i principi di base relativi alla scoperta e allo sviluppo di farmaci

Accademia europea dei pazienti
sull'innovazione terapeutica
Realizzare un farmaco: i principi di
base relativi alla scoperta e allo
sviluppo di farmaci
Panoramica
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sull'innovazione terapeutica
 Sono necessari più di 12 anni e in media più di 1
miliardo di euro per condurre tutte le ricerche e lo
sviluppo richiesti prima che un nuovo medicinale sia
disponibile per l'uso da parte dei pazienti.
 Lo sviluppo di farmaci è un'impresa ad alto rischio.
 Circa il 98% delle sostanze che iniziano lo sviluppo non riesce
ad arrivare sul mercato
 Ciò accade in gran parte perché i benefici e i rischi dello sviluppo
non sono comparabili positivamente rispetto ai farmaci già
disponibili per i pazienti.
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Il processo di sviluppo dei farmaci
FASE 1: scoperta (1)
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 Pre-scoperta e individuazione di un eventuale "bisogno
insoddisfatto".
 Nella fase di pre-scoperta, scienziati in accademia (università) e
nell'industria (aziende farmaceutiche) lavorano per comprendere
la malattia.
 "Bisogno insoddisfatto" si riferisce al fatto che per una
malattia:
 non vi è un farmaco adatto disponibile oppure
 è disponibile un farmaco, ma alcuni pazienti potrebbero non
essere in grado di assumerlo a causa di effetti collaterali
inaccettabili da loro manifestati.
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FASE 1: scoperta (2)
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 Il processo di ricerca e di sviluppo richiede molte risorse
ed è molto costoso.
 Vi sono molti bisogni insoddisfatti per cui attualmente
non sono sviluppati nuovi farmaci.
 Prima che il farmaco possa essere commercializzato,
deve superare il processo di presentazione e
approvazione della domanda d'immissione in commercio
presso l'autorità di regolamentazione.
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FASE 1: scoperta (3)
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 Ogni fase di sviluppo richiede un accordo riguardo ai
fondi (investimento) e alle persone (risorse) per svolgere
il lavoro. Tale accordo viene chiamato una "decisione di
investimento".
 Dopo aver ottenuto la decisione d'investimento, possono
iniziare le attività per la fase di ricerca successiva.
Questo modello di "decisione d'investimento – attività –
risultati – decisione d'investimento" prosegue per l'intero
processo di sviluppo.
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FASE 2: selezione del target (1)
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 Le malattie si verificano quando i normali processi
corporei sono alterati o non funzionano in modo
appropriato.
 Nello sviluppo di un farmaco, è importante comprendere
in dettaglio (a livello delle cellule) che cosa non funziona.
Ciò consente di "prendere di mira" i processi anomali.
 Il "target" può essere:
 una molecola che è stata prodotta in eccesso interferendo quindi
con le normali funzioni corporee;
 una molecola non prodotta in quantità normali;
 una molecola con una struttura anomala.
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FASE 2: selezione del target (2)
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Cellule, recettori e messaggeri
Fattore di crescita
(GF, Grow th Factor)
Recettore del
Fattore di crescita
(GFR, Grow th
Factor Receptor)
Recettore del
Fattore di crescita
(GFR, Growth
Factor Receptor)
Fattore di crescita
(GF, Growth Factor)
Superficie cellulare
Messaggero
Nucleo
Superficie cellulare
X
Messaggio
Bloccato
Nucleo
• Il nucleo contiene il materiale genetico e agisce da centro di controllo
per la cellula.
• I recettori consentono la comunicazione dei messaggeri chimici (in
questo caso, il fattore di crescita) con il nucleo della cellula,
stimolando l'attività cellulare.
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FASE 2: selezione del target (3)
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 Esempio: il cancro
 Un messaggero chimico si combina con il recettore del fattore di
crescita sulla superficie cellulare, un messaggio viene generato
all'interno della cellula stessa.
 Se il segnale è incontrollato, la crescita cellulare porta al cancro.
 Il blocco del recettore nelle cellule tumorali impedirà la
trasmissione del messaggio e la crescita cellulare incontrollata.
 Se è possibile bloccare il recettore nelle cellule tumorali,
ciò:
 interromperà l'invio del messaggio e
 impedirà la crescita cellulare incontrollata.
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FASE 2: selezione del target (4)
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• In una malattia, vi sono spesso diverse anomalie gravi, o
"target", ma gli scienziati non possono sapere
precisamente quale target sia responsabile della
malattia.
• Se questo è il caso, il progetto di sviluppo potrebbe
indirizzarsi al target sbagliato e quindi in definitiva fallire.
• Pertanto, per il successo di un progetto è decisivo
selezionare il target migliore su cui lavorare.
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FASE 3: generazione dei composti
guida
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 Questa fase consiste nell'individuare una molecola che
interagirà con il target. Tali molecole sono chiamate "composti
guida".
 Possono essere molecole rinvenibili in natura o sintetizzate in
laboratorio.
 Possono anche essere grandi molecole o proteine: queste sono
chiamate "agenti biologici".
 Il test per l'individuazione dei composti guida è chiamato
"processo di screening".
 Una tecnologia robotica chiamata "screening ad alte prestazioni"
consente di studiare in modo rapido milioni di molecole.
 Una volta che sono stati generati o individuati i composti
guida, il processo può passare alla fase successiva.
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FASE 4: ottimizzazione dei composti
guida (1)
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 Un composto guida selezionato potrebbe avere solo un
effetto debole sul target. Gli scienziati devono allora
alterare la molecola del composto guida prescelto al fine
di accrescere l'effetto sul target.
 Per aumentarne l'effetto, vengono aggiunti o rimossi degli
elementi, creando una gamma di molecole leggermente
differenti.
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FASE 4: ottimizzazione dei composti
guida (2)
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Ottimizzazione di indometacina in un potente antagonista CRTH2.
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FASE 4: ottimizzazione dei composti
guida (3)
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 Tali molecole modificate saranno poi studiate per
determinare quale struttura abbia la migliore efficacia e
risulti meglio tollerata dall'organismo (sicurezza).
 Le molecole con la migliore efficacia e sicurezza
possono quindi passare a ulteriori studi come "candidato
farmaco".
 In questo stadio, le informazioni scientifiche e tecniche
riguardo al composto candidato, come la sua struttura
molecolare e i suoi effetti, sono di solito registrate o
brevettate per proteggere la loro proprietà intellettuale.
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FASE 5: studi non clinici di sicurezza (1)
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 La successiva fase del processo di sviluppo comprende
studi sulla sicurezza in animali, che sono disciplinati da
norme e regolamenti specifici di buona prassi di
laboratorio (GLP, Good Laboratory Practice).
 Questi regolamenti affermano quali studi devono essere
effettuati e quale tipo di animali deve essere utilizzato
per ottenere informazioni valide.
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FASE 5: studi non clinici di sicurezza (2)
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 Le GLP e i regolamenti relativi allo sviluppo non clinico
richiedono che siano raccolte informazioni sugli effetti
del medicinale:
 nell'animale a livello globale
 in tutti i tessuti e organi animali (studi di tossicità sistemica)
 sulla capacità di riprodursi e di svilupparsi normalmente degli
animali (studi di tossicità riproduttiva)
 sulla pelle o sugli occhi (studi di tossicità locale)
 sui cromosomi e sui geni (studi di genotossicità)
 di qualsiasi tipo sulla formazione di tumori (studi di
cancerogenicità).
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FASE 5: studi non clinici di sicurezza
(3)
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FASE 5: studi non clinici di sicurezza
(4)
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 Questi studi non solo mostrano il profilo di sicurezza
negli animali, ma forniscono anche importanti
informazioni circa:
 il modo in cui la sostanza entra nell'organismo (Assorbimento)
 la distribuzione nell'organismo (Distribuzione)
 la scomposizione della sostanza da parte dell'organismo
(Metabolismo)
 il modo in cui la sostanza esce dall'organismo (Escrezione).
 Ciò viene a volte abbreviato in "ADME".
 Tutte queste informazioni sono utilizzate per decidere se
il composto candidato può procedere al primo studio
(clinico) su esseri umani e se sì, quali dosi utilizzare.
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FASE 6: prova del meccanismo –
studi clinici di Fase I (1)
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 Prima di avviare uno studio clinico, deve essere
presentata una domanda di autorizzazione alla
sperimentazione clinica (CTA, Clinical Trial Application)
all'autorità nazionale competente (NCA, National
Competent Authority).
 Viene inoltre richiesto un parere al comitato etico.
 La sicurezza è la principale priorità: uno studio su esseri
umani non può iniziare fino a che i seguenti enti e organi
non hanno dato la loro approvazione:
 il comitato di revisione interno all'azienda,
 il comitato etico esterno, e
 l'autorità di regolamentazione esterna.
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FASE 6: prova del meccanismo –
studi clinici di Fase I (2)
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 Gli studi su volontari (o studi clinici di Fase I) permettono a medici e
scienziati di esaminare se il farmaco è sicuro in esseri umani. Questi
sono chiamati studi di "prova del meccanismo".
 Gli studi clinici di Fase I osservano se il farmaco si comporta negli
esseri umani allo stesso modo in cui si comportava negli animali.
 Tutte le informazioni provenienti dallo studio vengono inserite in una
scheda raccolta dati (CRF, Case Record Form).
 Due elementi molto importanti sono:
 il consenso informato (che assicura che i partecipanti comprendano
cosa sarà fatto e acconsentano a partecipare allo studio) e
 la revisione e il parere del comitato etico.
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FASE 6: prova del meccanismo –
studi clinici di Fase I (3)
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 Poiché la sicurezza è una priorità, il primo studio clinico inizia
con una dose molto bassa di farmaco. Questa dose viene poi
aumentata.
 Questi sono noti come studi a dose singola crescente (SAD). Di
solito sono seguiti da uno studio a dose multipla crescente che,
come il nome suggerisce, comporta dosi multiple per ogni
volontario.
 I risultati sono poi analizzati e vengono determinate tutte le
misure riguardanti la sicurezza inclusi i seguenti fattori:
 Farmacocinetica: in che modo l'organismo agisce sul farmaco.
Possono essere misurati i livelli del farmaco nel sangue, per
determinare l'ADME.
 Farmacodinamica: in che modo il farmaco agisce sull'organismo
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(l'"effetto").
FASE 7: prova di principio – studi
clinici di Fase II (1)
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 Se i risultati dello studio di Fase I mostrano che è sicuro
procedere, la fase successiva prevede l'avvio di studi
clinici su pazienti con la malattia che viene trattata.
 Vi sono di solito due gruppi di trattamento:
 Un gruppo che riceve il farmaco attivo
 Un gruppo che riceve un farmaco che non ha effetti
sull'organismo (un "placebo").
 Queste sperimentazioni sono di solito condotte su un
numero di 100–500 pazienti. Sono progettate per
raccogliere informazioni riguardo all'effetto del farmaco
sulla malattia effettiva ("prova di principio").
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FASE 7: prova di principio – studi
clinici di Fase II (2)
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 Gli studi sono di norma condotti in vari centri ospedalieri
da parte di medici chiamati sperimentatori. Condurre
sperimentazioni in parecchie sedi differenti allo stesso
tempo è più complicato che condurre una
sperimentazione in una singola sede.
 Entro la fine degli studi di Fase II, il programma:
 avrà richiesto in media 8 anni e mezzo,
 sarà costato in media 1 miliardo di euro.
 Su 10 farmaci analizzati nella Fase I e nella Fase II, in
media solo due proseguiranno nella fase successiva
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FASE 8: studi di conferma – studi
clinici di Fase III (1)
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 Gli studi di Fase III (studi di conferma) mirano a
confermare l'efficacia e la sicurezza di un medicinale in
un'ampia popolazione di pazienti.
 Tutte le informazioni raccolte a partire dai primi stadi
sono utilizzate per prendere decisioni importanti, tra cui
la formulazione finale del farmaco e la dose da studiare.
 Gli studi di Fase III possono coinvolgere migliaia di
pazienti, sono svolti in molti paesi e per svolgersi
efficacemente necessitano di un'entità ingente di
competenze, pertanto sono molto costosi e richiedono
molto tempo.
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FASE 8: studi di conferma – studi
clinici di Fase III (2)
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 .Tuttavia, questo è l'unico modo per produrre una
risposta chiara tra l'efficacia del farmaco (quanto
funziona) e la sua sicurezza (se è ben tollerato)
 Più del 50% dei farmaci che arrivano alla Fase III
fallisce. Il tasso globale d'insuccesso per i progetti a
partire dallo stadio della scoperta è superiore al 97%.
 I ricavi provenienti dai pochi farmaci che arrivano sul
mercato copriranno i costi di tutti i progetti, sia quelli
falliti, sia quelli riusciti.
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FASE 9: presentazione della domanda
di autorizzazione presso l'autorità di
regolamentazione (1)
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 Se i risultati degli studi clinici di Fase III mostrano un
rapporto rischi-benefici accettabile, è possibile preparare
una richiesta per l'autorizzazione all'immissione in
commercio (MAA, Marketing Authorisation Application).
 Tutte le informazioni (precliniche (non cliniche), cliniche
e di fabbricazione) vengono raccolte e organizzate in un
formato predefinito chiamato "dossier", che viene inviato
alle autorità di regolamentazione (AR).
 Una volta che l'AR sarà soddisfatta dei risultati (rapporto
rischi-benefici), essa darà la propria autorizzazione
all'immissione in commercio del nuovo medicinale.
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FASE 9: presentazione della domanda
di autorizzazione presso l'autorità di
regolamentazione (2)
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 Il processo di revisione di solito richiede 12–18 mesi. Non
sarà possibile immettere il farmaco sul mercato fino a che le
autorità di regolamentazione non saranno soddisfatte e
daranno la loro approvazione.
 In molti paesi, sono necessari anche studi sul rapporto costibenefici del nuovo farmaco. Questi documenti aiuteranno le
amministrazioni pubbliche o le aziende assicuratrici tramite i
gruppi di valutazione delle tecnologie sanitarie (HTA, Health
Technology Assessment) a decidere e a fornire
raccomandazioni riguardo al permesso di prescrizione del
medicinale e al suo finanziamento da parte del sistema
assicurativo nazionale.
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FASE 10: sorveglianza sulla sicurezza
durante la commercializzazione e la
post-commercializzazione (1)
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 Il processo di commercializzazione comprende la
condivisione delle informazioni relative al nuovo farmaco
con i medici e con gli altri operatori sanitari affinché
divengano consapevoli degli effetti del nuovo farmaco, e
possano prescriverlo nei casi in cui ritengano possa
essere di beneficio ai pazienti.
 Vi è tuttavia ancora bisogno di raccogliere e analizzare
le informazioni riguardanti la sicurezza del farmaco
quando viene utilizzato nella "vita reale". Tale processo
si chiama farmacovigilanza.
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FASE 10: sorveglianza sulla sicurezza
durante la commercializzazione e la
post-commercializzazione (2)
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 Sia i dati degli studi clinici sia i dati della vita reale
raccolti nella fase di post-commercializzazione sono
necessari per comprendere pienamente il reale rapporto
rischi-benefici del medicinale.
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FASE 10: gestione del ciclo di vita
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 Per concludere, il processo di sviluppo continua a
indagare su:
 altri possibili usi (indicazioni) per il farmaco. Ad esempio, se l'uso
iniziale era per pazienti con asma, una nuova indicazione
potrebbe essere per pazienti con un diverso tipo di malattia
polmonare;
 modi migliori per produrre e utilizzare il farmaco (nuove
formulazioni). Ad esempio, una formulazione speciale per
bambini.
 Tutte queste attività sono note come "gestione del ciclo
di vita".
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FASE 10: altre modifiche nel ciclo di
vita di un farmaco
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 Quando un farmaco è immesso per la prima volta sul
mercato, esso viene protetto da un "brevetto". Ciò vuol dire
che le altre aziende non possono commercializzare un
farmaco simile. Alla fine del periodo di brevetto o di protezione
dei dati, altre aziende fabbricheranno e commercializzeranno
il medesimo prodotto. Quando questo avviene, il prodotto
viene chiamato "generico".
 I nuovi medicinali sono di solito approvati come farmaci
soggetti a prescrizione. Ciò significa che gli operatori sanitari
possono monitorare il loro uso nei primi anni.
Successivamente, il medicinale può essere reso disponibile
come farmaco da banco. Questo comporta una modifica della
situazione normativa del farmaco ed è necessaria una nuova
autorizzazione.
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