I Markers Tumorali

I markers tumorali
Definizione
Una sostanza misurabile
quantitativamente nei tessuti e nei
liquidi corporei, che possa individuare la
presenza di una neoplasia e
possibilmente l’organo in cui si è
sviluppata.
Morton K. Schwartz

Caratteristiche
teoriche
Produzione esclusiva e precoce da parte
della cellula tumorale.
 Concentrazione correlata allo stadio della
malattia.
 Variazioni di concentrazione
in relazione all’efficacia della terapia e
all’andamento della malattia.
 Non misurabile in soggetti senza tumore.

Si possono riconoscere
Genetici
Circolanti
Marcatori
Membranari
Citoplasmatici
Valori falsamente positivi
dei markers





Possono essere dovuti a cause non
neoplastiche diverse, tra le quali:
La presenza di patologie benigne acute o
croniche di tipo reattivo-infiammatorio a
carico dell'organo sospettato di tumore
Abitudini di vita (fumo o alcool)
Sport estremi
Manovre diagnostiche
Interventi chirurgici.
Valori falsamente negativi dei
markers
Possono essere dovuti a:
 un tumore molto piccolo
 un tumore molto grosso, ma poco
vascolarizzato
 prevalenza nel tumore di cellule che non
rilasciano il marcatore.
Classificazione

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

Antigeni oncofetali
Antigeni associati a tumori
Ormoni secreti da tessuti tumorali
Proteine secrete da tessuti tumorali
Enzimi secreti da tessuti tumorali
Marcatori tumorali nelle urine
Antigeni oncofetali
Antigeni associati a tumori
Ormoni secreti da tessuti tumorali
Proteine secrete da tessuti tumorali
Enzimi secreti da tessuti tumorali
Marcatori tumorali nelle urine
Eventi fisiologici e abitudini voluttuarie
CONDIZIONE
MARKER
Gravidanza
AFP, hCG, MCA, CA125, TPA, TG
Ciclo mestruale
CA125
Attività sessuale
PSA
Fumo
CEA, TPA, TG, SCC
Alcool
CEA, TPA, ferritina, SCC
Patologie non tumorali (malattie benigne)
CONDIZIONE
MORBOSA
MARKER
Cirrosi epatica
CEA, TPA, TPS, CA19.9, CA50,
CA15.3, CA125, MCA
Epatite acuta
CA19.9, CA15.3, CA125
Pancreatite acuta
CA19.9, CA50, CA125
Pancreatite cronica
CA19.9, CA50, CA195
Malattie benigne della tiroide
TG
Endometriosi
CA125
Ipertrofia prostatica benigna
PAP, PSA
Ischemia prostatica
PAP, PSA
Ritenzione urinaria
PAP, PSA
Polmonite
CA125
Pleurite
CA125
Infarto cerebrale
NSE
Danni del SNC
S100
Psoriasi
SCC
Manovre diagnostiche
MANOVRA
MARKER
Esplorazione rettale
PAP
Cateterismo vescicale
PAP, PSA
Agobiopsia prostatica
PAP, PSA
Agobiopsia tiroidea
TG
Traumatismo chirurgico
TPA
Broncoscopia
TPA
CLASSIFICAZIONE SECONDO
LA SPECIFICITA’ TISSUTALE

Markers con elevata specificità
d’organo:
MARKER
ORGANO
TG
TIROIDE
PSA
PROSTATA
HCG
SINCIZIOTROFOBLASTO

Markers con specificità per tipo
cellulare
MARKER
PRINCIPALI NEOPLASIE CHE
POSSONO ESPRIMERE IL MARKER
Carcinoma midollare della tiroide
 Tumori endocrini del tubo digerente

Calcitonina
Tumori neuroendocrini
 Neuroblastoma
 Tumore di Wilms
 Melanoma
 Linfomi
APUDomi

NSE
Serotonina e
metaboliti

Markers correlati quantitativamente con
un dato tipo istologico
MARKER
TIPO ISTOLOGICO
SCC
TPA
TPS
Carcinomi di tipo squamoso
CEA
CA19.9
CA15.3
MCA
CA50
CA195
Adenocarcinomi
Marker del carcinoma
della prostata
PSA < 4 ng/ml
Soggetti normali
PSA 4 – 10 ng/ml Ipertrofia
prostatica
PSA > 10 ng/ml
Tumore prostata

PSA ( Antigene Prostatico
Specifico)
E’ un marcatore specifico della
prostata ma non del tumore
prostatico in quanto può elevarsi
anche in caso di ipertrofia
prostatica benigna.
Il dosaggio del PSA è utile per la
diagnosi di tumore prostatico, in
associazione con l’esplorazione
rettale e l’ecografia.
Il PSA nel siero può essere legato o in forma
libera (FPSA libero), e la somma delle due forme
costituisce il PSA totale (TPSA).
Il dosaggio del PSA è molto utile per il rilievo di
ripresa di malattia e per controllare l’andamento
Marker del carcinoma della
mammella
 Antigene carboidrato 15-3 (CA 15-3): associato a tumore mammario avanzato.
Dosaggi ripetuti nel tempo sono utili per il riconoscimento precoce di ripresa di
malattia e di risposta al trattamento.
Valori falsamente positivi possono essere causati da patologie reumatiche. Lievi
incrementi anche in tumori benigni mammella.
 MCA: in grado di predire la ripresa di malattia con anticipo diagnostico rispetto
al riscontro clinico o strumentale. Questo si verifica nella maggior parte delle
pazienti che sviluppano metastasi viscerali, mentre nel caso delle recidive locoregionali il marcatore si positivizza solo in un numero più limitato di pazienti
(circa il 25-30%).
 TPA: aspecifico, ritrovato anche in altre neoplasie e stadi flogistici acuti o
patologie benigne di tratto gastroenterico e fegato.
 TPS: insieme al TPA ed il Cyfra 21.1 sono tra le citocheratine più utilizzate come
marcatori oncologici. La concentrazione di queste sostanze nel sangue è
proporzionale alla massa del tumore e alla sua aggressività.
 Idrossiprolina urinaria e Osteocalcina plasmatica:
sono marcatori di metabolismo osseo
Cancro alla mammella, il tumore cribriforme risulta positivo per i
recettori degli estrogeni (immunoistochimica )
Tumori del polmone
 Enolasi neurone specifica (NSE): usato come marcatore del tumore
polmonare a piccole cellule e dei tumori neuroendocrini.
Può essere richiesto come ausilio diagnostico, ma è particolarmente utile
per valutare la risposta alla terapia.
 Frammento 21-1 della citocheratina 19 (Cyfra 21-1): è usato come
marcatore di diversi tipi di tumore polmonare e il suo valore nel sangue è
proporzionale alla massa del tumore e alla sua aggressività.
Valori oltre la norma possono essere dovuti a cause non neoplastiche, come
alcune patologie benigne polmonari associate a infezione acuta.
 CEA: Il suo dosaggio si è rivelato utile soprattutto nel controllo della
malattia dopo l’intervento chirurgico per la ricerca di riprese a distanza e
per il monitoraggio della risposta ai trattamenti. False positività del CEA
test possono essere dovute ad abitudini voluttuarie (forti fumatori), alla
presenza di malattie croniche intestinali (poliposi e diverticoliti) od
epatiche, alla presenza di infiammazioni o infezioni.
Tumore della
tiroide
 TG (Tireoglobulina)
E' un importante marcatore delle neoplasie tiroidee. Quando ai pazienti è
stata asportata la ghiandola, elevati livelli di tireoglobulina indicano la ripresa
della malattia. La tireoglobulina, infatti, è una proteina che viene prodotta
esclusivamente dal tessuto tiroideo. Se la ghiandola tiroidea non è stata
asportata, il dosaggio del marcatore è necessario per monitorare l’andamento
della malattia durante e dopo la cura.
 CT (Calcitonina)
La CT è un indicatore del tumore midollare della tiroide: il suo dosaggio dopo
stimolo viene utilizzato anche per la diagnosi della forma familiare di questa
malattia. Dopo la diagnosi, il dosaggio della calcitonina rappresenta uno
strumento accurato a disposizione del clinico per la valutazione della risposta
alla cura e nel monitoraggio dell’andamento della malattia.
Carcinoma Ovarico
 CA 125 (Marcatore Mucinico)
E' un marcatore mucinico molto sensibile e relativamente
specifico per il carcinoma ovarico. Nelle pazienti con masse
ovariche di incerto significato può servire come
orientamento diagnostico. E' usato con successo nella
valutazione delle risposte ai trattamenti chirurgici o
chemioterapici: per alcuni oncologi avrebbe anche un
significato prognostico, cioè utile a prevedere l’andamento
futuro della malattia.

Anche questo marcatore può dare falsi positivi: accade
in presenza di endometriosi e di infiammazioni peritoneali.
 TAG-72: la sua presenza in t. normali è scarsissima. Non ha
specificità di tessuto, quindi poco utile.
Carcinoma del Colon-retto
 CEA (Antigene Carcinoembrionale)
E' il marcatore più noto e più utilizzato nella clinica dei
tumori del tratto intestinale, in particolare per quelli
del colon-retto. Dosaggio utile soprattutto nel controllo
della malattia dopo l’intervento chirurgico per la ricerca
di riprese a distanza e per il monitoraggio della risposta
ai trattamenti. Il CEA-test può essere impiegato anche
per il monitoraggio delle neoplasie polmonari.
False positività del CEA test possono essere dovute ad
abitudini voluttuarie (forti fumatori), alla presenza di
malattie croniche intestinali (poliposi e diverticoliti) od
epatiche, alla presenza di infiammazioni o infezioni. Con
risultati accettabili il CEA è stato usato, soprattutto
nel passato, anche per i tumori della mammella.
Carcinoma del Pancreas
 Antigene carboidrato 19-9 (CA 19-9)o
GICA:rappresenta il marcatore più utile per il tumore
pancreatico (specifico fino al 98% dei casi), ma può
essere usato anche per tumori del colon-retto in
associazione con il CEA, delle vie biliari e dello
stomaco.
Il dosaggio del CA 19-9 è raccomandato in fase di
valutazione della estensione del tumore e di
monitoraggio post-operatorio. Valori molto elevati si
possono osservare in presenza di valori alti di
bilirubina.
 CA 50: ha una specificità che può arrivare fino al 79%
dei casi.
Carcinoma del Fegato
 α- 1 Fetoproteina (AFP): come molti altri marcatori
oncologici viene prodotta anche in condizioni di assoluta
normalità. Presente nel siero materno a partire dalla 4°-5°
settimana di gravidanza in quanto indica nel feto,
probabilmente, il corrispondente dell’albumina fetale. E’
stata dimostrata una buona correlazione tra
alfafetoproteina e tumori del fegato. In questa patologia
l’AFP viene utilizzato nella fase della diagnosi (in
associazione con esami strumentali), in quella del
monitoraggio delle cure e per una valutazione prognostica.
L'AFP è anche un marcatore di alcuni tumori del testicolo e
dell’ovaio: in queste patologie ha grande importanza clinica,
essendo indispensabile sia per la stadiazione del tumore sia
per valutare l'effetto delle cure.
Altri indicatori di progressione
neoplastica
 hCG: L’innalzamento dei suoi livelli indica l’inizio della gravidanza. L’HCG è
un marcatore dei tumori germinali dell'ovaio e del testicolo. Viene dosata
in associazione con AFP. Marcatore fondamentale per la diagnosi e il
monitoraggio del coriocarcinoma.
 Ferritina: presente in corso di leucemie acute e linfomi di Hodgkin.
Carcinomi polmonari, del colon, epatici, della prostata ma anche in
emotrasfusione, terapia marziale recente, epatopatia acuta e cronica.
 β2microglobulina
Essa è la catena leggera degli antigeni di istocompatibilità.È il test più
sensibile per individuare le metastasi del SNC. Aumenta nei linfomi, nel
mieloma multiplo, nella leucemia linfatica e monocitica, nelle malattie
auto-immuni.
Enzimi come marcatori tumorali
Gli enzimi suscettibili di aumento nel siero dei
portatori di neoplasie possono dividersi in 2
gruppi:
 Enzimi ubiquitari, diffusi in tutto l’organismo,
che aumentano nelle più varie forme di
neoplasia
 Enzimi che aumentano in modo più o meno
caratteristico in alcune forme neoplastiche,
specifici
Enzimi ubiquitari
Sono enzimi interessanti il metabolismo dei carboidrati.
 Fosfoesosoisomerasi (PHI)
 Lattatodeidrogenasi
 Aldolasi
 Isocitratodeidrogenasi
 Malatodeidrogenasi
L’aumento di questi enzimi si verifica in vari casi di
neoplasia ma solo nelle forme avanzate per cui il loro
significato clinico è assai modesto
Enzimi specifici




AST, ALT, γ-GT, Fosfatasi alcalina, 5’nucleotidasi sono enzimi epatici i cui livelli nel siero
aumentano nei portatori di carcinoma epatico
primitivo o secondario, pancreopatie, leucemie
Fosfatasi acida prostatica aumenta nei pazienti
affetti da carcinoma metastatizzato della prostata.
CK-BB è aumentato nel siero di pazienti affetti da
carcinoma della prostata. Può essere evidenziato
anche in pazienti affetti da altre forme di neoplasie
quali gastrica, polmonare, mammaria.
Fosfatasi alcalina aumenta nel siero di pazienti con
metastasi ossee.
Isoenzima di Regan
È l’ isoenzima termostabile della fosfatasi alcalina presente in
pazienti affetti da neoplasia con una frequenza intorno al 10%
Isoenzima di Nagoya
È un altro isoenzima della fosfatasi alcalina inibito dalla leucina

Ribonucleasi aumenta nel carcinoma del pancreas e nei carcinomi
ovarici

Enolasi aumenta nel neuroblastoma nel carcinoma del polmone a
piccole cellule
Marcatori tumorali nelle urine





Idrossiprolina deriva dal catabolismo del collagene.
Aumenta in casi di metastasi scheletriche di carcinomi
mammari o prostatici.
Poliammine con attività di regolazione sulla crescita
cellulare e nella biosintesi degli acidi nucleici. Il loro
aumento si ha in varie forme di neoplasie ma anche in
processi infiammatori. E’ poco specifico.
Acido idrossindolacetico (5-HIAA) sintetizzato dalle
cellule argentiffine dell’intestino. Aumenta nei tumori
carcinoidi e nella terapia con alcuni farmaci o alimenti
Catecolamine aumentano nel 90 % dei pazienti affetti da
feocromocitoma con manifestazione di ipertensione e nel
70 % dei neuroblastomi
Pseudouridina è un prodotto terminale della degradazione
enzimatica dell’ RNA. Aumenta negli adenocarcinomi, nei
carcinomi, nei linfomi, nelle leucemie
Associazione marcatore-neoplasia
Neoplasia mammaria: CEA, fosfatasi alcalina,
γ-GT, CA 15-3.
Neoplasia prostatica: PSA
Neoplasia dell’ovaio: CA 125
Neoplasia del colon-retto: CEA
Neoplasia del pancreas: CA 19-9 o GICA
Neoplasia polmonare: CEA, PAG, calcitonina.
Neoplasia epatica: CEA, α-fetoproteina, γ-GT.
Neoplasia tiroidea: CEA, calcitonina
Indicazioni prima del dosaggio dei markers
tumorali
 In caso di esecuzione di scintigrafia, eseguire il dosaggio
dei marcatori tumorali con metodo IRMA (CA 19-9, CA
125, Cromogranina A, Calcitonina) almeno una settimana
dopo l'esame scintigrafico.
 Il prelievo per il dosaggio del PSA deve essere
effettuato una settimana dopo la visita rettale o
ecografia transrettale. Si consiglia inoltre di non pratica
sport pesanti, come la bicicletta, e di astenersi da
attività sessuale almeno il giorno prima del prelievo.
 Il dosaggio della TG deve essere eseguito almeno una
settimana dopo la manipolazione della tiroide o dopo
biopsia tiroidea.
Markers tumorali in patologie
non neoplastiche
Condizione morbosa
Marcatore tumorale
Ittero
AFP, HCG, MCA, Ca125,
TPA, TG
Ca125
Malattie respiratorie
croniche
Insuff. Renale cronica
PSA
Malattie reumatiche
CEA, TPA, TG
Insuff. Cardiaca Cong.
Ca125
Diabete
CEA, TPA, Ferritina
QUANDO USARE I MARKERS
TUMORALI

Screening: i markers tumorali hanno
sensibilità e specificità limitate.
Non devono quindi essere usati in programmi
di screening di massa.
In alcuni casi i markers possono essere usati
per screening di popolazioni selezionate con
maggior rischio di tumore.
- AFP nell’epatopatia cronica evolutiva
- PSA nei maschi adulti dopo i 60 anni


Diagnosi di tumore primitivo: generalmente i
markers tumorali non possono essere di aiuto
diagnostico per la limitata sensibilità e
specificità. Fanno eccezione alcuni markers
dotati di alta specificità tissutale che possono
essere usati in alcune particolari patologie.
Metastasi a partenza ignota (sede di
origine): nella ricerca della sede di origine di
matastasi a partenza ignota l’uso dei markers
può essere utile solo nel caso di tumori
secernenti tessuto specifici.

Tumore primitivo già diagnosticato: in questo caso il
dosaggio dei markers deve essere fatto per:
- Avere un valore basale prima della terapia;
- Avere indicazioni indirette sulla estensione della
malattia (i valori ematici dei markers sono
proporzionali alla massa del tumore)
- Avere indicazioni aggiuntive circa l’istotipo per i
tumori nei quali diversi istotipi producono
markers diversi;
- Avere indicazioni prognostiche aggiuntive.

Monitoraggio a breve termine dopo la
terapia primaria:
- Livelli elevati persistenti dopo una terapia
ritenuta radicale suggeriscono la possibile
presenza di malattia occulta, residua o
disseminata;
- Riduzione dei livelli possono indicare la
capacità del tumore di esprimere il marker;
- Il marker può incidere sulle decisioni
cliniche in modo critico.

Monitoraggio a lungo termine dopo la terapia
primaria:
- L’incremento di un livello di un marker tumorale può
suggerire la ripresa della malattia;
- L’incremento del livello del marker può precedere di
parecchi mesi l’evidenza clinico/strumentale della
ripresa della malattia;
- Nel caso di neoplasie curabili in fase avanzata il
marker può incidere in modo critico sulle decisioni
cliniche.

Monitoraggio della terapia nella
malattia avanzata: i markers sono
indicatori di risposta o di fallimento
della terapia.
Come avviene l’esame?
 Non è un esame diverso dalle altre analisi di laboratorio.
Prelievo di pochi cc di sangue ed esecuzione di un test
immunometrico.
 E' necessaria l’impegnativa del medico di famiglia
 Un unico prelievo basta per tutti gli esami.
E’ opportuno che il paziente sia a digiuno dalla mezzanotte. Dopo tale
orario il paziente può assumere solo liquidi.
 Il referto dell’esame è disponibile solitamente entro 5 giorni.
 Qualche volta il dosaggio viene ripetuto due volte a distanza di un
mese.
 In caso di esami ripetuti è bene utilizzare lo stesso laboratorio.
 Le discrepanze tra i risultati da un laboratorio all'altro possono
essere anche del 20 %: questo inconveniente può essere evitato
ricorrendo sempre allo stesso laboratorio.
La realtà del marker…
Il sistema
immunitario si
serve dei markers
per riconoscere la
cellula neoplastica.
Proprio questo
meccanismo ha
permesso di
sviluppare nuove ed
efficaci metodiche
analistiche.
Dosaggio dei markers tumorali
Metodi immunometrici: utilizzano anticorpi che riconoscono
in modo specifico un dato marcatore (anticorpi monoclonali)
attraverso un tracciante (radioisotopo, enzimi, sostanze
fluorescenti o chemio
luminescenti) che vi è legato.
Anticorpi monoclonali: hanno
la caratteristica di essere prodotti
in quantità illimitate, di essere identici tra loro e quindi di
garantire la ripetibilità dei risultati, per lo meno all’interno
di ogni tipo di kit commerciale.
Kit ELISA (Enzyme Linked
Immunosolvent Assay)
ELISA ( a Sandwich)
Enzimi utilizzati: fosfatasi alcalina,perrossidasi di rafano e β-galattosidasi
Realtà dei markers tumorali
Il dosaggio dei marcatori assai difficilmente può
aiutare il medico a formulare una diagnosi precoce.
Negli stadi iniziali di malattia le concentrazioni
degli indicatori biologici circolanti sono spesso
troppo basse perché il test risulti utile.
Il dosaggio dei marcatori è assai più importante
per verificare l’efficacia delle terapie oppure per
rivelare con anticipo la presenza di una eventuale
ripresa della malattia nei pazienti già trattati, in
qualche caso anche per scegliere le cure più
adatte.
Conclusioni
Purtroppo la cellula tumorale sa mimetizzarsi molto bene e
presenta caratteristiche molto simili alla cellula normale,
nonostante il suo comportamento così poco normale.
Nessuno dei marcatori tumorali che oggi si conoscono è una
prerogativa specifica del tumore in quanto sono tutte
sostanze presenti anche in altre condizioni, non esclusa la
normalità.
Il valore clinico dei markers tumorali
appare quindi modesto, perché, non
avendo essi alcun valore ai fini di una
diagnosi precoce delle varie forme
neoplastiche, la loro utilizzazione è
riservata per un riconoscimento delle
metastasi e delle recidive possibilmente
più precoce di quanto non sia consentito
dal quadro clinico o da altre indagini.