Telomeri, telomerasi e cancro
Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia
Prof.ssa C. Di Pietro
A.A. 2009/2010
Fabrizio Lo Giudice
Elisa Minaldi
Giulia Petrone
Premio Nobel per la Medicina 2009
Carol W. Greider
Jack W. Szostak
Elizabeth H. Blackburn
La replicazione dei
telomeri
I telomeri
Il telomero è la regione terminale del cromosoma composta da sequenze di DNA
altamente ripetuto che non codificano per alcun prodotto proteico.
I telomeri svolgono un’importante funzione a livello della salvaguardia del codice
genetico: infatti la DNA polimerasi non è capace di replicare il cromosoma per intero
fino alla sua estremità poiché al termine del processo di replicazione viene lasciato
un gap nella posizione precedentemente occupata dalla primasi. Durante ogni
replicazione si assiste quindi ad un significativo accorciamento di sequenze
telomeriche prevenendo così una perdita di materiale genetico.
Il progressivo accorciamento delle sequenze telomeriche sembra essere in parte
associato all’invecchiamento della cellula.
Le sequenze telomeriche variano da organismo in organismo.
Tipo di organismo
Nome scientifico
Ripetizione telomerica (direzione 5' -> 3')
Vertebrati
Homo sapiens, Mus musculus, Xenopus laevis
TTAGGG
Funghi
Neurospora crassa, Physarum, Didymium
TTAGGG
Protisti
Dictyostelium discoideum
AG(1-8)
Kinetoplastea (protozoi)
Trypanosoma, Crithidia
TTAGGG
Tetrahymena, Glaucoma
TTGGGG
Paramecium
TTGGG(T/G)
Oxytricha, Stylonychia, Euplotes
TTTTGGGG
Apicomplexa
Plasmodium
TTAGGG(T/C)
Piante superiori
Arabidopsis thaliana
TTTAGGG
Alghe verdi
Chlamydomonas
TTTTAGGG
Insetti
Bombyx mori
TTAGG
Anellidi
Ascaris lumbricoides
TTAGGC
Lieviti a scissione binaria
Schizosaccharomyces pombe
TTAC(A)(C)G(1-8)
Saccharomyces cerevisiae
TGTGGGTGTGGTG (da stampo RNA)
o G(2-3)(TG)(1-6)T (sequenza consenso)
Candida glabrata
GGGGTCTGGGTGCTG
Candida albicans
GGTGTACGGATGTCTAACTTCTT
Candida tropicalis
GGTGTA[C/A]GGATGTCACGATCATT
Candida maltosa
GGTGTACGGATGCAGACTCGCTT
Candida guillermondii
GGTGTAC
Candida pseudotropicalis
GGTGTACGGATTTGATTAGTTATGT
Kluyveromyces lactis
GGTGTACGGATTTGATTAGGTATGT
Protozoi ciliati
Lieviti gemmanti
Fonte Wikipedia
Il gap lasciato dalla primasi
La telomerasi
I telomeri riescono quindi a proteggere il codice genetico, ma il problema che ora sorge
è: chi riempirà il gap lasciato dalla primasi?
Esiste un particolare enzima particolare denominato telomerasi in grado di catalizzare la
reduplicazione dei telomeri; il core dell’enzima è costituito da una proteina chiamata
TERT (telomerase reverse trascriptase) e da TERC (telomerase RNA component) un
piccolo RNA.
In sintesi la telomerasi è una trascrittasi inversa poiché utilizza il suo RNA come stampo
per allungare l’estremo 3’ grazie ad un secondo intervento della DNA polimerasi.
Si suppone che l’espressione della telomerasi sia repressa nelle cellule somatiche a
contrario delle cellule germinali che possiedono una regolazione specie-specifica, il
DNA delle prime è quindi soggetto ad una continua erosione e l’accorciamento
telomerico risulta essere un evento fondamentale che alla fine porta alla senescenza
della stessa cellula. La riattivazione della telomerasi in queste cellule in cui
normalmente è repressa porta a trasformazioni neoplastiche dovute ad un
incontrollata aggiunta di sequenze telomeriche.
Recentemente nell’uomo è stata individuata una proteina denominata TRF 1 capace di
legarsi ai telomeri. La sua assenza provoca l’allungamento dei telomeri, mentre la
sua sovraespressione ne provoca l’accorciamento.
L’azione della telomerasi
Senescenza e neoplasia
Video
ricapitolativo
Cos’è la
SENESCENZA REPLICATIVA?
Tutte le cellule possono dividersi un numero
definito di volte: CPD (Divisioni Cellulari
Permesse)
Una volta raggiunto il CPD la cellula
entra nella “senescenza replicativa”,
cioè l’incapacità di
proliferare ulteriormente
Interviene il processo di
APOPTOSI,
che porta
alla morte della cellula
La lunghezza dei telomeri determina il numero
di divisioni cellulari permesse. Il CPD dipende
dal tipo di cellula e dal tessuto di cui essa fa
parte. Quando i telomeri raggiungono una
lunghezza “critica” la cellula entra nella
Se vengono a mancare i
senescenza replicativa
sistemi di controllo della p53
o della p16/Rb, la cellula
supera la fase di senescenza
e può riattivare la telomerasi
diventando immortale
(a) Situazione
normale: l’attività
della telomerasi
viene soppressa
(b) e (c) mostrano strade
alternative per la repressione
della telomerasi
la crescita
cellulare si arresta
(d) I geni che portano
alla senescenza cellulare
sono mutati o inattivati:
la telomerasi riprende
l’attività
cellula immortale
Le cellule normali subiscono una progressiva diminuzione della
lunghezza dei telomeri, fino ad arrivare alla senescenza replicativa.
In malattie legate all’invecchiamento cellulare, come la Discheratosi
congenita (DKC), è possibile ringiovanire le cellule del paziente
riattivando la telomerasi e allungando i telomeri (in vitro).
Nell’oncogenesi,
invece, è la cellula
stessa che riattiva la
telomerasi a causa
di alterazioni del
genoma,
ed innesca un
processo
incontrollato di
proliferazione
immortalità cellulare
Cancro e terapie
Raggiunta una certa soglia di
accorciamento dei telomeri, viene emesso
un segnale che impedisce alla cellula di
dividersi ancora.
•FASE M1
(Mortality Stage 1)
Se viene inibita l’azione degli oncosoppressori p53
Se viene inibita l’azione degli oncosoppressori p53
e pRb per effetto di mutazioni genetiche
e pRb per effetto di mutazioni genetiche promuoventi
promuoventi il cancro, la cellula bypassa la
il cancro, la cellula bypassa la senescenza.
senescenza.
Fase M2
(Mortality Stage 2)
•Instabilità genetica e potenziale morte cellulare.
Alcune rare
•Alcune
rare cellule
cellule divengono
divengono immortali
immortali
In mancanza di p53 e p16/Rb la cellula passa
dallo stage di senescenza M1 allo stage di
crisi M2, fino a raggiungere l’immortalità
cellulare a causa della riattivazione della
telomerasi.
Nelle cellule cancerose:
L’attività della telomerasi si
incrementa dell’80-90%
I telomeri sono più corti del normale
Strategie terapeutiche
Utilizzazione di vaccini
contro le cellule che
hanno una
sovraespressione di
telomerasi
Inibizione
dell’attività
enzimatica della
telomerasi
Ostacoli alla terapia
Mutazione genica
p53
Tumore non
causato
dall’attività
telomerasica
Lunghezza dei
telomeri nelle
cellule staminali
Le cellule non cancerogene in normale riproduzione potrebbero essere danneggiate?
