato al flusso e dove più facilmente si determinano quei danni parietali che
costituiscono il primum movens per lo sviluppo delle lesioni aterosclerotiche.
Le placche fibrose compaiono in genere dopo i 30 anni ed aumentano
gradualmente con l'età interessando inizialmente l'aorta, poi le coronarie ed infine
le carotidi ed i vasi cerebrali.
L'interessamento aortico, principalmente a livello addominale, inizia
nell'infanzia, con strie lipidiche che aumentano rapidamente nel periodo
puberale.
A livello coronarico le strie lipidiche compaiono nell' età giovanile, ma
aumentano progressivamente ed alcune evolvono verso le placche fibrose intorno
alla terza decade.
A livello carotideo le prime lesioni sono contemporanee a quelle aortiche, quindi
molto precoci, mentre gli altri vasi cerebrali seguono più o meno il destino delle
coronarie.
Alla localizzazione ed all'estensione delle lesioni contribuiscono fattori
anatomici ed emodinamici e ben definiti fattori di rischio.
I fattori di rischio, pur non avendo di per sé rapporto eziologico con l'
aterosclerosi, hanno con questa sia una correlazione statistica che un possibile
rapporto di causalità biologica, e vengono distinti in primari e secondari
Alcuni fattori di rischio primari non sono modificabili:
o
l'età
o
il sesso maschile
o
la familiarità
Altri invece sono modificabili con interventi comportamentali o farmacologici:
o
l'ipercolesterolemia
o
l'ipertensione arteriosa
o
il fumo di sigaretta.
I principali fattori di rischio secondari sono
o
il diabete
o
l'obesità
o
l'inattività fisica.
Va sottolineato che la coesistenza di più fattori di rischio non espone il paziente
ad un rischio semplicemente additivo, ma la possibilità di sviluppare la malattia
aumenta in progressione geometrica.
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