Basi biologiche
dell’invecchiamento cellulare
Prof. Pietro Alimonti
San Pietro FBF
Cos’è la
SENESCENZA REPLICATIVA?
Tutte le cellule possono dividersi un numero
definito di volte: CPD (Divisioni Cellulari
Permesse)
Una volta raggiunto il CPD la cellula
entra nella “senescenza replicativa”,
cioè l’incapacità di
proliferare ulteriormente
Interviene il processo di
APOPTOSI,
che porta
alla morte della cellula
Premio Nobel per la Medicina 2009
Carol W. Greider
Jack W. Szostak
Elizabeth H. Blackburn
I telomeri
Il telomero è la regione terminale del cromosoma composta da sequenze di DNA
altamente ripetuto che non codificano per alcun prodotto proteico.
I telomeri svolgono un’importante funzione a livello della salvaguardia del codice
genetico: infatti la DNA polimerasi non è capace di replicare il cromosoma per intero
fino alla sua estremità poiché al termine del processo di replicazione viene lasciato
un gap nella posizione precedentemente occupata dalla primasi. Durante ogni
replicazione si assiste quindi ad un significativo accorciamento di sequenze
telomeriche prevenendo così una perdita di materiale genetico.
Il progressivo accorciamento delle sequenze telomeriche sembra essere in parte
associato all’invecchiamento della cellula.
Le sequenze telomeriche variano da organismo in organismo.
CONFORMAZIONE DEL TELOMERO
NEI MAMMIFERI I TELOMERI
ASSUMONO UNA
CONFORMAZIONE A ‘T-LOOP’,
INTERVENGONO DUE
PROTEINE: TRF1 E TRF2.
TRF2 FAVORISCE
L’INSERIMENTO DEL 3’ ss
NEL DNA ds TELOMERICO
(CON FORMAZIONE DEL
‘DLOOP’).
IL ‘T-LOOP’ PROTEGGE IL 3’ss
DAGLI ATTACCHI DELLE
NUCLEASI
La telomerasi
Si suppone che l’espressione della telomerasi sia repressa nelle
cellule somatiche a contrario delle cellule germinali che
possiedono una regolazione specie-specifica, il DNA delle prime
è quindi soggetto ad una continua erosione e l’accorciamento
telomerico risulta essere un evento fondamentale che alla fine
porta alla senescenza della stessa cellula. La riattivazione della
telomerasi in queste cellule in cui normalmente è repressa
porta a trasformazioni neoplastiche dovute ad un incontrollata
aggiunta di sequenze telomeriche.
Recentemente nell’uomo è stata individuata una proteina
denominata TRF 1 capace di legarsi ai telomeri. La sua assenza
provoca l’allungamento dei telomeri, mentre la sua
sovraespressione ne provoca l’accorciamento.
La lunghezza dei telomeri determina il numero
di divisioni cellulari permesse. Il CPD dipende
dal tipo di cellula e dal tessuto di cui essa fa
parte. Quando i telomeri raggiungono una
lunghezza “critica” la cellula entra nella
Se vengono a mancare i
senescenza replicativa
sistemi di controllo della p53 o
della p16/Rb, la cellula supera
la fase di senescenza e può
riattivare la telomerasi
diventando immortale
(a) Situazione
normale: l’attività
della telomerasi
viene soppressa
(b) e (c) mostrano strade
alternative per la repressione
della telomerasi
la crescita
cellulare si arresta
(d) I geni che portano
alla senescenza cellulare
sono mutati o inattivati:
la telomerasi riprende
l’attività
cellula immortale
SENESCENZA: MECCANISMO DI CONTROLLO DELLA CRESCITA
CELLULARE CHE PORTA AL DIFFERENZIAMENTO TERMINALE,
INDOTTO DALL’ ALTERAZIONE DELLA LUNGHEZZA E STRUTTURA DEI
TELOMERI, DA FENOMENI DI STRESS OSSIDATIVO DEL DNA, E
DALL’ATTIVAZIONE DI ALCUNI ONCOGENI.
CELLULE CON DISFUNZIONI TELOMERICHE SUBISCONO
SENESCENZA O APOPTOSI, ED E’ STATO DIMOSTRATO CHE QUESTI
PROCESSI SONO BARRIERE CONTRO LA FORMAZIONE DEL CANCRO.
I TELOMERI SONO DOPPI FILAMENTI DI SEQUENZE RIPETITIVE
DI
DNA COMPLESSATE ALL’ESTREMITA’ DEI CROMOSOMI LINEARI.
SVOLGONO 3 RUOLI PRINCIPALI:
1)
PREVENGONO LA ROTTURA DEL DNA ALLE ESTREMITA’ DEI
CROMOSOMI
1)
PROTEGGONO L’ESTREMITA’ DEI CROMOSOMI DALLA
DEGRADAZIONE E DALLA FUSIONE
1)
SONO COINVOLTI NELLA REPLICAZIONE DEI CROMOSOMI
E
NEL LORO POSIZIONAMENTO ALL’INTERNO DEL NUCLEO
AD OGNI DIVISIONE CELLULARE LE ESTREMITA’
DEL
DNA DOVREBBERO PROGRESSIVAMENTE
ACCORCIARSI, CON IL RISCHIO DI EVENTUALI
DELEZIONI GENICHE. ESISTE PERO’ IL MECCANISMO
TELOMERICO IN GRADO DI ADDIZIONARE
RIPETIZIONI
NUCLEOTIDICHE, FAVORENDO IL PROSEGUIMENTO
DELLE DIVISIONI CELLULARI.
TELOMERASI→ATTIVA SOLO NELLE CELLULE
STAMINALI E TUMORALI, LE ALTRE CELLULE NON
ESPRIMONO PIU’ QUESTO ENZIMA E DOPO ALCUNE
DIVISIONI VANNO INCONTRO A
DIFFERENZIAMENTO.
SI PENSA DI COSTRUIRE UN ENZIMA CHE DISTRUGGA
LA TELOMERASI, PROVOCANDO SENESCENZA NELLE
CELLULE CANCEROSE.
Senescenza e
neoplasia
Le cellule normali subiscono una progressiva diminuzione della
lunghezza dei telomeri, fino ad arrivare alla senescenza replicativa.
In malattie legate all’invecchiamento cellulare, come la Discheratosi
congenita (DKC), è possibile ringiovanire le cellule del paziente
riattivando la telomerasi e allungando i telomeri (in vitro).
Nell’oncogenesi,
invece, è la cellula
stessa che riattiva la
telomerasi a causa
di alterazioni del
genoma,
ed innesca un
processo
incontrollato di
proliferazione
immortalità cellulare
Cancro e terapie
Se viene inibita l’azione degli oncosoppressori p53
Se viene inibita l’azione degli oncosoppressori p53
e pRb per effetto di mutazioni genetiche
e pRb per effetto di mutazioni genetiche promuoventi
promuoventi il cancro, la cellula bypassa la
il cancro, la cellula bypassa la senescenza.
senescenza.
Fase M2
(Mortality Stage 2)
• Instabilità genetica e potenziale morte cellulare.
• Alcune
Alcune rare
rare cellule
cellule divengono
divengono immortali
immortali
In mancanza di p53 e p16/Rb la cellula passa
dallo stage di senescenza M1 allo stage di
crisi M2, fino a raggiungere l’immortalità
cellulare a causa della riattivazione della
telomerasi.
Nelle cellule cancerose:
L’attività della telomerasi si
incrementa dell’80-90%
I telomeri sono più corti del normale
Strategie terapeutiche
Utilizzazione di vaccini
contro le cellule che
hanno una
sovraespressione di
telomerasi
Inibizione
dell’attività
enzimatica della
telomerasi
Ostacoli alla terapia
Mutazione genica
p53
Tumore non
causato
dall’attività
telomerasica
Lunghezza dei
telomeri nelle
cellule staminali
Le cellule non cancerogene in normale riproduzione potrebbero essere danneggiate?
Lo stress ossidativo è la conseguenza di uno squilibrio
tra processi proossidanti e processi antiossidanti
Radiazioni,farmaci, metalli pesanti
Fumo di sigaretta, alcool, inquinamento
Esercizio fisico inadeguato, sedentarietà
Infezioni ed altre malattie
Ridotta assunzione
e/o diminuita sintesi
e/o ridotta capacità di utilizzazione
e/o aumentato consumo di antiossidanti
Specie reattive ↑
Difese antiossidanti ↓
Danno cellulare
Danno tissutale
Danno d’organo
Danno sistemico
Malattie
cardiovascolari
Demenza,
M. di Parkinson
Invecchiamento
precoce
Infiammazioni,
tumori
Altre
malattie
Le specie chimiche reattive possono essere
sia la causa che l’effetto dello STRESS OSSIDATIVO
Resveratrolo
Potente antiossidante
Particolarmente abbondante in Vitis
vinifera ed in altri tipi di uve utilizzate
per la produzione di vino
Si trova nella buccia
E’ una fitoalessina prodotta in risposta
ad infezioni fungine
“Paradosso francese”
Quasi esclusivamente nel vino rosso
Maggior tempo di mantenimento delle
bucce dell’uva durante il processo di
fermentazione
Nonostante una dieta ricca in grassi minor
incidenza di malattie cardiovascolari
Protezione contro le malattie vascolari
• Inibizione perossidazione LDL (placche aterosclerotiche)
• Inibizione perossidazione lipidi (integrità membrane cellulari)
• Inibizione sintesi trombossano B2 (inibizione COX-1)
riduzione aggregazione piastrinica
Paradosso Francese:
attribuito al potere antiossidante del vino rosso dovuto alla
presenza di polifenoli (resveratrolo)
Le antocianidine inibiscono la sintesi di endotelina I
ed hanno un effetto vasodilatatore
La combretastatina, uno stilbene è un potente antitumorale
Ogni individuo è responsabile
per il 70%
del proprio invecchiamento
“Ogni eccesso genera malattia”
(Eschilo)
La rivoluzione antiossidante
Cucinare e mangiare in maniera antiossidante
privilegiando il modello alimentare
“mediterraneo” in particolare consumare pane
e pasta integrali e crucifere(broccoli e cavoli)
favorire alcuni matrimoni alimentari ad azione
sinergica es (pomodoro ed olio extravergine)
assumere molta frutta colorata di stagione e
un bicchiere di vino rosso
Giovinezza ecosostenibile
Accettare che il tempo scorra e il corpo
cambi
Fare a meno di bisturi e iniezioni,
rinunciare a diete massacranti, non
spendere centinaia di euro in creme.
Sì può, anche se si è avanti con gli anni
Stili di vita
Alimentazione equilibrata, una regolare
attività fisica. Abitudini sane.
Quindi niente fumo, , poco alcol, e
meno stress possibile, niente sole senza
protezione
La Genomica
Conoscere la propria predisposizione a
sviluppare determinate condizioni come
l’obesità, il proprio metabolismo o la
capacità antiossidante, permette il
prevenire l’insorgere di alcune malattie
o di intervenire in maniera mirata in
modo di mantenere un aspetto il più
possibile giovane.
Cosa significa essere belli?
La bellezza e l’aspetto fisico migliore
possibile che una persona può ottenere
a partire dalla propria storia,
dall’ambiente in cui vive e dallo stile di
vita che conduce.
Alla bellezza ecosostenibile tutti
possono arrivare senza violentare il
proprio corpo
Si può vivere oggi e immaginare di
invecchiare domani con Prospettive e
un Futuro diversi?
… chi conserva la facoltà di vedere la
bellezza non invecchia mai…! Kafka
… per invecchiare bene non bisogna
contare tutto ciò che la vecchiaia ci
toglie, ma quanto ci lascia…! Legauvè
… cominciamo ad apprezzare il Tempo
quando ormai ce n’è rimasto poco…!
Tolstoj
Ars longa, vita brevis
Non esistono “elisir di
lunga vita”; bisogna
accogliere ed accettare
la vecchiaia
preparandosi ad essa
negli anni della gioventù
e della maturità
tenendo ” acceso” il
cervello ed “in moto” il
corpo, avendo dei
desideri e degli ideali,
essendo in pace con se
stessi e con gli altri.
