Gabriela Baiocchi 2010 L’INTERESSE ANNI ’80: L’INFEZIONE DA PARTE DI GENOTIPI DI HPV (PAPILLOMA VIRUS UMANO) AD ALTO RISCHIO E’ UN FATTORE NECESSARIO ALLA GENESI DEL CARCINOMA DELLA CERVICE La struttura: • virus a DNA • due proteine capsidiche immunogene L1-L2 • quattro oncogeni E1-E2-E6-E7 • Epidemiologia delle infezioni da • HPV • I PAPILLOMAVIRUS: • Sono virus a DNA a doppia elica contenuti in un • capside icosaedrico di 55 nm di diametro. • Ne esistono oltre 200 tipi di cui 100 ben • caratterizzati. • Sono strettamente specie specifici e più di 100 • tipi infettano l’uomo. • Oltre 40 tipi infettano le mucose genitali e di • essi circa 15 sono definiti a rischio oncogeno. Capsid Protien L1 has high immunogenicity HPV Structure • Small DNA viruses with about 7900 base pairs • 6 early (E) and 2 late (L) proteins • L1-capsid protein • **E6 and E7 are oncogenic www.rrpwebsite.org/hpvvac1.htm transmission • HPV HPV is spread by direct physical contact. • Any genital contact is important, not just sexual intercourse. • Hand to genital contact may cause some infections. • Anyone who is sexually active is at risk. • The risk of acquiring HPV increases with the number Computerised image of the human papillomavirus Courtesy of Dept of Pathology, University of Cambridge of sexual partners. 6 Anogenital HPV Types • “Low-risk” types: 6,11,40,42,43,44,53,54,61,72,73,81 • “High-risk” types: 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,82 • Possible “high-risk” types: 26, 66,73 HPV : Life cycle 1. HPV infetta le cellule dello strato basale dove esiste in forma episomale ed esprime solo le proteine “precoci” 2. Le cellule basali infettate dall’HPV hanno un vantaggio proliferativo e si espandono lateralmente 3. Le cellule infettate dall’HPV progrediscono attraverso gli strati cellulari più differenziati dell’epitelio 4. La replicazione virale aumenta e vengono prodotte una grande quantità di copie di DNA virale HPV : Life cycle 1 . I geni che codificano per le proteine “tardive” si attivano a livello degli starti più superficiali dell’epitelio e i virioni vengono assemblati. 2. Tali eventi determinano i caratteristici effetti citopatici del virus: 1. 1. multinucleazione 2. 2. allargamento del nucleo 3. 3. ipercromia 4. 4. alone chiaro perinucleare (Koilocita) Virus Penetrates Cervix Papillomavirus Uterus Layers of epithelial cells Cervix HPV infection Vagina HPV infection in the cervix 11 Early proteins that regulate the virus are expressed in lowest layers of epithelium Late proteins are expressed in upper layers of epithelium Viral nucleic acid can be found in basal stem cells, but late gene expression(capsid proteins) is restricted to the uppermost layer of differentiated keratinocytes. ONCOGENESI I meccanismi implicati nell’oncogenesi son associati con le proteine espresse precocemente E6 – E7 Interferiscono con il ciclo cellulare, danneggiano il DNA e inducono la replicazione cellulare anche se il DNA è danneggiato HPV Virology G0: quiescent state HPV P53+E6 pRB+E7 p53 pRB Cells exit cycle here Non-stop proliferation G1: gap phase G1: gap phase M phase: mitosis S phase: DNA synthesis G2: gap phase Nonproliferating cell M phase: mitosis S phase: DNA synthesis G2: gap phase HPV stimulates proliferation HPV E7 Protein • The major transforming and immortalizing activity of HPV • Cooperates with activated ras oncogene • Contains binding site for Rb gene product and Rblike pocket proteins • E7 binding to Rb blocks the tumor suppressor gene function of Rb HPV E6 Protein • Relatively weak ability for independent transformation and immortalization • Enhances the effects of the E7 protein • Binds to and inactivates endogenous p53 • p53 normally plays role as a transcription factor and tumor suppressor gene Why can’t our immune system respond to HPV infection adequately? MECCANISMI PER EVADERE LA RISPOSTA IMMUNE • HPV : • Non litico • Evade i segnali infiammatori che attivano le cellule dendritiche • Le proteine virali non vengono secrete • In Summary, HPV efficiently evades the innate immune response and delays the activation of the adaptive immune response. • L’infezione da HPV • • • • • E’ la più comune delle infezioni a trasmissione sessuale e la trasmissione può avvenire anche tramite semplice contatto nell’area genitale. Il profilattico riduce il rischio, ma non protegge completamente dall’infezione. Il 50-80% dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel corso della vita con un virus HPV e fino al 50% si infetta con un tipo oncogeno. L’80-90% delle infezioni sono transitorie, asintomatiche e guariscono spontaneamente. L’infezione persistente con HPV oncogeni è la condizione necessaria per l’evoluzione a carcinoma. Il DNA dell’HPV è presente nel 99.7% dei carcinomi cervicali. • Adolescence/young age Risk Factors • Early onset of sexual activity (at or before age 17) • Number/risk status of sexual partners (greater than 5/”high risk males”) • Oral contraceptives • Cigarette smoking • **Lack of screening (women who have had Pap smears at least every 3 years have 1/10 the risk of invasive disease of women who have never had one) • Immunosuppression Risk Factors for HPV Infection Sexual Activity Multiple Partners Younger age at sexual debut Ley C. J Natl Cancer Inst. 1991; Winer RL. N Engl J Med. 2006; Ho GYF. N Engl J Med. 1998. Lack of condom use • • • • • • • • • • HPV è ubiquitario L’Esposizione inizia molto precocemente • Circa il 70-80% degli uomini e delle donne sessualmente attivi contrae l’infezione da HPV in qualche momento della propria vita • La maggioranza delle infezioni sono asimtomatiche e si risolvono spontaneamente • L’infezione da HPV avviene poco dopo il primo rapporto sessuale. • Oggi i rapporti sessuali iniziano precocemente: HPV infection via wounds in epithelium HPV Transformation Zones and HPV Infection • Area where one type of epithelium contacts and gradually replaces another through process of metaplasia • Present in cervix, anus, tonsils • Areas of HPV-related carcinogenesis Moscicki AB. Vaccine. 2006. Adolescent Susceptibility to HPV • Low production of cervical mucus • Incomplete local immunity • Immature columnar epithelium in transformation zone Squamocolumnar Junction (SCJ) External Os Cervical Transformation Zone Source: http://www.merckmedicus.com/ppdocs/us/hcp/diseasemodules/hpvd/images/figure25.jpg Before puberty After puberty and reproductive period child-bearing period Peri-menopausal period menopausal period Mechanism of HPV Transmission & Acquisition Sexual Contact – Sexual Intercourse ( including anal) – Genital-genital, manual genital, oral genital – Genital HPV transmission in virgins is rare but may occur through non-penetrative sexual contact Mechanism of HPV Transmission & Acquisition Nonsexual Contact – Mother to newborn (vertical transmission, rare) – Fomites (I.e.underwear, surgical gloves, biopsy forceps). Hypothesized but not well documented. Risk Factors for HPV Infection • Young age (less than 25 years old) • Increasing number of sex partners • Early age at first intercourse (16 years old or younger) • Male partner has (or has had) multiple sex partners PROCESSO MULTIFASICO (10-20 aa) Eventi principali della cancerogenesi da HPV • Infezione da HPV ad alto rischio E6, E7 p53 • Persistenza dell’infezione (integrazione del DNA virale con il DNA della cellula ospite) • Iperproliferazione, instabilità cromosomica, resistenza alla differenziazione • Modificazioni genetiche che si sviluppano nel tempo, lesioni precancerose Natural History of HPV & Cervical Cancer Persistence Normal Cervix Infection Clearance Progression HPV Infection Invasion Pre-cancer Regression Courtesy of M. Schiffman, National Cancer Institute. Cancer Natural History of Cervical Carcinogenesis La Piramide di Koutsky (popolazione femminile U.S.A. 1997) lesioni clinicamente manifeste 1% lesoni subcliniche HPV DNA pos 4% 100% 10% 90% 75% 80% presenza di anticorpi 60% 70% 60% 50% 40% nessuna infezione 30% 20% 10% 0% 25% Natural History of HPV Infection Persistent infection critical for development of neoplastic change Storia Naturale HPV e carcinoma della cervice INFEZIONE PERSISTENTE (10%) 5 anni Displasia / CIN CIN 1 Scompare spontaneamente nel 60% dei casi 40% CIN 2-3 Scompare spontaneamente nel 30% dei casi 1% carcinoma Età media donne con carcinoma cervice 48 aa 20 anni Possibili esiti di un’infezione da HPV Infezione da HPV a basso rischio ad alto rischio 6, 11, altri 16, 18, altri Condilomi genitali Infezione cervice Terapia CIN I/II CIN II/III Regressione Carcinoma cervice Regressione INFEZIONE DA HPV PERSISTENZA-PROGRESSIONE DIPENDE da: • • • • Tipo HPV • Carica virale • Sistema immunitario • Fumo Verruca comune CLINICA DELLE INFEZIONI Verruca del cavo orale, papillomi laringei, carcinoma dell’orofaringe Condilomatosi ano-genitale VIN,VaIN, CIN, AIN Low risk (6,11, 42,43) High risk (16,18, 45,46) Episoma CONDILOMA Proliferazione Integrazione Trasformazione CIN VaIN VIN AIN CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA Carcinoma della vulva e del pene • Il carcinoma e’ un esito raro di una • infezione • Per ogni milione di donne infettate • con un qualunque tipo di HPV: • 100.000 svilupperanno un’anomalia citologica • cervicale • 8.000 svilupperanno un CIN III (ca in situ) • 1.600 svilupperanno un carcinoma della cervice Percentage of different cancers caused by HPV Percentage of different cancer types caused by high-risk HPV types Cancer site Cervix Percentage of cases caused by HPV > 99% Penis 40% Vulva, vagina 40% Anus 90% Mouth 3% Oropharynx 12% Source: Prof Margaret Stanley, University of Cambridge 47 Classification Terminology for Cervical Cytology: The 2001 Bethesda System Normal1 ASCUS2 LSIL3 HSIL3 Two types of atypical squamous cells (ASC)4 Atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS) Atypical squamous cells, cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesions (ASC-H) Squamous intraepithelial lesions (SIL)4 Low-grade SIL (LSIL): Mild dysplasia, cervical intraepithelial neoplasia 1 (CIN 1) High-grade SIL (HSIL): Moderate and severe dysplasia, CIN 2/3, carcinoma in situ (CIS) 1. Spitzer M, Johnson C. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 2002:41–72. Copyright © 2000 by WB Saunders Company. Reprinted with the permission of Elsevier. 2. Apgar BS, Zoschnick L. Am Fam Physician. 2003;68:1992–1998. Reprinted with the permission of the American Academy of Family Physicians. 3. Cannistra SA, Niloff JM. N Engl J Med. 1996;334:1030–1038. Images reproduced courtesy of Dr. Graziella Abu-Jawdeh. 4. Solomon D, Davey D, Kurman R, et al, for the Forum Group Members and the Bethesda 2001 Workshop. JAMA. 2002;287:2114–2119. Classification of Histological Findings: Cervical Intraepithelial Neoplasia Cervical intraepithelial neoplasia (CIN)1 CIN 1: Mild dysplasia; includes condyloma (anogenital warts) CIN 2: Moderate dysplasia CIN 3: Severe dysplasia; includes CIS CIN1 Normal CIN 1 (condyloma) CIN 1 (mild dysplasia) CIN 2 (moderate dysplasia) CIN 3 (severe dysplasia/CIS) Invasive Cancer Histology of squamous cervical epithelium1 Basal cell Basal membrane CIN caused by HPV can clear without treatment; however, rates of regression are dependent on grade of CIN.2 1. Bonnez W. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557–596. Reprinted with the permission of the American Society for Microbiology Press. 2. Ostor AG. Int J Gynecol Pathol. 1993;12:186–192. Classification of an abnormal papanicolaou smear (According to the standard of the 2001 Bethesda classification of cytologic abnormalities ) squamous epithelial cell abnormalities glandular epithelial cell abnormalities Atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS) cannot exclude HSIL(ASC-H) Low-grade squamous intraepithelial lesion(LSIL) encompassing:human papillomavirus/mild High-grade squamous intraepithelial lesion(HSIL) encompassing:moderate and server dysplasia, carcinoma in situ; CIN2 and CIN3 Atypical glandular cells(AGC)(specify endocervical, endometrial, or not otherwise specified) Atypical glandular cells, favor neoplastic (specify endocervical, or not otherwise specified) Endocervical adenocarcinoma in situ(AIS) Adenocarcinoma Conventional Pap Smear Decrease Sensitivity Colposcopy • At colposcopy, the original or native squamous epithelium appears gray and homogeneous. The columnar epithelium appears red and grapelike. The transformation zone can be identified by the presence of gland openings that are not covered by the squamous metaplasia and by the paler color of the metaplastic epithelium compared with the original squamous epithelium.Normal blood vessels branch like a tree. Carcinoma della Cervice Il carcinoma della cervice è la seconda neoplasia per incidenza nella popolazione mondiale femminile dopo il tumore della mammella, con un incidenza di 493.000nuovi casi l’anno e una mortalità di 274.000 CA cancer J Clinic 2005 INCIDENCE and MORTALITY • The prevention of cervical cancer is one of the most successful examples of cancer control and prevention. • Cervical cancer-related mortality has decreased dramatically during the last 80 years from 30/100.000 in 1930 to 3.8 per 100.000 in 2000 • Since 1982 cervical cancer-related mortality rates have declined 1.5% per year. • There is a significant discrepancy in the incidence of cervical cancer and in cancer-related mortality among different minorities in the United States and different countries in the world. CERVICAL CANCER • Tasso di incidenza di 12,3/100.000 donne/anno • In Italia, ogni anno si osservano 3700 casi di cui 1700 muoiono (45%) • Mediante lo screening il tasso di incidenza è calato del 40% dal 1976 al a1987 • Tassi di incidenza più elevati nelle aree meridionali, a più basso livello economico sanitario e tra le donne più anziane (>54 anni) Cervical Cancer: Have we decreased the incidence ? Reprinted by permission of the American Cancer Society, Inc. • With the advent of • The curve has been stable for the past decade because we the Pap smear, are not reaching the the incidence of unscreened population. cervical cancer has dramatically declined. STAGING • In contrast to cancer of the uterus and ovary, which are surgically staged, carcinoma of the cervix is clinically staged. • FIGO (Montreal 1994) propose a staging classification of carcinoma of the cervix. • The cancer-related mortality, which is 0% and 3% for stage 0 to 1B, escalates very rapidly Stage 0 CIN III, carcinoma in situ Stage I The carcinoma is strictly confined to the cervix I A Invasive carcinoma which can be diagnosed only by microscopy I A 1 measured stromal invasion of not > 3 mm in depth and extension of not > 7 mm I A 2 measured stromal invasion of > 3 and not > 5 mm in depth and extension of not > 7 mm I B measured stromal invasion of > 5 mm in depth and extension of > 7 mm; clinically visible lesions I B 1 clinically visible lesions not > 4 cm I B 2 clinically visible lesions > 4 cm Stage II Cervical carcinoma invades beyond the uterus but not to the pelvic wall or to the lower third of the vagina II A no obvious parametrial involvement II B obvious parametrial involvement Stage III The carcinoma has extended to the pelvic wall. On rectal examination, there is no cancer-free space between the tumor and the pelvic wall. The tumor involves the lower third of the vagina. All cases with hydronephrosis or nonfunctioning kidney are included, unless they are known to be due to other cause. III A tumor involves lower-third of the vagina, with no extension to the pelvic wall. III B extension to the pelvic wall and/or hydronephrosis or nonfunctioning kidney Stage IV The carcinoma has extended beyond the true pelvis or has involved ( biopsy-proven) the mucosa of the bladder or rectum. A bullous edema, as such, does not permit a case to stage IV. IV A spread of the growth to adjacent organs IV B spread to distant organs FATTORI DI RISCHIO PER CA CERVICE • • • • • •Inizio precoce attività sessuale •Partners multipli •Non uso contraccettivi barriera •Giovane età prima gravidanza •Immunodepressione (trapianti, dialisi, CT, HIV) • •Fumo sigarette • •Non avere MAI fatto un pap test o non sottoporsi a pap test per molto tempo HPV e Carcinoma della Cervice Il Virus del Papilloma Umano (HPV) è la causa necessaria per lo sviluppo del Cancro del Collo dell’Utero Rappresenta il più importante Fattore di Rischio HPV DNA è stato evidenziato nel 99,8% dei Tumori del Collo del’Utero Pathologic features Squamous carcinoma Adenocarcinoma Adenosquamous carcinomas Melanomas Sarcomas Patterns of spread • Direct invasion cervical stroma, vagina, and parametrium. • Lymphatic spread pelvic and then paraaortic lymph nodes • Hematogenous spread such as lungs, liver, and bone Treatment of cervical cancer Stage II • Stage IIa • Stage IIb radical surgery or chemoradiation therapy No operation. Combination of external beam chemoradiation and intracavitary therapy. Stage III • Stage IIIa and IIIb Chemoradiation therapy, usually external beam followed by intracavity brachytherapy. Stage IV • Stage IVa • Stage IVb Pelvic chemoradiation therapy. Some pelvic radiation therapy to control bleeding from the vagina, and chemotherapy is for distant metastases. • • • • • • • • • HPV e Malattie ad esso associate HPV causa il 12% di tutti I tumori nelle donne, 20%-25% nei Pesi in via di sviluppo. • Cancro cervicale uterino ed i suoi precursori • Altri cancri genitali: vulva, vagina, pene, ano, ed I loro precursori • Il 13% dei cancri dell’orofaringe • I Condilomi genitali • La Papillomatosi Respiratoria Ricorrente (RRP) • • Alcuni Tumori della cute • Malattie causate da HPV 6, 11, 16, e 18 • Tipo HPV Condizioni che si possono Prevenire 16 e 18 • • • • • 70-75% cancri cervice uterina • 70% cancri anogenitali • 52% delle lesioni pre-cancerose (CIN,VIN,VAIN) • Molti Pap tests anomali 6 e 11 • • 90% dei condilomi genitali • • 90% delle papillomatosi laringee • AIS=adenocarcinoma in situ; CIN=cervical intraepithelial neoplasia; VaIN=vaginal intraepithelial • 1. Evitare l’Infezione • • Comportamento ed igiene sessuale • • Immunizzarsi contro il Virus COME SI PREVIENE L’INFEZIONE? • SICUREZZA TOTALE: • 1. Astinenza • 2. Monogamia con partner monogamo • SICUREZZA PARZIALE: • 1. Condom Strategies for the Prevention of Cervical Cancers IMMUNIZZARSI CONTRO IL VIRUS Therapeutic Vaccine Prophylactic Vaccine Human Papillomavirus(HPV) Vaccine ------The Anti-Cervical Cancer Vaccine • The First Vaccine Against Cancer HPV - VACCINI VACCINI: E ’impossibile utilizzare virus inattivati come vaccino per l’uomo Percio’ si sfrutta la capacità immunogenica dei singoli antigeni capsidici(L1 e L2) Si creano vaccini PROFILATTICI completamente privi di rischio come vaccino ep. B L1 HA PIU’ ALTO POTERE IMMUNOGENICO CON PRODUZIONE DI ANTICORPI HPV SPECIFICI NELL’OSPITE LE L1VPLs SONO GENOTIPO SPECIFICHE E PROTEGGONO DAL TIPO VIRALE DA CUI DERIVANO MA NON DA ALTRI Vaccino approvato sia dalla Food and Drug Administration che dall’EMEA e già in commercio anche in Italia NOME COMMERCIALE: gardasil DISTRIBUTORE: sanofi-pasteur RANGE D’AZIONE: sierotipi 16,18,11,6 Attuale protocollo di applicazione 3 somministrazioni consecutive: 0, 2, 6 mesi i.m. attualmente a pagamento con un costo di circa 180 euro a somministrazione HPV L1 VLP vaccine Gardasil is a quadrivalent HPV-16/18/6/11 L1 VLP vaccine developed by Merck and Co. Inc. Cervarix is a bivalent HPV-16/18 L1 VLP vaccine developed by GlaxoSmithKline(GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium) VACCINO PROFILATTICO “IDEALE” Dovrebbe rispondere ai seguenti prerequisiti fondamentali: 1. Essere Multivalente 2. Conferire Protezione a Lungo Termine 3. Essere facilmente accettato dalla popolazione 4. Dare garanzie di sicurezza e immunogenicita 5. Poco costoso VACCINI CORRENTI • GARDASIL (VLP QUADRIVALENTE) • Include i sottotipi : 6, 11, 16, 18 • Efficacia a prevenire CIN 2-3 associati con questi sottotipi • Efficacia a prevenire lesioni vulvari • Efficacia a prevenire CIN 2-3 in donne esposte al virus e poi sottoposte a vaccinazione è drasticamente diminuita. VACCINI CORRENTI • CERVARIX (VLP BIVALENTE) • Include i sottotipi : 16, 18 • Efficacia a prevenire CIN 2-3 associati con questi sottotipi nel 95% dei casi • Gardasil • Recombinant vaccine-prepared from purified viruslike particles (VLPs) of major capsid L1 HPV protein • HPV types 16, 18 (high-risk) 6, 11 (low-risk) • Efficacy mediated by humoral immune response • IM administration, 0.5ml x 3 doses -Day 1 -Day 1 + 2 months -Day 1 + 6 months • HPV or Pap testing not required prior to administration Cervarix® • Cervarix® is a bivalent vaccine manufactured by GlaxoSmithKline. • Cervarix® protects against HPV types 16 and 18. 81 Vaccine schedule and administration • A vaccination schedule of 0,1-2, 6 months is appropriate for Cervarix®. • It is good practice to give all three doses, over 6 months. • All three doses should be given within a 12month period. • HPV vaccination is normally given by the usual route, in the upper arm by IM injection. 82 The Vaccination Cosa ci si aspetta dal vaccino • 100% riduzione condilomi • 90% riduzione lesioni preinvasive cervicali Koutsky, 2005 Ridurre la frequenza dei controlli citocolposcopici Ridurre le terapie conservative per lesioni preinvasive CONTENIMENTO DEI COSTI CHI VACCINARE? Età target • Le pre-adolescenti (9-13 anni) [maggiore • immunogenicità] • • Le giovani donne in eta’ prescreening • (18-19 anni) [picco dell’infezione] • • Le giovani donne in eta’ di inizio dello screening (25-26 anni) Programmi di vaccinazione nel mondo • USA, Agosto 2006: raccomandato per bambine tra 11- 12 anni, può essere iniziato sin dai 9 anni, recupero fino a 26 anni • EU: raccomandato per bambine e ragazze in Austria, Belgio, Danimarca, Francia, Germania, Grecia, Italia, Lussemburgo, Norvegia, Portogallo, Spagna, Svezia, Svizzera, UK. Programma di vaccinazione, Italia • Parere Consiglio Superiore di Sanità, dell’11/01/07: gratuito per le bambine nel dodicesimo anno di età, considerare altre coorti (18 o 25 anni) Programma di vaccinazione, Italia •Conferenza Stato Regioni (intesa del 20.12.2007) offerta attiva e gratuita del vaccino anti-HPV alle ragazze nel corso del dodicesimo anno di vita (nel 2008: coorte ragazze nate nel 1997 ) attraverso le Strutture del SSN deputate all’erogazione delle vaccinazioni Coorti successive (13-26 anni) • manca un’indicazione nazionale: ogni Regione ha stabilito modalità differenziate di offerta • strategia dell’occasione opportuna: - proposta di vaccinazione in occasione di un accesso alle strutture sanitarie per altro motivo - abbinamento ad altre vaccinazioni (quando saranno noti i dati di co-somministrazione con tetano-difteritepertosse, varicella) VACCINI CORRENTI • SICUREZZA • Entrambi i vaccini sono ben tollerati. • Effetti collaterali nel sito di iniezione: eritema e lieve dolore Vaccine-Related Adverse Effects • Injection site reactions: (1-5 days ) -Pain > swelling > erythema > pruritus -up to 85% of subjects • Systemic effects (1-15 days) - fever, nausea, nasopharyngitis, dizziness, -1-13% of subjects Vaccine side effects • Anaphylaxis following vaccination is possible but extremely rare. • Cases of less severe allergic reactions should not be reported as anaphylaxis but as 'allergic reaction'. 92 Limitations of Vaccine • 30% of cervical cancers not caused by subtypes 16 and 18 • Duration of protection unclear-? • **Pap screening still required** THE FUTURE: Therapeutic Vaccine DNA based vaccination protocol aimed at inducing an efficient antiE7 immune response in the vivo. DNA vaccine serving in treatment of cervical cancer is at the cutting edge of tummor immunotherapy. • CONCLUSIONI (1) • • L’Infezione da HPV e’ ubiquitaria e interessa • almeno almeno 1 volta il 75% della popolazione • tra i 15 e i 49 anni. • • La piu’ comune via di diffusione e’ quella • sessuale (STD) • • E’ responsabile di almeno 500.000 nuovi casi di • cervico-carcinoma ogni anno nel mondo • • La presenza del virus si associa ad altre forme • tumorali maligne quali i cancri vulvari e • vaginali, anali, oro-faringei, cutanei e laringei • CONCLUSIONI (2) • • L’Infezione da HPV è di solito asintomatica ed innocua ed è per lo più transitoria • • Alcune forme di HPV portano alla condilomatosi • cutanea, altre, definite ad alto rischio, possono • portare, in tempi lunghi, fino al carcinoma • cervicale. • • Molto diverse sono le situazioni nei Paesi • sviluppati ed in quelli in via di sviluppo. • • Le campagne preventive sono fondamentali. • CONCLUSIONI (3) • • L’avvento della vaccinazione contro alcuni tipi di HPV e la possibilità di diagnosticare facilmente l’HPV ad elevato rischio rappresentano una vera rivoluzione non solo tecnica ma anche culturale e cambieranno drasticamente le attuali strategie preventive