PROGETTO AISP
STUDIO SULLA SUSCETTIBILITA’
GENETICA AL CANCRO DEL PANCREAS
Silvano Presciuttini
Centro di Genetica Statistica
Dip. Patologia Sperimentale – Università di Pisa
II Congresso AIFEG - Chieti 19-20 Novembre 2003
Presentazione dello studio
Nel 2002 il gruppo di Pisa dell’AISP (prof. Franco
Mosca, Chirurgia Generale e Sperimentale) ha
presentato un progetto di studio per la realizzazione
di uno Studio Nazionale sui Tumori Familiari del
Pancreas
Si è costituita una commissione, inizialmente
tricentrica, per iniziativa di clinici di Pisa, Milano
(San Raffaele) e Verona
Scopo del progetto
Documentare il fenomeno “tumore del pancreas familiare”
in Italia attraverso la raccolta degli alberi genealogici dei
casi incidenti
Determinare i rischi empirici di cancro (del pancreas e di
altre sedi) per i parenti dei pazienti affetti
Determinare le aggregazioni di tumori specifiche di tali
famiglie e l’incidenza di sindromi ereditarie note
(HNPCC, HBC, FM)
Effettuare analisi della segregazione per determinare i
modi di una trasmissione genetica specifica
Identificare famiglie eleggibili all’analisi di linkage per
identificare eventuali geni di suscettibilità
Raccolta dati e campioni biologici
E’ stata approntata una scheda di raccolta dei dati di
familiarità tumorale dei probandi con cancro del pancreas
Per ciascun caso incidente di carcinoma duttale viene
raccolto l’albero genealogico e un campione di sangue
In caso di familiarità positiva si prelevano i campioni dei
familiari
Le schede vengono archiviate nel database centrale dello
studio (“Progeny 5”)
I campioni ematici vengono conservati in ciascun centro e
inviati al laboratorio competente per analisi specifiche
CONSISTENZA ATTUALE DEL DATABASE
(probandi)
Adenocarcinomi duttali1
129
Altra istologia2
24
Serie storica3
6
Altri cancri4
12
Pancreatiti
7
_________________________________
Totale
178
1Adenocarcinomi
duttali (casi consecutivi raccolti
dall’inizio dello studio prospettico)
2Tumori neuroendocrini (10), mucinosi (4), benigni (10)
3Casi raccolti retrospettivamente
4Tumori del coledoco (3), duodeno (1), polmone(1),
rene (1), ampolla di vater (3), colon (2),
mammella(1)
Familiarità di ca pancreas
(I e II grado)
Familiare affetto Età (probando-familiare)
Padre
Madre
Frat/Sor
Zii paterni
Cugini materni
Due frat zio materno
Frat + madre
Totale
Familiarità I grado
56-82, 57-?,55-73, 82-?, 60-54
61-71
69-70, 64-64, 69-75, 64-?, 68-47
64-78, 80-90
60-66
61-59-70-?
57-62-75
N
5
1
5
2
1
1
1
16 (12.4% )
13 (10% )
Aggregazione familiare
per Ca Pancreas (I grado)
No parenti affetti
0
1
2
Totale
Osservato
116
11
2
129
Atteso
114.4
14.1
0.4
129.0
P=
Chisq
0.021
0.693
5.609
6.323
0.012
Un recente studio di segregazione
Klein et al. Evidence for a Major Gene Influencing Risk
of Pancreatic Cancer. Genet. Epidemiol. 23:133–149
(2002)
“We performed complex segregation analysis on 287 families
ascertained through an index case diagnosed with pancreatic
cancer (…). This analysis found evidence supporting the role of a
rare major gene influencing risk of pancreatic cancer”
Analisi di mutazioni germinali in
BRCA2: uno studio recente
Hahn et al. BRCA2 germline mutations in familial pancreatic
carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003 Feb 5;95(3):214-21.
“We identified 26 European families in which at least two first-degree
relatives had a histologically confirmed diagnosis of pancreatic ductal
adenocarcinoma. We sequenced genomic DNA (...) to identify germline
mutations in BRCA2. Three (12%, exact 95% confidence interval [CI] = 2%
to 30%) families carried germline frameshift mutations in the BRCA2 gene
that are predicted to result in a truncated BRCA2 protein”
Famiglie analizzate per mutazioni
germinali in BRCA2
Le seguenti 11 famiglie sono state selezionate per analisi
di sequenza del gene BRCA2
Famiglia Probando
Storia familiare
MAZ13
GRA23
AME23
SOR112
RUB13
BART33
LES13
DAL82
SAL53
ARI53
MEO63
sib:leu; parent:pa74
sib:parot30; parent:pa73
parent:pa82; g-parent:head96
avunc:br60
parent:pa54
avunc:br45; avunc:pa78; g-parent:larinx
sib:throat59; parent:br49
parent:pa+mel
sib:pa47; parent:lu83
sib:br49+64; g-parent:pharinx58+lung80
parent:br52; parent:pa
br+pa69
pa55
pa56
pa56
pa60
pa64
pa65
pa66
pa68
pa74
pa82
Risultati dell’analisi mutazionale
Sono state individuate due mutazioni missenso non
precedentemente descritte:
LES13: S1558R
49
bre 49
74
BAR33: A1725G
H-N
67
59
H-N 59
65
pan 65
100
78
64
pan 64
bre 45
pan 78
Pedigree candidabili all’analisi di linkage
09/15/03
57
70
pan 70
69
pan
75
59
70
68
34
34
32
59
pan 59
62
pan 61
66
27
Pisa
24-26 Aprile 2004
www.pancreascancer2004.org
