- DEDIZIONI

V Evento formativo Regionale SITD
Santa Tecla Palace, Acireale - 28 Ottobre 2016
LA RIDUZIONE DEL CONSUMO
NELL’ALCOLISMO
Rosario Busà
Dirigente Medico di Psichiatria, SER.T. di Taormina
L’abuso di alcol è un fenomeno in costante crescita. E’ progressivamente aumentato
il numero dei consumatori, si è abbassata l’età del primo consumo e degli episodi di
etilismo acuto
Secondo il rapporto OMS, nel 2013 3,3 milioni
di persone in tutto il mondo sono morte per
l’abuso di alcol, l’equivalente del 5,9% delle
morti globali. (Per fare un paragone, l’HIV è
responsabile del 2,8% delle morti globali)
Nel mondo il consumo pro capite è stato
calcolato in media pari a 26,2 bicchieri di
alcolici all’anno.
Per quanto riguarda il consumo in Europa, i
Paesi dell’est ed il Portogallo bevono 12,5 litri
di alcol pro capite.
Gli Stati Uniti e la maggior parte dei paesi
sudamericani la percentuale scende fra 7,5 e
9,9 litri pro capite.
L’ Italia è tra i paesi più virtuosi con un
consumo medio di 6,1 litri pro capite.
Rosario Busà
I consumi in Italia…..
Le nuove linee guida, pubblicate nel
2014 dai nuovi LARN, stabiliscono che
per non incorrere in problemi di salute è
consigliato non superare mai quantità di
alcol definite a minor rischio «low-risk
drinking». Secondo i nuovi limiti sotto i
18 anni qualunque consumo deve
essere evitato . Per le donne adulte e
per gli anziani > 65enni il consumo
giornaliero non deve superare una UA,
mentre per gli uomini adulti il consumo
giornaliero non deve superare le 2 UA al
giorno, indipendentemente dal tipo di
bevanda consumata.
• Comportamenti che eccedono rispetto alle
raccomandazioni* per non incorrere in
problemi di salute si osservano più
frequentemente tra gli
ultrasessantacinquenni (il 38% degli uomini e
l'8,1% delle donne), tra i giovani di 18-24 anni
(rispettivamente 22% e 8,7%) e tra gli
adolescenti di 11-17 anni (21,5% e 17,3%).
• La popolazione più a rischio per il binge
drinking è quella giovanile (18-24 anni): il
14,5% dei giovani (21% dei maschi e 7,9%
delle femmine) si comporta in questo modo,
per lo più durante momenti di socializzazione.
*Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti
(LARN)-Ministro della Salute
Rosario Busà
ALCOLISMO
Il termine
coniato da Magnus Huss nel 1849, si riferisce ad una sindrome causata dall’uso
protratto di alcol ed è stato sostituito in medicina dai termini Abuso e Dipendenza da alcol, (DSM III e IV, 1980) e
Disturbo da uso di alcol (DSM5,2013)
La definizione tiene conto della multifattorialità, biologica, ambientale, psicologica, che a vario titolo concorre
nel determinismo e nello sviluppo della patologia ad andamento cronico, con ricadute pesanti sulla vita dei
consumatori: sul piano fisico, familiare, socio-relazionale, lavorativo
E’ una malattia che riconosce una vulnerabilità genetica (50-60%) che si intreccia con
fattori ambientali favorenti.
Dick DM, Bierut LJ, The genetics of alcohol dependence, in Current psychiatry reports, vol. 8, nº 2, aprile
Colpisce prevalentemente i maschi rispetto alle donne con un rapporto di
2,3- 2,6:1 (NIDA, NIAAA,)
E’ riconosciuto che una percentuale significativa di alcolisti presenta una comorbilità psichiatrica con una
prevalenza variabile fino a circa il 70% per i disturbi di asse I del DSM IV ( Disturbi d’Ansia, Dist dell’Umore)
e fino a circa l’80% per i disturbi di Asse II (cluster B e C). I disturbi di Asse I prevalgono nelle donne, mentre
i Disturbi di Asse II prevalgono negli uomini (Manzato,2000)
Per inquadrare meglio la complessità del fenomeno, si parla correntemente di Problemi e Patologie Alcol Correlate (PPAC)
Rosario Busà
L’alcol fa parte delle 5 sorelle, assieme all’oppio, cocaina, cannabis e tabacco,
quelle sostanze psicotrope conosciute ed usate fin dall’antichità, che hanno
dato l’avvio nel corso del tempo alla sintesi di altre molecole che in qualche
modo cercano di mimarne gli effetti.
OPPIO
CANNABIS
Dal punto di vista psico-comportamentale
l’alcol ha azione bifasica: in un primo
momento con dosi moderate prevale
l’effetto ansiolitico, euforizzante,
disinibente
Aumentandone il dosaggio, prevale in
modo esponenziale la fase sedativa del
SNC, con disturbi dell’eloquio, della
coordinazione motoria, della
termoregolazione, fino al ottundimento
del sensorio, al coma.
Alcol
COCAINA
TABACCO
• L’alcol è in grado di indurre nei
consumatori cronici, oltre a frequenti
quadri di intossicazione acuta, una forte
tolleranza, desiderio intenso ad assumere
la sostanza ed una sindrome astinenziale
per brusca interruzione dell’assunzione.
Rosario Busà
Neurobiologia dell’Addiction…
I neuroni dopaminergici dell'area ventrale tegmentale (VTA) e le loro
proiezioni diffuse alle aree quali il nucleo accumbens, la corteccia
prefrontale e l'amigdala, sono fondamentali nello sviluppo ed espressione
delle risposte acute e croniche all'alcool. (Anton et al,2001)
HL
ALCOL
SEROTONINA
Secondo la teoria “a cascata” della
gratificazione nell’alcolismo la
serotonina ricoprirebbe un ruolo
gerarchicamente superiore a quello
degli altri trasmettitori che
interagiscono con il sistema reward,
modulando per mezzo di
interneuroni encefalinergici
l’inibizione GABA-indotta dei
neuroni dell’area ventro-tegmentale
(VTA), e, quindi, facilitando il release
di dopamina in accumbens (nACC)
e in amigdala (AMG), e a livello della
corteccia prefrontale (CPF).
(Blum, 1990).
OPP
Mu,Kappa,Delta
INTERNEURONI
GABA
VTA
DOPAMINA
AMG
ACC
D2
IPP
NDMA
DOPAMINA
CPF
D2
Rosario Busà
Neurobiologia dell’Addiction…
5-HT3
L'alcool attraverso il rilascio della domamina
rappresenta uno “segnale potente” in grado di :
Mu, Kappa,Delta
a- Provocare una sensazione di benessere e/o di euforia
b- Attivare un processo di memoria dello stimolo dotato di
salienza motivazionale
c- Condizionare un comportamento di ricerca della sostanza
finalizzato alla riassunzione.
NDMA, VOC tipo L > Ca
GlyR-A, D2
L'azione dell'alcol sul circuito mesolimbocorticale agisce con
meccanismo diversificato
Azione Diretta
• rec GABA B
Azione mediata
Azione indiretta
• Rec 5-HT3
• rec NDMA
• Rec nAch
• rec VOC Tipo L,
permeabili al Ca++
(Spanagel R.,2009)
• GlyR-A, stricnina
sensibili
nAch- alfa4beta2
• Acetaldeide>
Alcaloidi neuroattivi
> TIQ > Salsolinolo >
Rec Mu,Kappa, Delta
>D2-like
• Sistema degli
Endocannabinoidi
• Peptide Y
GABA A, GABA B
Rosario Busà
a) AZIONE DIRETTA
IN ACUTO
• L’alcol potenzia la trasmissione inibitoria
Gabaergica tramite la stimolazione
diretta dei recettori GABA A e B, recettori
ionici permeabili al Cl
• Esercita un depotenziamento della
trasmissione eccitatoria della via
Glutammatergica, agendo sui recettori
NMDA, permeabili al Na, K e al Ca
• Interferisce con i lipidi delle membrane
neuronali inibendo la funzionalità dei VOC
Tipo L specifici del Ca
Questa triplice azione da parte
dell’etanolo provoca l’effetto di tipo
depressivo sul comportamento
NEL CRONICO
• Si verifica una diminuzione progressiva
della sensibilità dei recettori GABA,downregulation
• Contestualmente un aumento
dell’esposizione recettoriale NMDA,
upregulation
• Aumento della sensibilità dei VOC Tipo L
per il Ca
Questi fenomeni sono alla base dei
meccanismi della tolleranza,
dipendenza e dell’eccito-tossicità a
seguito dell’esposizione prolungata
all’etanolo.
Rosario Busà
b) AZIONE MEDIATA
Molti sistemi di neuroni con ruoli fisiologici diversi concorrono nel determinare rinforzo degli effetti prodotti
dall’azione dell’etanolo sui recettori primariamente interessati
• I recettori 5-HT3, di tipo ionico permeabili al Na e K,. I neuroni serotoninergici,
a partenza dai Nuclei del rafe dorsale, prendono rapporti con l’ipotalamo, la
VTA, l’Accumbens, l’amigdala, l’ippocampo, la corteccia e sono implicati nei
processi di rinforzo, apprendimento e memoria. Sono presenti sui terminali
gabaergici, glutammatergici e dopaminergici, con funzione modulatoria.
•
Esistono rapporti di interconnessione tra i neuroni glicerinergici, gabaergici,
colinergici e dopaminergici che svolgono un ruolo importante nei
meccanismi di rinforzo dell’alcol
•
L’attivazione dei recettori della Glicina nel Nac sopprime i neuroni Gabaergici
inibitori sui terminali colinergici con conseguente rilascio di Acetilcolina che
attivano la stimolazione dei neuroni DA ergici diretti all’Accumbens *
Ach
• I recettori Colinergici di tipo nicotinico n-AchR, sono canali ionici, sono
costituiti da cinque subunità. Esistono diverse isoforme strutturali. I recettori
alfa3beta2 e beta 3 e un po’ meno l’ alfa4beta2 svolgono un ruolo positivo nel
meccanismo di rinforzo dell’alcol.
Glicina
GABA
• I recettori glicinergici di tipo A (GlyRA), per distinguerlo dal recettore della
glicina B che è un sito allosterico del recettore del glutammato NMDA,
appartiene alla famiglia dei recettori-canale anionici, permette il passaggio di
Cl– . Questi recettori sono altamente espressi nel midollo spinale, nel tronco
encefalico, nell’ipotalamo e nell’ippocampo. E’ stato dimostrato un
potenziamento allosterico da parte del Glutammato nel flusso ionico del Cl
attraverso il recettore canale, quindi una azione reciproca di modulazione tra
vie eccitatorie ed inibitorie *
DA
VTA
NAc
= GlyR-A
= GABA-A
= nAch
*Liu J., et al. Allosteric potentiation of glycine receptor chloride currents by glutamate. Nature
Neuroscience [Advance Online Publication doi:10.1038/nn.2633], 2010.
* Molander A. e Soderpalm B.: Glycine receptors regulate dopamine release in
the rat nucleus accumbens-Alcohol Clin Exp Res 29:17-26.2005
Rosario Busà
c) VIA INDIRETTA
• Già a partire dagli anni ‘70 Davis e Walsh avevano
posto l’accento sul ruolo di primo piano assunto
dall’acetaldeide nello sviluppo dell’alcolismo,
proponendo di sostituire il termine con quello più
appropriato di «ACETALDEISMO»
• L’ETANOLO sarebbe un pro- farmaco ed il suo
metabolita acetaldeide, potrebbe essere il
responsabile principale delle proprietà rinforzanti
dell’alcol a livello de SNC.(Quertemont et al,2005)
ACETALDEISMO !
• La somministrazione di acetaldeide provoca il
rilascio di dopamina nella shell del Nac (Melis et
al,2007)
• E’ stato dimostrato con l’utilizzo dell’auto
somministrazione intracranica che i topi si auto somministrano l’acetaldeide direttamente nella
VTA a concentrazioni 1000 volte inferiori a quelle
per l’etanolo (Rodd et al,2008)
• La riduzione della concentrazione intracerebrale di
acetaldeide ottenuta attraverso il blocco delle
catalasi, con vettori lentivirali progettati da
Karahanian e colleghi (2011) e iniettati nella VTA,
ha abolito in ratti alcol preferenti l’intake
volontario di etanolo e ridotto il rilascio di
dopamina nel Nac.
Rosario Busà
periferico
cerebrale
ACETALDEIDE
ADH 90%
ALCOL
ALCOL
ACETALDEIDE
ALDH
ACETALDEIDE
ACETATO
CICLO DI KREBS
CO2
H2O
Rosario Busà
L’acetaldeide per un processo di condensazione con i NT
o loro metaboliti intermedi, danno origine ad Alcaloidi
Neuroattivi che interagiscono direttamente sul sistema
mesolimbico
epinefrina
• Alcaloidi
isochinolinici
ACETALDEIDE + NT = TIQ >
MORPHINE
VTA
DA
TIQ
dopamina
• salsolinolo
MORPHINE
-LIKE
D2
ACETALDEIDE
mu
Una via alternativa coinvolge il GABA-A
NAc
dell’ippocampo; le TIQ inibiscono le fibre
• tetraidrocarboline
GABAergiche rimuovendo
l’inibizione
delle
serotonina
GABA
fibre noradrenergiche provenienti dal Locus
Ceruleus dirette ad un gruppo di cellule
denominate Cax coinvolte nel meccanismo
Le TIQ stimolano i recettori D2 della dopamina, e per ulteriore trasformazione in
della gratificazione.
Dopaldeide
• tetraidropapaveroline composti morfina-simile stimolano i recettori per gli oppioidi presenti sugli
+
interneuroni Gabaergici, con conseguente disinibizione dei neuroni DA ergici, sia
dopamina
nella VTA sia nel Nac (Ceccanti& Balducci, 1996), ma anche nell’ippocampo (Daoust et al,1987)
Anatomia dell’addiction…
• L'utilizzo ripetuto e protratto nel
tempo di bevande alcoliche
costituiscono un “rinforzo chimico”
in grado di condizionare i circuiti
neuronali della gratificazione,
modificandoli attraverso un nuovo
assetto adattivo che si esprime
con l'acquisizione di un “nuovo
bisogno”, una sorta di “istinto
acquisito” che opera accanto ed in
autonomia ai bisogni innati quali il
sesso, il cibo, il sonno...
• L’esposizione allo stimolo gratificante
rappresentato dall’alcol e l’ambiente
dove viene acquisito costituiscono un
elemento unico ed integrato. E’
acclarato che i luoghi abituali di
consumo, persone, i richiami sensoriali
associati alla sostanza costituiscano un
«rinforzo emotivo» in grado di mettere
in moto il circuito della gratificazione
anche in assenza della sostanza, per
effetto di un condizionamento appreso.
(Karreman & Moghaddam,1996)
Rosario Busà
Il comportamento umano è sempre più interpretato come l’espressione di una “dual mind”, di due processi operativi
che permettono una rappresentazione della realtà ( interna e ambientale) a due velocità.
Evans J.B.T., Frankish K.- In two minds. Dual processes
and beyound. Oxford Books, New York, 2009
• Il primo processo operativo, di
natura emotiva, è rapido, non
necessita di particolari sforzi
elaborativi ed è quindi
rappresentabile in modo
automatico e senza spreco di
energia; è un processo in larga
parte inconscio, inflessibile e
altamente dipendente dal
contesto in cui è stato
costruito.
• Il secondo processo operativo, razionale, è
lento, controllabile, flessibile e meno dipendente
dal contesto. E’ un processo che necessita di una
memoria di lavoro come requisito di base;
pertanto è un processo cosciente ed esplicito.
I due processi non sono strettamente correlati in modo gerarchico, ma sono in larga
parte inter-dipendenti, nel senso che si combinano e competono nel determinare un
unico comportamento.
Rosario Busà
Il processo neuroadattivo provocato dall’uso cronico della sostanza, predispone
al craving, elemento clinico che caratterizza e sostiene l’addiction
Il Craving !…
Il craving è una condizione
psicopatologica che esprime il desiderio
impulsivo per una sostanza psicoattiva,
o per qualunque altro oggettocomportamento gratificante: questo
desiderio impulsivo sostiene il
comportamento “addittivo” e la
compulsione finalizzati a fruire
dell’oggetto di desiderio.
Questa condizione psicopatologica è
sostenuta da diversi fattori che
interagiscono in un mutevole equilibrio con
il mondo intrapsichico e con le interferenze
ambientali.
Il desiderio e l’urgenza di utilizzare la sostanza
persistono anche dopo la disintossicazione
dall’alcool.
Rosario Busà
Nella fenomenologia del craving bisogna distinguere due componenti
T
O
P
D
O
W
N
una parte cognitivo-compotamentale
sostenuta da circuiti legati alla regolazione
delle scelte motivate, al controllo delle
istanze impulsive
CONTROLLER
(Circuito mesocorticale: VTA, accumbens
core, striato dorsale, corteccia
prefrontale, corteccia orbitofrontale,
corteccia del del cingolo anteriore,
corteccia somatosensitiva, talamo,
ipotalamo ).
una parte emotivo-motivazionale
sostenuta dall'attivazione di circuiti
legati all’apprendimento di un segnale
positivo (la sostanza) che assume
grande rilevanza emotiva
(Circuito mesolimbico: VTA, accumbens
shell, amigdala, ippocampo,talamo)
DRIVE
B
O
T
T
O
M
Evidentemente, il risultato finale di una scelta
dipende dall'equilibrio tra varie influenze tra loro in
opposizione: l'entità della stimolazione
dopaminergica nelle due sezioni dello striato
ventrale/n.accumbens, la shell ed il core, e la capacità
delle aree corticali ventro-mediali di esercitare un
controllo inibitorio sull'attività sottocorticale.
Nel craving si verifica quindi uno sbilanciamento di un
sistema sull'altro.
U
P
Rosario Busà
FENOMENOLOGIA DEL CRAVING
• Implicita in questo concetto è l’idea che il
craving esista ad un livello non cosciente
(impulso), con una possibile origine
sottocorticale, ed a questo venga a
sovrapporsi un craving di origine anche
corticale, cognitivo, cosciente, che si
manifesta in pensieri persistenti e
ricorrenti legati all’alcol (ossessioni),
comportamenti ripetitivi volti ad
assumere l’alcol (compulsioni) e nello
sforzo di controllare sia i pensieri che le
azioni (Edwards, 1976; Modell, 1992).
• Il paziente in uno stato di craving è
una macchina con il motore sempre
acceso in cui il rischio di mettersi in
movimento è elevato. Il sistema di
controllo, la corteccia orbito
frontale, è disfunzionale, si
comporta come un autista che ha
terminato il viaggio ma non riesce a
spegnere il motore. (Kringelbach e
E.T.Rolls, 2004, N.Volkow et al.,2004)
Tale fenomeno si esprime in una sofferenza clinica ai confini tra il pensiero ed il corpo…
(Hinnental & Cibin)
Rosario Busà
Numerosi modelli animali sperimentali hanno messo in luce il coinvolgimento nel craving alcolico di
diversi sistemi neurotrasmettitoriali, tra cui il sistema dei peptidi endogeni oppioidi, la serotonina, la
dopamina e l’acido g-aminobutirrico (GABA) (Koob and Bloom, 1988) e l’acetilcolina (Wackernach e coll,
2014)
I recettori della dopamina sono di due tipi:
• E’ ormai riconosciuta la possibile insorgenza di DCI in
• E’ stato ipotizzato che a differenza del
soggetti parkinsoniani trattati con farmaci dopaminergici
recettore D2 della dopamina,
che
è
D1-like (D1
e D5).
quali il pramipexolo ed il ropinirolo che possiedono
iposensibile (down-regolato)
nei
consumatori
affinità verso i recettori D3,D4 >D2.
stimolazione
di questi recettorispiccata
porta all'attivazione
di psicostimolanti (es La
.: cocaina,
nicotina,
Questi pazienti che potrebbero avere un preesistente
dell’adenilato
ciclasi, in quanto •accoppiati
alcol), il recettore D3 sarebbe
ipersensibile
disturbo del controllo corticale (top down) e/o un
(up-regolato).
aproteine Gs stimolatorie.
disturbo sottocorticale (bottom up), cui si sovrappone la
non-fisiologica stimolazione dei recettori D3/D2 nelle
aree dopaminergiche corticali ventro-mediali e dello
striato ventrale da parte della terapia sostitutiva con
agonisti.
D2-like (D2,D3,D4).
• up-regolazione del recettore
D3 potrebbe
Questi
recettori
sono accoppiati a proteine Gi inibitorie.
essere conseguenza del neuroadattamento
causato dell’ abuso cronico della sostanza e
• Attualmente sono stati avviati studi sperimentali con
potrebbe avere un ruolo
di primo
nel abbondantemente
I recettori
D1 piano
e D2 sono
espressidei
nello
farmaci antagonisti
recettori D3 , valutati come agenti
mantenimento del craving e quindi della
anti-craving
negli
studi
clinici.
striato, i recettori D4 e D5 sono in gran parte al di fuori
ricaduta.
dello striato, mentre l’espressione del recettore D3 è
GIOVANNONI
G., O’SULLIVANnel
J.D., TURNER K., MANSON A.J., LEES A.J.,
bassa nel caudato e nel putamen
e più abbondante
Hedonistic
Homeostatic Dysregulation
in patients with Parkinson’s disease
Isabelle BOILEAU, “Does the D3 dopamine receptor play a role in addiction?”,
on
dopamine
replacement
therapies.
J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;
University of Toronto,2010
nucleus accumbens e nel tubercolo
olfattorio.
68: 423-428.
Rosario Busà
il craving è elemento cruciale del
mantenimento dell’abuso ed è la
causa della ricaduta nell'uso della
sostanza.
Diversi modelli e diverse vie
possono avviare il processo
della ricaduta …
Fattori determinanti sono l’esposizione a
stimoli condizionanti di origine sensoriale
(CUE), elementi capaci di svolgere un ruolo
“trigger”, cioè “grilletto”, che innescano con
un meccanismo di condizionamento, e per
associazione di idee, il desiderio della
gratificazione ottenuta chimicamente
la presenza di stressors interni ed esterni,
conflitti relazionali, difficoltà lavorative e di
studio, pressioni sociali, patologie
psichiatriche (Cibin et al, 2001)
Rosario Busà
La ricaduta nell’uso di alcool dopo un periodo di astinenza o di uso moderato, si verifica in molti bevitori che hanno
affrontato un trattamento di disintossicazione. Spesso la ricaduta si percepisce come una sconfitta, il fallimento del
trattamento. Secondo il modello di Marlatt e Gordon la ricaduta è un processo, una serie di eventi che si svolgono nel tempo,
che cominciano prima dell’uso di alcol post-trattamento e continua dopo l’iniziale utilizzo.
Esposizione alla sostanza
Eventi Apparentemente Insignificanti
Situazioni ad Alto Rischio
Assunzione della Sostanza
Effetto di Violazione dell’Atinenza
Ricaduta Completa
L’esposizione allo stimolo della sostanza può
essere un evento reale o immaginario, o
estremamente indiretto
Sono azioni che la persona che sta per ricadere
attua in maniera non consapevole.
L’avvicinamento…
Ogni alcolista ricade sempre e solo in certe
situazioni, che si ripetono
Rappresenta lo «scivolone», non ancora la
ricaduta…
E’ la sensazione della bassa autoefficacia, è la
difficoltà a dirigere il proprio comportamento
rispetto ad un problema importante come l’uso di
alcool
Ritorno al bere compulsivo
Marlatt G.A. & Gordon J.R.- «Relapse Prevention: Maintenance Strategies in the Treatment of additive behaviors». New York:. Guilford Press,1985
Rosario Busà
L’alcol-dipendenza si presenta come una patologia molto
eterogenea riguardo aspetti importanti quali
• età di esordio,
• modalità di consumo
• severità della dipendenza
• vulnerabilità genetica
• il tipo di personalità preesistente,
• presenza di psicopatologie.
Una gran mole di dati in letteratura indica che
la presenza di una consistente variabilità
all’interno di una popolazione di alcolisti, non
è un fenomeno casuale, suggerendo con ciò
l’esistenza di sottopopolazioni distinte, diverse
sotto il profilo eziopatogenetico e prognostico.
Sono stati descritti diversi quadri tipologici di
alcolisti, nel tentativo di migliorare la terapia.
Rosario Busà
Concezione unitaria dell’alcolismo,
inteso come malattia primaria e non il
sintomo di altre condizioni, con decorso
per stadi.
• La perdita di controllo sul consumo di alcol
• La preoccupazione costante riguardo alle
bevande alcoliche
• La persistenza del consumo di alcol malgrado la
consapevolezza delle sue conseguenze avverse
• La negazione dell’esistenza di un problema legato
al consumo di alcol o la sua minimizzazione
Alfa – con dipendenza psicologica all’alcol per alleviare sofferenze
fisiche o emotive;
Beta – con legame con i costumi sociali; consumo di alcol di tipo
“sociogeno”,associato a cattive abitudini alimentare; sono
presenti complicanze quali neuropatie, gastriti, cirrosi, ecc;
Gamma – con dipendenza psicologica e fisica, desiderio compulsivo e
irrefrenabile per l’alcol con perdita del controllo sul bere e
sindrome di astinenza alla sospensione;
Delta – come sequela di un alcolismo Beta, incapacità ad astenersi dal bere
Epsilon - Assunzione periodica di alcolici con impulso a bere in modo smodato
anche fino alle estreme conseguenze (abbuffate massicce)
Jellinek E.M. “The Disease Concept of Alcoholism” ,
University Press, New Haven,1960
Rosario Busà
Le tipologie proposte negli ultimi anni prendono in considerazione in modo più appropriato le
recenti scoperte in campo neurobiologico e genetico
Concezione multivariata
definisce l’alcolismo
come una sindrome ad
eziopatogenesi
complessa, eterogenea,
caratterizzata da
molteplici e variabili aree
di disfunzione, con
espressività clinica
multiforme, con decorso
ed evoluzione non
necessariamente
prevedibili, che richiede
un approccio terapeutico
basato sull’adozione di
scelte multiple di
trattamento.
Rosario Busà
Cloninger,1987
Tipo 1
Può essere maschio o femmina,
presenta un esordio della malattia
dopo i 25 anni, mostra periodi di
sobrietà alternati a periodi di
perdita del controllo sul consumo
di alcol. La severità della malattia è
influenzata dall’ambiente e dalla
modalità di consumo di alcol dei
genitori
Tipo 2
Esclusivamente di sesso
maschile, manifesta la malattia
prima dei 25 anni, presenta
maggiore vulnerabilità genetica,
con ricerca di sensazioni nuove ed
impulsività (Novelty Seeking),
comportamenti aggressivi e
ricorrenti problemi legali,
poliabuso, incapacità ad astenersi
dal consumo di alcol anche per
brevi periodi.
Johson, 2000
Babor, 1992
Tipo A
Inizio malattia più tardivo
Tipo non familiare
Minori problemi insorti durante
l’adolescenza
Minori problemi alcol-correlati
Minore frequenza di psicopatologie
Migliore prognosi al termine del
trattamento.
Tipo B
Esordio della malattia precoce
Tipo familiare
Maggiore severità della malattia
Frequente dipendenza dall’uso di
altre sostanze
Maggiore frequenza di disturbi
mentali
Peggiore prognosi al termine del
trattamento
Early onset alcoholic (EOA)
Lesch, 1996
•
Tipo 1. Consumo di alcol atto a
prevenire l’insorgenza di una crisi
di astinenza, con limitati
problemi psicosociali.
Tipo 2. Consumo di alcol finalizzato
al controllo dell’ansia e
dell’insonnia
Tipo 3. Consumo di alcol finalizzato
all’automedicazione della
depressione
Tipo 4. Consumo di alcol finalizzato
alla risoluzione dei problemi
familiari e sociali. I pazienti
risultano affetti da una patologia
cerebrale precedente l’esordio
dell’abuso di alcol. Spesso
comportamenti ossessivocompulsivi
Un esordio più precoce della
malattia ( prima dei 25 anni di
età)- Maggiore
predisposizione biologicaMaggiori comportamenti
antisociali e di psicopatologieMaggior frequenza di
alcolismo tra i familiari
Late onset alcoholic (LOA)
•
Esordio più tardivo della
malattia ( dopo i 25 anni di
età) – Minori comportamenti
antisociali e psicopatologieMinore frequenza di alcolismo
tra i familiari - Maggiore
risposta al trattamento
farmacologica con gli
antidepressivi SSRI
Secondo Cloninger si possono individuare nel soggetto alcolista, su base neurobiologica almeno tre
distinti sistemi comportamentali che sono alla base delle caratteristiche della personalità TEORIA
BIOSOCIALE GENERALE DELLA PERSONALITA’ (1987)
1.
2.
3.
Novelty Seeking, Behavioral Activation System (BAS) ha
la funzione di incentivare la ricerca nell’ambiente di
obiettivi di gratificazione, impulsività decisionale, scarsa
resistenza alle frustrazioni; ad esso corrisponde la ricerca
di novità.
Reward Dependence ,Behavioral Maintenance System
(BMS) , è demandato il compito di mantenere il
comportamento di ricerca per mezzo di rinforzi positivi
(premi) o negativi (assenza di punizioni), comportamenti
abitudinari, tendenza al sentimentalismo, eccessivo
attaccamento sociale; esso è correlato alla dipendenza
dall’approvazione.
Harm Avoidance ,Behavioral Inhibition System (BIS), è
deputato ad evitare rischi e pericoli di eventi negativi
(punizioni) mediante il confronto tra situazioni attese e
reali, paura dell’ignoto, ansia anticipatoria, scarsa
resistenza agli sforzi fisici; esso è correlato con
l’evitamento del pericolo
La ricerca di
novità si correla
con i circuiti
neuronali che
utilizzano la
dopamina
La ricerca di
gratificazioni
si correla con i
circuiti neuronali
che utilizzano la
noradrenalina
L’evitamento del pericolo
si correla con i circuiti
neuronali che utilizzano la
serotonina
Rosario Busà
PROFILI COMPORTAMENTALI E NEUROBIOLOGIA…
Gli alcolisti Tipo 1, ricercano gratificazioni ed attivano un
comportamento di evitamento atto ad impedire la perdita
di controllo sul bere, per non incorrere in imprevisti legali o
comportamenti violenti, sviluppo lento di dipendenza.
Gli alcolisti Tipo 2 , sono alla ricerca continua di qualcosa
di nuovo e piacevole e non riescono ad attivare un
comportamento di evitamento del pericolo, con perdita
del controllo sul bere, rapido sviluppo di dipendenza.
Basso tono
noradrenergico
Basso tono
dopaminergico
Alto tono
serotoninergico
Basso tono
serotoninergico
Rosario Busà
• Partendo da queste
acquisizioni
neurofisiologiche è stato
elaborato un modello
psicobiologico di tre
modalità di craving per
l’alcol, che mette assieme
gli aspetti
neurotrasmettitoriali, gli
aspetti comportamentali
e orienta possibili
interventi terapeutici:
REWARD
CRAVING
Desiderio per la ricompensa - Disregolazione dopaminergica/oppioide- Sensibilità
agli effetti piacevoli dell'alcol - Novelty seeking - Sviluppo precoce della malattiaFamiliarità e Disturbi di Personalità cluster B - Frequenti episodi di binge drinking
RELIEF
CRAVING
OBSESSIVE
CRAVING
Desiderio di ridurre la tensione – Disregolazione GABAergica/Glutammatergica
- Reattivo alle situazioni di vita e stress - Sviluppo tardivo della malattia Sensibilità agli effetti sedativi e ansiolitici dell'alcol ed evitamento degli effetti
astinenziali-
Pensieri ricorrenti ed intrusivi per l'alcol e perdita di controllo - Disregolazione
Serotoninergica - Comportamento ripetitivo e compulsivo – E’ presente personalità
caratterizzata da disinibizione e basso controllo
Verheul R,Van Den Brink W., Geerlings P.- «A three-pathway psycological model of craving for alcohol «, Alcohol and Alcoholism,34,1999
Rosario Busà
Il trattamento dell’alcol dipendenza è di tipo multimodale integrato ed ha il
suo “core” nel trattamento del rapporto con la sostanza e del craving
nel riconoscimento e fronteggiamento delle situazioni ed eventi,
interiori ed ambientali, che espongono al rischio di ricaduta, e
comprendono la cura delle patologie correlate, la riabilitazione psicosocio-relazionale del pz e del nucleo familiare
e si avvalgono di strumenti sia farmacologici sia psico-educativi
individuali e di gruppo
Rosario Busà
Il trattamento
psicosociale è un
aspetto non
secondario nella
gestione del
paziente alcolista
le tre PR…
Prevedere la
ricaduta
Prevenire la
ricaduta
Promozione
della Resilienza
• La Resilienza è la capacità di
affrontare e superare un evento
traumatico. Dalla capacità di
affrontare i problemi,
comprendendone l’entità e la
pericolosità e dall’elaborazione
creativa di strategie per riuscire a
controllarli, deriva ampiamente il
livello di adattamento sociale e
relazionale
Rosario Busà
Gli interventi psicosociali e psicoterapeutici integrati per il controllo della dipendenza da alcol
e del craving accreditati da evidenze di efficacia secondo l’APA(2005)
Terapia cognitivo-comportamentali
Prevenzione della Ricaduta (RP), Motivazione al cambiamento (MET, MI)
Terapie psicodinamiche e interpersonali
(Come sostegno ad altre terapie farmacologiche e non farmacologiche accreditate)
Terapie brevi
Intervento Motivazionale Breve per MMG
Gruppi autoaiuto e Trattamenti professionali orientati
Alcolisti Anonimi, AlAnon, CAT
Supporto alla coppia e alla famiglia
Rosario Busà
La Farmacoterapia ideale dell’alcolismo, è quella che mira a ridurre il craving per l’alcol così
da provocare un calo della motivazione a bere inibendo gli effetti di rinforzo positivo dell’alcol,
per cui un’eventuale nuova assunzione non sia associata né ad effetti piacevoli né spiacevoli ed a
pochi, se presenti effetti collaterali dall’interazione farmaco-alcol.
Lo scopo sarebbe, quindi, quello di rendere neutra la sostanza d’abuso. (Volpicelli e coll,1992)
1.-Interferiscono con il metabolismo dell’alcol
Disulfiram
2.-Bloccano il target d’azione dell’alcol
Naltrexone
3.-Mimano l’azione dell’alcol
Nalmefene
Sodio oxibato
Vareniclina
Baclofen
Ondasetron
Topiramato
Acamprosato
Rosario Busà
Disulfiram
Naltrexone
Sodio oxibato
Acamprosato
Per la riduzione del
consumo di alcol,
l’EMA nel 2012 ha
autorizzato la
commercializzazione
I farmaci attualmente
approvati dall’AIFA in
Italia per il trattamento
della dipendenza e del
craving
Nalmefene
Topiramato
Baclofen
Ondasetron
Vareniclina
Estratto di radici
di kudzu
(Wackernach e coll,
2014
Altri farmaci che si sono
dimostrati efficaci ma
che ancora non hanno
ricevuto l’approvazione
ne da parte dell’AIFA ne
da parte dell’FDA
Rosario Busà
Farmaci per l’alcol dipendenza già approvati in Italia 1.FARMACO
AZIONE
EFFETTI
Disulfiram
Inibizione dell’acetaldeide
deidrogenasi (ALDH1 e ALDH2)
Approvato dal FDA nel 1951 . L’accumulo di acetaldeide nel sangue determina un
grave malessere generale con sudorazione, cefalea, dispnea, incremento della
pressione arteriosa, rossore, palpitazioni, nausea e vomito (Reazione EtanoloDisulfiram, DER). Azione disincentivante. Controindicazioni: Gravi malattie
psichiatriche non stabilizzate, malattie neurologiche ed internistiche
Naltrexone
Antagonista dei recettori
oppioidi mu, delta, kappa
Indicato come trattamento sicuro ed efficace per la dipendenza alcolica (WHO,1996)
Riduce il rilascio di dopamina nel Nac indotta dall’alcol e quindi svolge azione anti
craving; sul piano comportamentale la somministrazione di antagonisti dei recettori
degli oppioidi riduce l’ethanol seeking indotto da stimoli associati (Ciccocioppo,
2002) Uno studio recente ha evidenziato l’efficacia nel ridurre il rischio di Heavy
drinking e nell’aumentare la durata dell’astinenza se associato al medical
management. (Anton et al, 2006)
Nalmefene
Antagonista recettori mu, delta
e agonista parziale recettori
kappa
Per l’azione sui recettori kappa attenua la disforia che accompagna l’abuso cronico
Rosario Busà
Farmaci per l’alcol dipendenza già approvati in Italia 2.FARMACO
AZIONE
EFFETTI
Sodio Oxibato
Potenziamento della
trasmissione GABAergica per
azione agonista dei GABA-B >
GABA-A ,ad alte dosi; a basse
dosi attività sui recettori
presinaptici del GHB sia sui
neuroni GABAergici sia
Noradrenergici
Il GHB modula i neurotrasmettitori dopaminergici, serotoninergici, dell’acetilcolina ed
endorfinici. Azione alcolmimetica. Si è dimostrato efficace nel contrastare l’astinenza,
controllando il craving alcolico e prevenendo le ricadute. Riduce l’ansia, l’agitazione e
la depressione associate alla SAA più rapidamente del diazepam (Nava e al,2007) Circa il
2,5 - 10% degli alcolisti trattati sviluppa una dipendenza dal farmaco (Addolorato e
al,2000).I paz alcolisti con disturbi psichiatrici comorbili, in particolare con disturbo
borderline, o con dipendenza attuale o in remissione completa da cocaina ed eroina,
sono a rischio elevato di sviluppare craving e abuso per il farmaco. Un approccio utile
nel ridurre/sopprimere fenomeni di abuso del farmaco e contemporaneamente
prevenire la ricaduta nell’uso di alcol, può essere la prescrizione di NTX. (Caputo e
coll,2014) Controindicazioni: epilessia, attuale o pregressa
Acamprosato
Antagonismo recettori NMDA
del glutammato e del
recettore presinaptico
metabotropico mGluR5 che
con meccanismo a feedback
positivo regolano il rilascio del
neurotrasmettitore
Il farmaco induce un minor numero di ricadute ed un maggior numero di giorni di
sobrietà (Paille et al,1995) Riduzione del comportamento compulsivo associato a stimoli
ambientali predittivi della disponibilità di alcol. (*)Agisce sulla disforia a seguito
dell’astinenza da alcol che può persistere per settimane o mesi e che funge da stimolo
per la ricaduta, (craving negativo) Azione antieccitabilità e neuro protettiva sul SNC.,
specie nei paz che vanno incontro a frequenti cicli astinenza/ricaduta nei quali è stata
documentata la morte dei neuroni ippocampali CA1(**)
(*)Kenny PJ, Markou A- «The ups and downs of Addiction: role of metabotropic glutamate receptors»Trends Pharmacol Sci 2004;25(5):265-72
Rosario Busà
(**) Thomas MP, Morrisett RA,- «Dynamics of NMDAR-mediated neurotoxicity during chronic ethanol exposure and withdrawal»-Neuropharmacology 2000;39(2):218-26
Farmaci per l’alcol dipendenza già approvati in Italia 3.FARMACO
AZIONE
EFFETTI
Topiramato
Agonista del recettore GABA-A e
antagonista rec Kainato e AMPA
E’ un antiepilettico, risultato efficace nel ridurre il consumo di alcol, nel favorire il raggiungimento
dell’astinenza e nel ridurre il craving (Johnson et al,2007) Agisce sulla componente ossessiva del craving e
sul condizionamento associato al bere
Baclofene
Agonista del recettore GABA-B
Utilizzato in clinica per il trattamento degli spasmi muscolari di origine centrale. Agisce sull’ansia e la
disforia e attenua l’intensità del pensiero ossessivo/compulsivo legato all’uso, «automaticità nel bere».
Per il suo effetto anti craving e la sua maneggevolezza può essere utilizzato nei pazienti alcolisti con grave
epatopatia (Classe B e C di Child-Pugh). (Addolorato et al,2007)
SSRI
Inibizione selettiva del reuptake
della serotonina
(Sertralina, Escitalopram,
fluoxetina…)
Farmaci di prima scelta negli alcolisti con disturbi depressivi primari. I pz che rispondono meglio agli SSRI
sono i LOA secondo la classificazione di Johnson e quelli con minori comorbilità psichiatriche.
Escitalopram e Sertralina sono più maneggevoli per le minori interazioni farmacologiche grazie ad una
minore inibizione sugli isoenzimi del CYP45.
Ondasetron
Antagonismo del recettore
5-HT3
Appare efficace in alcuni sottogruppi di alcolisti di Tipo 2 di Cloninger e negli alcolisti ad esordio precoce,
Early Onset Alcholic, con comorbilità psichiatrica (Johnson,2008)
Vareniclina
Agonista parziale di nAChR
α4β2 per l'acetilcolina
Ha ricevuto l'approvazione per la messa in commercio per la dipendenza da nicotina da parte del FDA dal
2006. Studi recenti hanno messo in luce attività anti rinforzo anche per l’alcol (*)
(*) Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. Varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor
partial agonist, selectively decreases ethanol consumption and seeking. Proc Natl Acad Sci USA 104: 12518–12523, 2007.
Rosario Busà
Craving
secondo Verheul
Reward craving
Temperamento caratterizzato
Meccanismi fisiopatologici
Disregolazione
Dopamina/Oppioidi
Tipologia
secondo Cloninger
Tipologia
secondo Lesch
Tipo IV, modello
condizionamento socioculturale e organico
Tipo 2
Tipologia secondo
Johnson
EOA
farmaco
Sodio oxibato,
Naltrexone, Nalmefene
Ondasetron
dalla ricerca della ricompensa
Tipo I, modello
allergia/astinenza
Baclofene, Acamprosato
Gaba/Glutammato
Disregolazione
glutammato
Tipo 1
Tipo I e II, modello
ansia/conflitto
LOA
Acamprosato, Baclofen,
Topiramato
Disregolazione Serotonina
Deficit di serotonina
Tipo 1
Tipo III, modello
depressione
LOA
SSRI, Baclofen, Topiramato,
Ondasetron
Reward craving,
Dopamina/Oppioidi
Tipo 2
EOA
Obsessive craving,
Heavy drinker
e Binge drinker
Disregolazione Serotonina
Tipo 1/Tipo 2
Tipo IV, modello
condizionamento socioculturale e organico
Sodio oxibato, Naltrexone,
Nalmefene, Baclofene
Ondasetron
Relief craving
Temperamento caratterizzato
da reattività allo stress
Obsessive craving
Temperamento caratterizzato
da disinibizione e basso
controllo
Misto
Modificata da Lesch O.M. & Walter H.,
Rosario Busà
Secondo l’attuale stato dell’arte non esiste un Gold
Standard per il trattamento farmacologico
dell’alcoldipendenza
Sodio Oxibato+ Naltrexone
La complessità dei pazienti che
accedono ai servizi (presenza
contemporanea di diversi tipi di craving
per l’alcol), associata alla varietà e in
taluni casi complementarietà del
meccanismo d’azione dei farmaci noti,
giustificano l’ipotesi che l’associazione
di due o più farmaci possa essere più
efficace della monoterapia
(Vignoli, 2013)
• Razionale: Effetto anti Reward craving del NTX per inibizione
della via oppioidergica di stimolazione del circuito
dopaminergico + effetto anti craving del SO per azione alcol
mimetica sulla via dopaminergica ed effetto anti Relief craving
per azione sui recettori GABA-B (Caputo ,2007)
Naltrexone +Acamprosato
• Razionale: Effetto anti Reward craving del NTX + effetto anti
Relief craving del Acamprosato per inibizione del circuito
glutammatergico (Kiefer et al,2003)
Disulfiram+ Acamprosato
• Razionale: Effetto avversivante+ effetto anti craving (Besson,1998)
Sodio Oxibato+ Naltrexone+ Escitalopram
• Razionale: effetto anti Reward craving del NTX + effetto anti
Reward e Relief craving del SO+ effetto anti Obsessive craving
dell’Escitalopram (Stella e coll,2008)
Rosario Busà
L’obiettivo terapeutico primario del
trattamento è ancora oggi l’astinenza,
anche se la riduzione del consumo è
ritenuta un’alternativa valida, in quanto la
maggior parte delle conseguenze negative
correlano con la quantità alcolica assunta
La riduzione pertanto rappresenta un traguardo più
realistico per quei pazienti che non sono ancora pronti
ad abbandonare il bere
Rosario Busà
Dopo i brindisi
Uno sciame si copula nel sangue,
s’incrinano e pullulano
in giochi di mora,
tracanni di trani,
chicchi di urì.
G Ungaretti
Segre C, OssolaC.- Poesia Italiana,Einaudi,Torino 2004, Vol V, pag364
Rosario Busà