BACLOFEN BACLOFEN Antispastico Agonista GABA-B Interferisce con il rilascio dei neurotrasmettitori eccitatori afferenti a livello spinale Agisce diminuendo la conduttanza agli ioni Ca++ ed aumentando la conduttanza al K+ BACLOFEN Mettendo a confronto la somministrazione per os di Diazepam, Dantrolene e Baclofen, quest’ultimo è risultato essere il più efficace e quello che causa meno effetti collaterali FARMACOCINETICA DEL BACLOFEN EMIVITA nel liquor : 1,5 ORE lombare : cervicale= 4 : 1 Gradiente della concentrazione FARMACOLOGIA DEL BACLOFEN AGONISTA SELETTIVO DEI RECETTORI GABA - B LARGAMENTE PRESENTI NEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE, IN PARTICOLARE NELLA SOSTANZA GELATINOSA DELLA PORZIONE GRIGIA DEL MIDOLLO SPINALE AZIONE PRE E POST SINAPTICA FARMACOLOGIA DEL BACLOFEN AZIONE MIORILASSANTE DOVUTA PRINCIPALMENTE AD UN AUMENTO DELL’INIBIZIONE PRE - SINAPTICA CHE GENERA UNA SOPPRESSIONE DEL RIFLESSO SPINALE MONO E POLI - SINAPTICO ( INIBIZIONE DELLA CORRENTE DI Ca 2+ ) AZIONE ANTINOCICETTIVA NELLA SOPPRESSIONE DEL DOLORE CONSEGUENTE A LESIONI DEL MIDOLLO SPINALE BACLOFEN E’ stato clinicamente dimostrato che il Baclofen intratecale riduce la spasticità in misura significativa rispetto agli altri antispastici Riduce il rischio di effetti collaterali sul sistema nervoso centrale Il Baclofen è un farmaco idrofilo ed ha quindi difficoltà a superare la barriera ematoencefalica Si richiedono dosi orali di farmaco molto elevate per ottenere risultati efficaci ( 60 - 100 mg / die ) Effetti collaterali intollerabili a livello del SNC dovuti ad elevate concentrazioni di farmaco nel plasma ( 80 - 400 ng / ml ) CONFRONTO FRA LE CONCENTRAZIONI DI BACLOFEN PRESENTI NEL PLASMA E NEL FLUIDO CEREBROSPINALE UTILIZZANDO LA VIA ORALE LA VIA INTRATECALE BACLOFEN Il BACLOFEN INTRATECALE è più efficace del Baclofen orale grazie a: una maggiore concentrazione del farmaco nel liquido cerebrospinale del midollo spinale a parità di dose una diminuzione della concentrazione del Baclofen intratecale nei centri cervicali e cerebrali che comporta una riduzione degli effetti collaterali sistemici ( la concentrazione di farmaco a livello caudale è 4 volte quella a livello craniale ) Baclofen: è il sito di infusione che fa la differenza Come agisce il Lioresal® Intratecale ? Midollo spinale Farmaco Assorbimento Livello spinale dei capillari Neurotrasmettitori eccitatori Catetere Al cervello Spazio epidurale Dura Madre Spazio intratecale Liquido cerebrospinale Farmaco Vertebra Immagine anatomica adattata da Krin JS. Somministrazione intratecale di farmaci : uso attuale e prospettive future Clin Pharmacokinet 1992:22:319-326. SOMMINISTRAZIONE ORALE DI 60 mg / die BACLOFEN ng / ml 400 300 200 100 0 PLASMA CSF Penn R., Kroin J. Intrathecal Baclofen in the long term management of severe spasticity. Neurosurgery. 1989 4 ( 2 ): 325 - 332 INFUSIONE INTRATECALE CRONICA DI 200 mcg / die BACLOFEN ng / ml 400 300 200 100 0 PLASMA CSF Penn R., Kroin J. Intrathecal Baclofen in the long term management of severe spasticity. Neurosurgery. 1989 4 ( 2 ): 325 - 332 Con l’infusione intratecale le dosi terapeutiche efficaci risultano essere 100 - 1000 volte inferiori rispetto alla somministrazione per os con conseguente assenza di effetti collaterali SCALE DI VALUTAZIONE SCALA DI ASHWORTH Utilizzata per determinare e misurare cambiamenti nel tono e nella rigidità muscolare 1 Nessun aumento 2 Aumento lieve a seguito di movimenti passivi Aumento marcato ma i segmenti coinvolti possono essere flessi Aumento significativo e i movimenti passivi sono difficili Rigidità 3 4 5 SCALA DEGLI SPASMI Utilizzata per determinare i cambiamenti della attività spastica 0 Nessuno spasmo 1 3 Nessuno spasmo spontaneo, se non a seguito di energica stimolazione Spasmi spontanei occasionali e indotti con facilità 1 - 10 spasmi / ora 4 > 10 spasmi / ora 2 PROCEDURA DI SCREENING Dose iniziale: bolo intratecale da 25 mcg Incrementi: ove necessario, aumentare la dose di 25 mcg una volta ogni 24 ore Dose massima: 100 mcg 1 GIORNO Bolo: 25 mcg NESSUNA RISPOSTA RISPOSTA POSITIVA IMPIANTO POMPA 2 GIORNO 24 ore dopo il 1 bolo di screening Bolo: 50 mcg NESSUNA RISPOSTA RISPOSTA POSITIVA IMPIANTO POMPA 3 GIORNO 24 ore dopo il 2 bolo di screening Bolo: 75 mcg NESSUNA RISPOSTA RISPOSTA POSITIVA IMPIANTO POMPA 4 GIORNO 24 ore dopo il 3 bolo di screening Bolo: 100 mcg RISPOSTA POSITIVA IMPIANTO POMPA SOSPENSIONE DELLO SCREENING NON IDONEO ALL’IMPIANTO EFFETTO DEL BOLO DI SCREENING L’effetto del bolo di screening va valutato tenendo presente la cinetica del Baclofen intratecale: Inizio dell’effetto: da 30 a 60 minuti dopo il bolo Picco della risposta: a 4 ore dopo il bolo Durata dell’effetto: 4 - 8 ore L’inizio, il picco della risposta e la durata dell’effetto possono variare da individuo a individuo, a seconda del dosaggio e della gravità della patologia Dopo la somministrazione del bolo di screening si valutano: Diminuzione della rigidità Diminuzione degli spasmi RISPOSTA CLINICA POSITIVA a seguito DEL TEST INTRATECALE Diminuzione media della rigidità di 2 punti nella scala di Ashworth Diminuzione media di 2 punti nella scala degli spasmi Durata della risposta positiva tra 4 e 8 ore DOSAGGIO AL MOMENTO DELL’IMPIANTO DELLA POMPA Raddoppiare la dose del bolo di screening ( se l’effetto positivo durante lo screening era durato < 12 ore ) e somministrarla nelle 24 ore in infusione continua Se l’effetto positivo durante lo screening era durato > 12 ore, somministrare nel corso di 24 ore una dose pari a quella della prova di screening ESEMPIO Un paziente a cui è somministrato un bolo intratecale da 75 mcg, ottiene una significativa diminuzione sia della rigidità che del numero di spasmi nelle ore successive alla somministrazione. Al momento dell’impianto si procederà quindi a somministrare una dose di 150 mcg in infusione continua nelle 24 ore SINTOMI DA SOVRADOSAGGIO In caso di sovradosaggio si possono manifestare i seguenti sintomi: Obnubilamento Vertigini Diplopia / difficoltà visiva Nausea e/o vomito Stato confusionale o difficoltà a concentrarsi Depressione respiratoria Sonnolenza Coma che cosa devo fare in caso di sovradosaggio di Baclofen ? Mantenere il ricambio aria / respirazione / circolazione Fermare la pompa e vuotare il serbatoio della pompa Somministrare per via endovenosa 1-2 mg di fisostigmina in un periodo di 5-10 minuti, se non è controindicata Se non è controindicato, estrarre 30-40 ml di CSF attraverso la porta di accesso al catetere o tramite una puntura lombare al fine di ridurre la concentrazione di baclofene nel CSF RISPOSTA Continuare attentamente il monitoraggio e accertarsi che i sintomi non si ripresentino NON RISPOSTA Iniziare a fornire misure di sostentamento delle funzioni vitali N.B. La “fisostigmina”, farmaco registrato dalla FEDERFARMA, non è in commercio in Italia. Può esserne richiesta la preparazione come galenico ad una qualunque azienda farmaceutica (opportunamente attrezzata) a seguito di dichiarazione di responsabilità del medico. La confezione utilizzata di solito è la seguente: Fisostigmina preparazione galenica Farmacia Ente Ospedaliero Niguarda Ca’ Granda - Milano ( solo per utilizzo ospedaliero interno ) E’ inoltre disponibile, per urgenze, presso i seguenti istituti cui va richiesta con opportuna motivazione : - ) Magazzino Centrale del Materiale Profilattico Istituto Superiore di Sanità - Roma - ) Sezione generale prevenzione e farmaci Ministero della Sanità - Roma E’ comunque disponibile nei maggiori centri antiveleni nazionali