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Azienda Sanitaria Locale Roma H Polo Ospedaliero H2 U.O.C. di Chirurgia Generale Presidio Ospedaliero «San Giuseppe» Albano Laziale Direttore: Dr. Alessandro Cefaro L’ipertermia In Oncologia Ing. Silvia Ciampa Ipertermia in oncologia Razionale biologico Tecnologia Risultati clinici L'ipertermia in oncologia Applicazione terapeutica del calore che comporta un aumento controllato della temperatura di un target nel range 41°- 43°C per 60 min Razionale Biologico • Effetto citotossico diretto • l’efficacia della radioterapia • l’efficacia della chemioterapia Razionale Biologico Effetto citotossico diretto → Denaturazione proteica → Ambienti ipossici, a basso pH, 80% privi di nutrienti più sensibili al calore → Efficace da sola T>=43°C → Non abbastanza efficace da sola T<43°C 60 min Raaphorst (1984): V79 cells in vitro Razionale Biologico Ipertermia e radioterapia IPERTERMIA ( 41- 43°C) Aumento flusso sanguigno Inibizione del DNA repair Aumento dell’ossigenazione HT RT più efficace BRCA2 Ipertermia e radioterapia RT dose (Gy) → “shoulder RT dose (Gy) → ” RT fraction surviving cells ↓ RT fraction surviving cells ↓ potentially lethal DNA damage no shoulder RT + HT Danni potenzialmente letali diventano letali Ipertermia e radioterapia RT Ipertermia e radioterapia HT+RT RT Ipertermia e radioterapia HT+RT Higher tumor control unchanged RT dose RT Ipertermia e radioterapia HT+RT Unchanged tumor control for lower RT dose REIRRADIATION RT (e.g.Chest wall recurrences) Tipico piano di trattamento RT+HT RT HT week 1 2 3 Termotolleranza: - si sviluppa dopo 4-8 ore; - dura 2-3 giorni 4 5 Tipico piano di trattamento RT+HT RT HT week 1 2 3 4 5 Ipertermia e chemioterapia IPERTERMIA ( 41- 43°) Aumento flusso sanguigno Aumento permeabilità di membrana Aumenta l’uptake del farmaco CT nel target Ipertermia e chemioterapia 40% SURVIVING % 5% SURVIVING % 60 min Urano M., Thermochemotherapy, 1994 Tipico piano di trattamento CT+HT HT CH week 1 2 3 4 5 Dove in Italia? ORDINE MAURIZIANO Torino - 1998 IRCC CANDIOLO Torino – 2012 OSPEDALE BUSINCO Cagliari - 2007 AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA INTEGRATA Verona OSPEDALE SAN CAMILLO-FORLANINI Rome - 2009 Dove nel mondo? United States Chech. Rep. Switzerland Israel Organizzazioni Internazionali European Society for hyperthermic Oncology Society for Thermal Medicine Tecniche di riscaldamento RADIOFREQUENZA IPERTERMIA CAPACITIVA IPERTERMIA RADIATIVA ULTRASUONI HIFU High focusing ultrasound T =60-90°C ABLAZIONE TERMICA Tecniche di riscaldamento GENERATORE (RF) APPLICATORE: TRASFERIMENTO DI POTENZA (Q) AL PAZIENTE Bioheat equation MONITORAGGIO REAL-TIME DELLA TEMPERATURA IN: TARGET E AREA CIRCOSTANTE TESSUTOINCREMENTO SANO DI TEMPERATURA CONDUZIONE PERFUSIONE POTENZA TRASMESSA PROFONDITA’ DI PENETRAZIONE Ipertermia radiativa 70/100 MHz PROFONDA 434/915 MHz SUPERFICIALE FREQUENZA Ipertermia radiativa Ipertermia radiativa SUPERFICIALE Ipertermia radiativa PROFONDA Ipertermia radiativa SUPERFICIALE APPLICAZIONI: • Tumori del testa-collo • Tumore al seno • Melanoma TRATTAMENTI: • • • HT + RT HT + CH HT + CH + RT Trattamento DEFINIZIONE AREA DA TRATTARE POSIZIONAMENTO SONDE DI TEMPERATURA POSIZIONAMENTO APPLICATORE MONITORAGGIO REAL TIME DELLA TEMPERATURA T(°C) TEMPO Ipertermia radiativa SUPERFICIALE APPLICATORI POSIZIONATI IN CORRISPONDENZA DEL TARGET MICROSTRISCIA GUIDE D’ONDA Ipertermia radiativa Ipertermia radiativa SUPERFICIALE Ipertermia radiativa PROFONDA Ipertermia radiativa PROFONDA APPLICAZIONI: • • • • • Cervice uterina Vescica Prostata Retto Sarcomi TRATTAMENTI: • • • HT + RT HT + CH HT + CH + RT Ipertermia radiativa PROFONDA PRINCIPIO DI FUNZIONAMENTO: VARIANDO LE ALIMENTAZIONI DEGLI APPLICATORI LA POTENZA ELETTROMAGNETICA VIENE FOCALIZZATA NEL TARGET Ipertermia radiativa PROFONDA PRINCIPIO DI FUNZIONAMENTO: VARIANDO LE ALIMENTAZIONI DEGLI APPLICATORI LA POTENZA ELETTROMAGNETICA VIENE FOCALIZZATA NEL TARGET BLADDER BLADDER CERVIX CERVIX RECTUM RECTUM WATER BOLUS Ipertermia radiativa PROFONDA Ipertermia radiativa PROFONDA Waterbolus applicator ( acqua distillata a 15 °C) VESCICA VAGINA RETTO SONDE DI TEMPERATURA MULTISENSORIALI NELLE CAVITA’ NATURALI MONITORAGGIO REAL TIME DELLA TEMPERATURA Alcuni risultati clinici IPERTERMIA SUPERFICIALE I. II. III. Tumore al seno Tumori del testa- collo Melanoma IPERTERMIA PROFONDA I. Tumore della cervice uterina II. Tumore della vescica III. Tumore del retto recidivante IV. Sarcoma dei tessuti molli RT+HT Tumore al Seno International Journal of Radiation Oncology, Biology, Phisics, 1996 Vernon et al., Londra trial di fase III 306 pazienti Tumore al seno - avanzato primario (inoperabile) - recidivante RISULTATI CONTROLLO LOCALE RT + HT RT No tossicità acuta o a lungo termine 47% 20% RT+HT Tumore al Seno International Journal of Hyperthermia, 2010 Oldenborget al., Academic Medical Center Amsterdam trial di fase II 78 pazienti Tumore recidivante Trattamento primario: chirurgia + RT Trattamento adiuvante: re-RT +HT RISULTATI 3 anni 6 anni 78% 66% 65% 49% Overall Survival Local Control RT+HT Tumore Testa-Collo International Journal of Radiation Oncology, Biology, Phisics, 1993 Valdagni e Amichetti, Ospedale S.Chiara di Trento trial di fase III 41 pazienti tumori IV stadio inoperabile RISULTATI SOPRAVVIVENZA RT + HT 50% RT 9% No tossicità acuta o a lungo termine RT+HT Melanoma Lancet 1996 Overgaard et al.,Aarhus -Danimarca trial di fase III 70 pazienti, 134 lesioni melanoma maligno - recidivante - metastatizzante RISULTATI CONTROLLO LOCALE RT + HT RT No tossicità acuta o a lungo termine RT+HT Tumori Superficiali Journal of clinical oncology, 2005 Jones et al., Duke Universtity Medical Center –Durham , North Caroline trial di fase III 122 pazienti Tumori superficiali recidivanti : testa collo, seno,melanoma RISULTATI CR RT RT+HT 66% 42% No overall survival benefit was seen. RT+HT Tumori Regione Pelvica Dutch Deep Hyperthermia Trial Lancet 2000 Van der Zee et al., Rotterdam, Amsterdam, Utrecht -Netherlands trial di fase III 358 pazienti Tumori localmente avanzati della regione pelvica - cervice - vescica - retto RISULTATI RT+HT Tumori Regione Pelvica Dutch Deep Hyperthermia Trial Lancet 2000 Van der Zee et al., Rotterdam, Amsterdam, Utrecht -Netherlands 70% 51% 27% 45% Follow up 12 anni Franckena et al IJROBP 2008 RT + HT RT 37% 20% RT+HT Tumore del retto International Journal of Hyperthermia, 2012 Schroeder et al.University Hospital Tuebingen, Germany trial di fase III 106 pazienti Tumore del retto localmente avanzato RT+ CT +/- HT Neoadiuvante RISULTATI RT+CT RT+CT+HT 57% 35% 16% 6% pCR Chirurgia preservante lo sfintere CT+HT Tumore alla Vescica Clinic Oncol 2003 Colombo et al., San Raffaele di Milano trial di fase III 83 pazienti Tumori superficiali di intermedio ed elevato rischio MMC (Mitomycina C) RISULTATI CH+HT CH 17% 53% 57% Chemo+HT 15% Chemo only In 3 years bladder cancer has returned in 17% for CH+HT, 57% for CH This is triple 10-year survival: 53% for CH+HT, 15% for CH CT+HT Sarcoma dei Tessuti Molli Lancet 2010 Issels et al. Multicentre study trial di fase III 340 pazienti Tumore localmente avanzato ad alto rischio Chemioterapia pre e post operatoria EIA ± HT EIA: Etoposide, adriamycin, ifosfamide RISULTATI SOPRAVVIVENZA SENZA RECIDIVE Risultati trial di fase III CR RT+ HT 1,5< TER <5 CT+ HT 2,5< TER <3,5 Ongoing Trials Hyperthermia European Adjuvant Trial (HEAT) for pancreatic cancer Ludwig-Maximilians - University of Munich Neoadjuvant Chemoradiation With 5-FU(or Capecitabine) and Oxaliplatin Combined With Hyperthermia in Rectal Cancer (HyRec) University of Erlangen-Nürnberg Medical School Hyperthermia and Proton Therapy in Unresectable Soft Tissue Sarcoma (HYPROSAR) Paul Scherrer Institute, Villigen,Switzerland Effectiveness and Safety of the Simultaneous Radiotherapy and Hyperthermia After Transarterial Chemoembolization in Hepatocellular Carcinoma Patients Combined With Portal Vein Tumor Thrombosis Samsung Medical Center Phase 1/2 Study of ThermoDox With Approved Hyperthermia in Treatment of Breast Cancer Recurrence at the Chest Wall CELSION Ongoing research Treatment Planning System 1. IMAGING (CT SCAN) IN POSIZIONE DI TRATTAMENTO 2. SEGMENTAZIONE 3. SIMULAZIONE DELLA DOSE (SAR E TERMICA) 4. OTTIMIZZAZIONE Treatment Planning System SUPERFICIALE OBIETTIVO: VALUTARE L’OTTIMALE POSIZIONAMENTO DEL/DEGLI APPLICATORI PROFONDA OBIETTIVO: VALUTARE L’OTTIMALE SETTING (FASE E AMPIEZZA) DELL’ARRAY PER UNO SPECIFICO PAZIENTE Ongoing research Liposomi Termosensibili Thermally Sensitive Liposomes + Doxorubicin Phase III trial of ThermoDox® in hepatocellular carcinoma Phase II trial of ThermoDox® in recurrent chest wall breast cancer Conclusioni Ipertermia Aumenta l’efficacia della radioterapia e della chemioterapia in termini di risposta e sopravvivenza Molto efficace sui tumori per cui la RT da sola non basta (recidive) Non comporta tossicità acuta o a lungo termine Grazie per l’attenzione Ing. Silvia Ciampa [email protected] Parametri per la valutazione del trattamento di ipertermia Heating up period Steady state • 41-42 ° • 60 min TEMPERATURE VOLUME HISTOGRAM (TVH) % Volume del tumore che ha raggiunto T Temperatura RT+HT Tumore al Seno International Journal of Radiation Oncology, Biology, Phisics, 1996 Vernon et al., Londra trial di fase III 306 pazienti carcinoma mammario superficiale - avanzato primario (inoperabile) - recidivante RISULTATI CR RT 0.6 RT+HT 0.63 0.57 0.31 advanced primary recurrent Razionale Sequenzialità trattamento RT + HT TER ORE TRA I TRATTAMENTI Razionale Sequenzialità trattamento RT + HT TER Tumore: Ottimale simultanee Tessuti normali: Ottimale sequenziali ORE TRA I TRATTAMENTI RT+HT Tumore al Seno Clinical Cancer Research , 2005 Jones et al., Duke Universtity Medical Center –Durham , North Caroline trial di fase II 18 pazienti Tumore al seno localmente avanzato terapia neoadiuvante RT+CT+HT RISULTATI 78% 50% 33,3% 16.70% Complete Response Partial Response Stable Desease SURVIVAL (11 mesi)
