Pembrolizumab - MSD (molecola vincitrice)
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Pembrolizumab (Keytruda®) Premio Galeno Italia 2015 Pembrolizumab ( MK3475) è un anticorpo monoclonale IgG4, umanizzato, ad alta affinità, anti PD-1 Exerts dual ligand blockade of the PD-1 pathway Similar reactivity to human and other primate PD-1, no reactivity to mouse or rat PD-1 Humanized IgG4 – no cytotoxic (ADCC/CDC) activity Contains stabilizing S228P sequence alteration •Pembrolizumab inibisce l’inibitore (PD-1) •Bloccando l’interazione tra PD-1 e i suoi ligandi naturali (PD-L1 or PD-L2) rompe il meccanismo di immunotolleranza nei confronti del tumore e riattiva l’immunosorveglianza 2 Pembrolizumab: Meccanismo di Azione: Presentazione degli antigeni tumorali Antigeni di derivazione tumorale PD-L1 Cellule dentritiche presentanti l’antigene APC Tumore Attivazione delle cellule –T nei linfonodi PEMBROLIZUMAB PD-L1 PD-1 Riattivazione di cellule -T effettrici Cellule T effettrici CD8+ (Linfociti T citotossici, CTL) •CD4+TH1 (T helper cell) Perforine Granzyme •IFN-γ IL-2 Pembrolizumab previene l’anergia e la morte delle cellule T effettrici, mediata dal legame del recettore PD-1 con il ligando PD-L1 3 •Zou W et al. Nat Rev Immunol. 2008;8:467–477. Chen DS et al. Clin Cancer Res. 2012;18:6580–6587.Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012; 12:252–264. Kamphorst AO et al. Curr Opin Immunol. 2013;25:1–8. Hamid O et al. N Engl J Med. 2013;369:134–144.Amarnath S et al. Sci Transl Med. 2011:3:111ra120 Liu CC et al. N Engl J Med. 1996 ;335:1651-1659 “Hallmarks of Cancer”: 10 anni dopo Capacità di autosostenere proliferazione cellulare Evasione della soppressione della crescita Alterazione del metabolismo cellulare Inattivazione del sistema immunitario Resistenza alla morte cellulare lmmortalizzazione cellulare. Tipologia di Infiammazione promossa e modulata dal tumore Instabilità genomica e mutazioni Angiogenesi Abilità di invasione e metastatizzazione Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646-674. Pembrolizumab in Melanoma Keynote 002 Pembrolizumab vs chemotherapy (ipi-treated) Keynote 006 Pembrolizumab vs Ipilimumab (ipi-naïve) Keynote 001 Pembrolizumab, Ph 1b KeyNote 006 (PhIII): pembrolizumab vs ipilimumab OS @ IA2 KeyNote 002 (PhIII): pembrolizumab vs chemotherapy PFS Median (95% CI), mo Rate at 6 mo Rate at 9 mo Mean,a mo HR (95% CI) P Pembro 2 Q3W 2.9 (2.8-3.8) 34% 24% 5.4 0.57 (0.45-0.73) <0.0001 Pembro 10 Q3W 2.9 (2.8-4.7) 38% 29% 5.8 0.50 (0.39-0.64) <0.0001 Chemotherapy 2.7 (2.5-2.8) 16% 8% 3.6 — — Arm KeyNote 002 (PhIII): pembrolizumab vs chemotherapy Eventi Avversi KeyNote 002 (PhIII): pembrolizumab vs chemotherapy Qualità di vita (EORTC QLQ-C30) Change From Baseline to Week 12 In HRQoL •Global Health Status/Quality of Life Scalea • Difference in least squares mean change from baseline at week 12 – Pembrolizumab 2 mg/kg vs chemotherapy: 6.52, P = 0.011 – Pembrolizumab 10 mg/kg vs chemotherapy: 6.57, P = 0.009 – Pembrolizumab 10 mg/kg vs 2 mg/kg: 0.04, P = 0.986 •aA higher score denotes better HRQoL or function, and a higher negative score denotes worse HRQoL or functions. •Analysis cut-off date: May 12, 2014. Paradigma delle risposte all’immunoterapia nello scenario della lotta contro i tumori. Andamento della sopravvivenza •% Survival Combinazion e Monoterapia con anti-PD-1 •SoC •Time Pembrolizumab : combinazioni possibili Combination regimen Phase Indication Entinostat + Pembrolizumab Ph1b/2 Melanoma NSCLC GR-MD-02 + Pembrolizumab Ph 1 Melanoma VigilTM + Pembrolizumab Pilot Melanoma RT+Pembrolizumab Ph 2 SCC Melanoma IFNa2b + Pembrolizumab Ph 1/2 Melanoma Hyper-Acute + Pembrolizumab Pilot Melanoma CAVATAK + Pembrolizumab Ph 1 Melanoma PLX3397 + Pembrolizumab Ph 1/2 Solid Tumors SD101 + Pembrolizumab Ph 1 Melanoma IL-2 + Pembrolizumab Ph 1 Melanoma Ipilimumab + Pembrolizumab IFN-alfa 2b + Pembrolizumab Ph 2 Melanoma RCC Peg-IFN + Pembrolizumab Ph 1 Melanoma T-VEC + Pembrolizumab Ph 3 Melanoma PV-10 + Pembrolizumab Ph 1/2 Melanoma pIL12 + Pembrolizumab Ph 1 Melanoma Trametinib + Dabrafenib + Pembrolizumab Ph 1/2 Melanoma Helper Peptide Vaccine + Pembrlolizumab Ph 1/2 Melanoma Aldesleukin+Fludarabin+Cyclo+ yTIL + Pembrolizumab Ph 2 Melanoma Lenvatinib + Pembrolizumab Ph 1/2 Melanoma Ziv-aflibercept + Pembrolizumab Ph 1 Solid Tumors AM 0010 + Pembrolizumab Ph 1 Solid Tumors Ph 1 Solid Tumors 12 ID-LV-305 + Pembrolizumab ClinicalTrial.gov, 09 Nov 2015 Studi Clinici in corso nelle diverse tipologie di malattie neoplastiche MSD, proprietary Grazie per l’attenzione !
