Biologia, clinica e terapia delle malattie
oncoematologiche pediatriche
Bologna, 21 Ottobre 2004
Cellule linfoidi B del centro germinativo
Riarrangiamento clonale
dei geni delle Ig
Non funzionale
Funzionale
Memory cell
MH variante classica
MH PL
Marzo 2000
Cellule linfoidi B del centro germinativo
però
mancano i fattori di trascrizione caratteristici dei
linfociti B (BOB.1, OCT.2, PU.1)
mancano (Syk, BLNK, PLC-g2, Lyn) o hanno
espressione variabile (Fyn) le molecole coinvolte con la
transduzione intracellulare del segnale nei linfociti B
Marafioti T et al, Blood 2004; 103: 188-193
Cellule linfoidi B del centro germinativo
che
mantengono i fattori di trascrizione caratteristici dei
linfociti B: BOB.1, OCT.2, PU.1
mantengono Syk, BLNK, PLC-g2, Fyn, ma Lyn
kinasi è frequentemente negativa (a differenza dei
normali linfociti B o nei linfomi d’origine B)
Marafioti T et al, Blood 2004; 103: 188-193
Malattia di Hodgkin e
Paesi occidentali:
Paesi in via di sviluppo:
EBERs+ 30-50% dei casi
EBERs+ 90% dei casi
Azione trasformante anti-apoptotica
Proliferazione e assetto
immunofenotipico della cellula H-RS
Pazienti sieronegativi: quale patogenesi?
Marzo 2000
Linfoma di Hodgkin
Epidemiologia
Incidenza in Italia:
4.6 / anno / 1.000.000 di
soggetti di età 0-15 anni
(Registro di Torino ‘82-’86)
9.924.002 bambini di età
<15 anni (Dati ISTAT 1989)
47 nuovi casi / anno
M : F = 2.3 : 1
Marzo 2000
Classificazione in stadi di Ann Arbor
Stadio I
Compromissione di una singola regione linfonodale (I) o di un singolo organo o
di una sede extralinfatica (IE)
Stadio II
Compromissione di due o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma
(II) o interessamento localizzato di un organo o di una sede extralinfatica
associata ad una o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (IIE). Il
numero delle regioni linfonodali compromesse deve esere possibilmente
segnalato (es. II3)
Stadio III
Compromissione di una o più regioni linfonodali sopra o sottodiaframmatiche
(III) che possono essere associate ad un interessamento localizzato di un organo o
di una sede extralinfatica (IIIE) o a interessamento della milza (IIIS) o di
entrambi (IIIES)
Stadio IV
Compromissione diffusa o disseminata di uno o più organi o tessuti extralinfatici
con o senza contemporaneo interessamento di stazioni linfonodali. La sede di
compromissione extralinfatica deve essere ulteriormente definita da simboli.
Tutti gli stadi vengono sottoclassificati A o B per indicare rispettivamente l’assenza o la presenza di:
1) perdita di peso > 10% nei 6 mesi precedenti senza cause note; 2) febbre > 38°C senza segni di
infezione in atto; 3) sudorazione notturna
Linfoma di Hodgkin in età pediatrica
Prot. AIEOP-MH’96-CNR
Stazioni linfonodali (208 pz):
n° pz
• cervicali
• mediastiniche
• ilo polmonare
• para-aortici
• ascellari
• ilo epatico
• mesenterici
•ilo splenico
139
140
58
37
25
19
19
15
67%
67%
28%
18%
12%
9%
9%
7%
Marzo 2000
Linfoma di Hodgkin in età pediatrica
Prot. AIEOP-MH’83-89
Frequenza dei sottotipi istologici
469 pz
Sclerosi Nodulare 60%
Cellularità Mista 26%
Prevalenza Linfocitaria 12%
Deplezione Linfocitaria 2%
Linfoma di Hodgkin
Correlazione tra localizzazioni
e sottotipo istologico
SN • Mediastino
• LN cervicali
• Ilo polmonare
CM / DL
• LN cervicali
• Mediastino
• Milza
PL
• LN cervicali
• LN inguinali
DL
• LN sottodiafr.
• Milza
Linfoma di Hodgkin in età pediatrica
Stadiazione
• Anamnesi (sintomi A o B)
• Esame obiettivo
• Es. laboratorio (es. emocromocitometrico, funz.epatorenale,
VES, LDH, cupremia, ceruloplasminemia, fibrinogeno, fosf. alcalina
ferritina).
•
•
•
•
•
•
•
•
Rx torace
Ecografia epatosplenica
Linfangiografia
TC (collo, torace, addome, pelvi)
Scintigrafia ossea (+/- Rx segmenti ossei)
Biopsia ossea (categoria B, stadio III & IV)
Scintigrafia con Gallio (nei pz con MM)
PET
Malattia di Hodgkin in età pediatrica
Fattori prognostici
Stadio di malattia
malattia “bulky”:
grande massa mediastinica
numerose sedi di malattia (> 4)
interessamento splenico esteso (> 5 noduli)
Presenza di sintomi (febbre, calo ponderale,
sudorazione notturna)
Dati laboratoristici: VES, ferritina, Hb
Sottotipo istologico
Marzo 2000
Alta espressività
p53
Sovraespressione
bcl2
Immunofenotipo
CD15CD20CD30+
Scarsa risposta al trattamento
minore sopravvivenza globale
e libera da ricaduta
Cattolica, Marzo 2004
IMPATTO PROGNOSTICO
POSITIVO
NEGATIVO
•CD15 •CD15 +
•CD20+
•CD20 –
•bcl2 + (alta espres.)
•p53 + (alta espres.)
•Ki67 / MIB1 +
Cattolica, Marzo 2004
Linfoma di Hodgkin in età pediatrica
Sopravvivenza
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1940
Firenze 2001
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Malattia di Hodgkin in età pediatrica
Strategia terapeutica
Radioterapia?
Chemioterapia?
Chemioterapia + Radioterapia?
Marzo 2000
Malattia di Hodgkin localizzata in età pediatrica
Strategia terapeutica
RT: EF o IF
DFS:
Radioterapia
Dose: 53-44 Gy
70-86% studi monocentrici
30-60% studi multicentrici
Severi effetti collaterali in
soggetti prepuberi
Marzo 2000
Malattia di Hodgkin in età pediatrica
Severi effetti collaterali da radioterapia
in soggetti prepuberi
Alterazioni muscolo-scheletriche
Alterazioni dell’accrescimento
Marzo 2000
Malattia di Hodgkin in età pediatrica
Effetti collaterali da radioterapia
Disfunzione tiroidea
Disfunzione gonadica
Disfunzione cardiaca
Disfunzione polmonare
Neoplasie secondarie
Marzo 2000
Malattia di Hodgkin in età pediatrica
Disfunzione tiroidea
Rischio attuariale di patologia tiroidea a 20 anni: 52%
a 26 anni: 67%
Rischio attuariale di ca tiroideo
a 19 anni: 1.7%
Rischio attuariale a 20 anni
Ipotiroidismo
Ipotiroidismo
clinico
subcl. + clinico
> 30 Gy
7.5 - 30 Gy
No RT
44%
27%
2%
20%
5%
2%
In età pediatrica, rischio di ipotiroidismo correlato alla dose:
RR 1.06 / Gy
Hancock, 1991
Marzo 2000
Malattia di Hodgkin in età pediatrica
Effetti collaterali da radioterapia
Disfunzione ovarica
Disfunzione cardiaca
Disfunzione polmonare
Neoplasie secondarie
Marzo 2000
Malattia di Hodgkin in età pediatrica
Strategia terapeutica
Chemioterapia
Stadi I-IV
6 - 12 MOPP
3 - 7 EVAP / ABV
6 CVPP
8-10 COPP / ABV
12 CVPP / EBO
6 COPP
3 MOPP / ABVD
6 ABVD
DFS a 3-5 anni
40-100%
Severi effetti collaterali
Marzo 2000
Malattia di Hodgkin in età pediatrica
Severi effetti collaterali da
chemioterapia
Disfunzione gonadica da alchilanti
Disfunzione polmonare da bleomicina
Neoplasie secondarie da alchilanti
Marzo 2000
Malattia di Hodgkin in età pediatrica
Disfunzione gonadica nel sesso maschile
Clorambucile
Dose cumulativa
Ciclofosfamide 7.5 g / mq
sterilità 90%
24-53 g/mq
sterilità sosp.
Ifosfamide
Nitrosouree
Danno degli
Mostarda azotata
spermatogoni staminali:
Procarbazina
azoospermia raramente
reversibile
Cisplatino
Marzo 2000
Malattia di Hodgkin in età pediatrica
Disfunzione gonadica nel sesso maschile
Antracicline
Inattivazione degli
spermatogoni staminali:
azoospermia reversibile
Bleomicina
Dacarbazina
Etoposide
Methotrexate
Mitoxantrone
Alcaloidi della vinca
Effetto additivo
Marzo 2000
Malattia di Hodgkin localizzata in età pediatrica
Strategia terapeutica
Chemioterapia + Radioterapia
6 MOPP
2-3 MOPP / ABVD
2 OPA
2 OPPA (o OEPA)
3 ABVD
4 VAMP
4 VBVP +/- 2 OPPA
2-4 DBVE
+ RT - IF 15- 25 Gy
DFS a 5 anni 85-100%
Ottobre 2004
Malattia di Hodgkin disseminata in età pediatrica
Strategia terapeutica
Chemioterapia + Radioterapia
6 MOPP
3-5 MOPP / ABVD
2 OPPA (o OEPA) - 4 COPP
12 ABVD
4-8 BEACOPP + 4 COPP/ABV o 2 ABVD
6 VAMP / COP
3-5 DBVE - PC
+ RT - IF 20- 25 Gy
DFS a 5 anni 61-93%
Ottobre 2004
Linfoma di Hodgkin in età pediatrica
Strategia terapeutica in Italia
1983 - 2004
Ottobre 2004
AIEOP MH’83 PROTOCOL
Therapeutic group 1
IA, IIA
RT-IF
3 x ABVD
Therapeutic group 2
IEA,IB, IEB
IA, IIA M/T>0,33
IIEA, IIB, IIEB sopradiaphragmatic
IIEA, IIB, IIEB subdiaphragmatic
IIIA
Therapeutic group 3
3 x MOPP/ABVD
RT
3 x MOPP/ABVD
RT-EF
IIIB and IV
RT: CR & PR > 75%: age < 6 yrs 20 Gy; > 6 yrs 25 Gy
PR < 75% age < 6 yrs 35 Gy; > 6 yrs 40 Gy
2 x
MOPP/ABVD
AIEOP MH’89 PROTOCOL
Therapeutic group 1
3 x ABVD
IA, IIA
RT-IF
Therapeutic group 2
IEA,IB, IEB
IA, IIA M/T>0,33
IIEA, IIB, IIEB sopradiaphragmatic
IIEA, IIB, IIEB subdiaphragmatic
IIIA
MOPP/ABVD
2 x
RT
MOPP/ABVD
Therapeutic group 3
2 x OPPA 4x COP(P)
IIIB and IV
RT:
CR, PR >75%:
PR<75%:
*PR <75%:
20Gy
40Gy
36Gy
RT-IF*
AIEOP MH’96 PROTOCOL
Therapeutic group 1
IA, IIA
M/T<0.33
<4 nodal sites,
no hylar adenopathy
CR
Stop Therapy
in pts w/o MM
PR
RT
4x
COPP/ABV
RT
6x
COPP/ABV
RT
3 x ABVD
Therapeutic group 2
Pts. not included in group 1 or 3
Therapeutic group 3
Pts. with M/T >0.33
IIIB and IV
RT: CR & PR > 75% IF 20 Gy; PR < 75%: IF 36 Gy
PR< 50% after 2 cycles: reinforced therapy
Linfoma di Hodgkin in età pediatrica
Problematiche attuali
Pazienti a
prognosi buona e
intermedia
Ridurre / modificare
la terapia
Ridurre gli effetti
collaterali
Quale terapia ?
Pazienti resistenti
o ricaduti
Firenze 2001
EFS
Ridurre gli effetti collaterali
