La medicina basata
sull’evidenza
Roberto Bordonaro
Struttura Complessa di Oncologia Medica
Clinical Trial Center
ARNAS Garibaldi
Struttura Complessa di Oncologia
Medica
ARNAS Garibaldi – Catania
Centro di Riferimento Regionale per
la diagnosi e la terapia dei tumori del
colon-retto.
D.A. 26/10/2012 G.U.R.S. del
14/12/2012 parte I, n° 53
Catania, 7 novembre 2015
During the past two years, Dr. Bordonaro had payed
honoraria by:
Conflict of interest disclosure
a) Hoffmann – La Roche
b) Sanofi
c) Novartis
d) Eli – Lilly
e) Boheringer-Ingelheim
for his role in editorial activities, consulences
and meeting participation as scientific board
Evidence-based medicine
• Evidence-based medicine, whose philosophical
origins extend back to mid-19 th century and
earlier, is the coscientious, explicit and judicious
use of current best evidence in making decisions
about the care of individual patients….
Sackett, DL 1996
Evidence-based medicine
INDIVIDUAL
EXPERTISE
BEST
EXTERNAL
EVIDENCE
L’edificazione della conoscenza nell’ambito della“Evidence-based-medicine” è
assimilabile alla costruzione di una cattedrale, in cui il capitale sapienziale, da cui
deriva il metodo di costruzione, è la ricerca clinica applicata, gli studi clinici e
preclinici sono i mattoni ed i costruttori sono i ricercatori a qualsiasi titolo
coinvolti.
RICERCA CLINICA APPLICATA
EVIDENZA CLINICA
LINEE GUIDA
PDTA
RISORSE
ECONOMICHE
ESPERIENZA
SINGOLO / COMUNITA’
RICERCA CLINICA APPLICATA
EVIDENZA CLINICA
LINEE GUIDA
PDTA
RISORSE
ECONOMICHE
ESPERIENZA
SINGOLO / COMUNITA’
Studio clinico controllato
• Esperimento scientifico che genera dati clinici con lo
scopo di valutare un trattamento ad una determinata
popolazione di pazienti
• Evento polifasico dove i clinici, biostatistici ed
informatici mettono a disposizione le loro conoscenze
dalla fase di progettazione sino all’obiettivo finale
FASE DELLO STUDIO
OBIETTIVI
PARAMETRI
FASE I
TDL
TOSSICITA’ DOSELIMITANTE
FASE II
SICUREZZA ED ATTIVITA’
RESPONSE RATIO (RR)
PROFILO DI TOSSICITA’
SICUREZZA, ATTIVITA’,
SCHEDULING
RESPONSE RATIO
PROFILO TOSSICITA’
OUTCOME (PFS)
EFFICACIA
OUTCOME (PFS-DFS-OS)
FASE III/B
SICUREZZA, QoL
PROFILO DI TOSSICITA’,
QUESTIONARI QoL
FASE IV
SICUREZZA, QoL
PROFILO DI TOSSICITA’,
QUESTIONARI QoL
META-ANALISI “STUDYBASED”
EFFICACIA
OUTCOME (PFS-DFS-OS)
META-ANALISI “PATIENTBASED”
EFFICACIA
OUTCOME (PFS-DFS-OS)
FASE II randomizzato
FASE III
PARAMETRO DI
VALUTAZIONE
DISEGNO DEGLI STUDI
VANTAGGI
SVANTAGGI
Risposta obiettiva (RR)
RCT
Blinding non indispensabile
(ma “centralized blinded
review” fortemente
consigliata)
Meno pazienti e minor
durata degli studi rispetto ad
OS;
effetti attribuibili al farmaco,
non alla storia naturale della
malattia
Non è misura diretta di
beneficio clinico;
non è una misura esaustiva
di efficacia clinica;
benefici limitati solo ad un
subset di pazienti
Sopravvivenza libera da
progressione (Tempo alla
progressione)
RCT;
blinding non indispensabile,
ma “centralized blinded
review necessaria)
Rispetto a OS meno pazienti
e minor durata; include
misura delle SD; non è
influenzato dal cross-over;
basato su valutazione
oggettiva
Non è validato come
surrogato della OS in tutti i
setting; la sua definizione
non è omogenea in tutti gli
studi; influenzato dalla
periodicità dei controlli
previsti.
Sopravvivenza libera da
recidiva
RCT;
blinding non indispensabile,
ma “centralized blinded
review necessaria)
Rispetto a OS meno pazienti
e minor durata;.
Non è validato come
surrogato della OS in tutti i
setting; la sua definizione
non è omogenea in tutti gli
studi; influenzato dalla
periodicità dei controlli
previsti.
Sopravvivenza globale
RCT;
blinding non indispensabile,
ma “centralized blinded
review necessaria)
Misura diretta di beneficio
clinico;
misurabile facilmente e con
precisione.
Grandi dimensioni del
campione; spesso eccessiva
durata degli studi;
influenzata dalla
disponibilità di II-III linee
efficaci, influenzata dalle
“cancer-unreleated deaths”.
PARAMETRO DI
VALUTAZIONE
DISEGNO DEGLI STUDI
VANTAGGI
SVANTAGGI
Risposta obiettiva (RR)
RCT
Blinding non indispensabile
(ma “centralized blinded
review” fortemente
consigliata)
Meno pazienti e minor
durata degli studi rispetto
ad OS;
effetti attribuibili al
farmaco, non alla storia
naturale della malattia
Non è misura diretta di
beneficio clinico;
non è una misura esaustiva
di efficacia clinica;
benefici limitati solo ad un
subset di pazienti
Sopravvivenza libera da
progressione (Tempo alla
progressione)
RCT;
blinding non indispensabile,
ma “centralized blinded
review necessaria)
Rispetto a OS meno pazienti
e minor durata; include
misura delle SD; non è
influenzato dal cross-over;
basato su valutazione
oggettiva
Non è validato come
surrogato della OS in tutti i
setting; la sua definizione
non è omogenea in tutti gli
studi; influenzato dalla
periodicità dei controlli
previsti.
Sopravvivenza libera da
recidiva
RCT;
blinding non indispensabile,
ma “centralized blinded
review necessaria)
Rispetto a OS meno pazienti
e minor durata;.
Non è validato come
surrogato della OS in tutti i
setting; la sua definizione
non è omogenea in tutti gli
studi; influenzato dalla
periodicità dei controlli
previsti.
Sopravvivenza globale
RCT;
blinding non indispensabile,
ma “centralized blinded
review necessaria)
Misura diretta di beneficio
clinico;
misurabile facilmente e con
precisione.
Grandi dimensioni del
campione; spesso eccessiva
durata degli studi;
influenzata dalla
disponibilità di II-III linee
efficaci, influenzata dalle
“cancer-unreleated deaths”.
PARAMETRO DI
VALUTAZIONE
DISEGNO DEGLI STUDI
VANTAGGI
SVANTAGGI
Risposta obiettiva (RR)
RCT
Blinding non indispensabile
(ma “centralized blinded
review” fortemente
consigliata)
Meno pazienti e minor
durata degli studi rispetto ad
OS;
effetti attribuibili al farmaco,
non alla storia naturale della
malattia
Non è misura diretta di
beneficio clinico;
non è una misura esaustiva
di efficacia clinica;
benefici limitati solo ad un
subset di pazienti
Sopravvivenza libera da
progressione (Tempo alla
progressione)
RCT;
blinding non indispensabile,
ma “centralized blinded
review necessaria)
Rispetto a OS meno
pazienti e minor durata;
include misura delle SD;
non è influenzato dal crossover; basato su valutazione
oggettiva
Non è validato come
surrogato della OS in tutti i
setting; la sua definizione
non è omogenea in tutti gli
studi; influenzato dalla
periodicità dei controlli
previsti.
Sopravvivenza libera da
recidiva
RCT;
blinding non indispensabile,
ma “centralized blinded
review necessaria)
Rispetto a OS meno pazienti
e minor durata;.
Non è validato come
surrogato della OS in tutti i
setting; la sua definizione
non è omogenea in tutti gli
studi; influenzato dalla
periodicità dei controlli
previsti.
Sopravvivenza globale
RCT;
blinding non indispensabile,
ma “centralized blinded
review necessaria)
Misura diretta di beneficio
clinico;
misurabile facilmente e con
precisione.
Grandi dimensioni del
campione; spesso eccessiva
durata degli studi;
influenzata dalla
disponibilità di II-III linee
efficaci, influenzata dalle
“cancer-unreleated deaths”.
PARAMETRO DI
VALUTAZIONE
DISEGNO DEGLI STUDI
VANTAGGI
SVANTAGGI
Risposta obiettiva (RR)
RCT
Blinding non indispensabile
(ma “centralized blinded
review” fortemente
consigliata)
Meno pazienti e minor
durata degli studi rispetto ad
OS;
effetti attribuibili al farmaco,
non alla storia naturale della
malattia
Non è misura diretta di
beneficio clinico;
non è una misura esaustiva
di efficacia clinica;
benefici limitati solo ad un
subset di pazienti
Sopravvivenza libera da
progressione (Tempo alla
progressione)
RCT;
blinding non indispensabile,
ma “centralized blinded
review necessaria)
Rispetto a OS meno pazienti
e minor durata; include
misura delle SD; non è
influenzato dal cross-over;
basato su valutazione
oggettiva
Non è validato come
surrogato della OS in tutti i
setting; la sua definizione
non è omogenea in tutti gli
studi; influenzato dalla
periodicità dei controlli
previsti.
Sopravvivenza libera da
recidiva
RCT;
blinding non indispensabile,
ma “centralized blinded
review necessaria)
Rispetto a OS meno
pazienti e minor durata;.
Non è validato come
surrogato della OS in tutti i
setting; la sua definizione
non è omogenea in tutti gli
studi; influenzato dalla
periodicità dei controlli
previsti.
Sopravvivenza globale
RCT;
blinding non indispensabile,
ma “centralized blinded
review necessaria)
Misura diretta di beneficio
clinico;
misurabile facilmente e con
precisione.
Grandi dimensioni del
campione; spesso eccessiva
durata degli studi;
influenzata dalla
disponibilità di II-III linee
efficaci, influenzata dalle
“cancer-unreleated deaths”.
PARAMETRO DI
VALUTAZIONE
DISEGNO DEGLI STUDI
VANTAGGI
SVANTAGGI
Risposta obiettiva (RR)
RCT
Blinding non indispensabile
(ma “centralized blinded
review” fortemente
consigliata)
Meno pazienti e minor
durata degli studi rispetto ad
OS;
effetti attribuibili al farmaco,
non alla storia naturale della
malattia
Non è misura diretta di
beneficio clinico;
non è una misura esaustiva
di efficacia clinica;
benefici limitati solo ad un
subset di pazienti
Sopravvivenza libera da
progressione (Tempo alla
progressione)
RCT;
blinding non indispensabile,
ma “centralized blinded
review necessaria)
Rispetto a OS meno pazienti
e minor durata; include
misura delle SD; non è
influenzato dal cross-over;
basato su valutazione
oggettiva
Non è validato come
surrogato della OS in tutti i
setting; la sua definizione
non è omogenea in tutti gli
studi; influenzato dalla
periodicità dei controlli
previsti.
Sopravvivenza libera da
recidiva
RCT;
blinding non indispensabile,
ma “centralized blinded
review necessaria)
Rispetto a OS meno pazienti
e minor durata;.
Non è validato come
surrogato della OS in tutti i
setting; la sua definizione
non è omogenea in tutti gli
studi; influenzato dalla
periodicità dei controlli
previsti.
Sopravvivenza globale
RCT;
blinding non indispensabile,
ma “centralized blinded
review necessaria)
Misura diretta di beneficio
clinico;
misurabile facilmente e con
precisione.
Grandi dimensioni del
campione; spesso eccessiva
durata degli studi;
influenzata dalla
disponibilità di II-III linee
efficaci, influenzata dalle
“cancer-unreleated deaths”.
Alcune considerazioni…..
Cosa deve possedere uno studio clinico di fase III per essere di buona
qualità?
a)deve essere finalizzato a dare una risposta ad un bisogno clinico
insoddisfatto;
b)deve essere sostenuto da un forte razionale preclinico e clinico
precoce;
c)deve essere sotteso da un buon disegno statistico;
d)deve avere end-points clinicamente probanti;
e)deve confrontarsi con il gold-standard;
f)deve produrre risultati clinicamente rilevanti e traslabili nella pratica
clinica quotidiana.
Alcune considerazioni…..
Cosa deve possedere uno studio clinico di fase III per essere di buona
qualità?
a)deve essere finalizzato a dare una risposta ad un bisogno clinico
insoddisfatto;
b)deve essere sostenuto da un forte razionale preclinico e clinico
precoce;
c)deve essere sotteso da un buon disegno statistico;
d)deve avere end-points clinicamente probanti;
e)deve confrontarsi con il gold-standard;
f)deve produrre risultati clinicamente rilevanti e traslabili nella pratica
clinica quotidiana.
Alcune considerazioni…..
Cosa deve possedere uno studio clinico di fase III per essere di buona
qualità?
a)deve essere finalizzato a dare una risposta ad un bisogno clinico
insoddisfatto;
b)deve essere sostenuto da un forte razionale preclinico e clinico
precoce;
c)deve essere sotteso da un buon disegno statistico;
d)deve avere end-points clinicamente probanti;
e)deve confrontarsi con il gold-standard;
f)deve produrre risultati clinicamente rilevanti e traslabili nella pratica
clinica quotidiana.
The relative frequencies of the various
mechanisms of acquired resistance.
Yu H A et al. Clin Cancer Res 2013;19:2240-2247
Alcune considerazioni…..
Cosa deve possedere uno studio clinico di fase III per essere di buona
qualità?
a)deve essere finalizzato a dare una risposta ad un bisogno clinico
insoddisfatto;
b)deve essere sostenuto da un forte razionale preclinico e clinico
precoce;
c)deve essere sotteso da un buon disegno statistico;
d)deve avere end-points clinicamente probanti;
e)deve confrontarsi con il gold-standard;
f)deve produrre risultati clinicamente rilevanti e traslabili nella pratica
clinica quotidiana.
who
All pts randomized, tested
for primary end-point (PFS)
progressed
during or
shortly after
the end of their
first-line
All PTS with
adenocarcinoma histology
for OS
therapy (less
than 9 months
from
All PTSstarting
independentlyof
of
histology for OS
Alcune considerazioni…..
Cosa deve possedere uno studio clinico di fase III per essere di buona
qualità?
a)deve essere finalizzato a dare una risposta ad un bisogno clinico
insoddisfatto;
b)deve essere sostenuto da un forte razionale preclinico e clinico
precoce;
c)deve essere sotteso da un buon disegno statistico;
d)deve avere end-points clinicamente probanti;
e)deve confrontarsi con il gold-standard;
f)deve produrre risultati clinicamente rilevanti e traslabili nella pratica
clinica quotidiana.
Alcune considerazioni…..
Cosa deve possedere uno studio clinico di fase III per essere di buona
qualità?
a)deve essere finalizzato a dare una risposta ad un bisogno clinico
insoddisfatto;
b)deve essere sostenuto da un forte razionale preclinico e clinico
precoce;
c)deve essere sotteso da un buon disegno statistico;
d)deve avere end-points clinicamente probanti;
e)deve confrontarsi con il gold-standard;
f)deve produrre risultati clinicamente rilevanti e traslabili nella pratica
clinica quotidiana.
Measuring drugs head to head:
ALEX Study
Alectinib
600mg BID
Eligible patients:
• Advanced or
metastatic ALK+
NSCLC
• Treatment naïve
• ECOG PS 0–2
N≈286
(n≈143)
Until PD*,
toxicity,
withdrawal
or death
R
1:1
Crizotinib
250mg BID
(n≈143)
*RECIST v1.1
Subsequent
therapy
and
survival
follow up
Alcune considerazioni…..
Cosa deve possedere uno studio clinico di fase III per essere di buona
qualità?
a)deve essere finalizzato a dare una risposta ad un bisogno clinico
insoddisfatto;
b)deve essere sostenuto da un forte razionale preclinico e clinico
precoce;
c)deve essere sotteso da un buon disegno statistico;
d)deve avere end-points clinicamente probanti;
e)deve confrontarsi con il gold-standard;
f)deve produrre risultati clinicamente rilevanti e traslabili nella
pratica clinica quotidiana.
CHAARTED
CLEOPATRA
Alcune considerazioni…..
Cosa deve possedere uno studio clinico di fase III per essere di buona
qualità?
a)deve essere finalizzato a dare una risposta ad un bisogno clinico
insoddisfatto;
b)deve essere sostenuto da un forte razionale preclinico e clinico
precoce;
c)deve essere sotteso da un buon disegno statistico;
d)deve avere end-points clinicamente probanti;
e)deve confrontarsi con il gold-standard;
f)deve produrre risultati clinicamente rilevanti e traslabili nella
pratica clinica quotidiana.
To capture utility values from QoL instruments and collect safety data from a population
of patients similar to that enrolled onto VELOUR trial, BUT TREATED IN A REAL-LIFE SETTING.
GEOGRAPHICAL AREA
PATIENTS ENROLLED
(n)
SITES
(n)
GLOBAL
900
180
ITALY
200
29
RICERCA CLINICA APPLICATA
EVIDENZA CLINICA
LINEE GUIDA
PDTA
RISORSE
ECONOMICHE
ESPERIENZA
SINGOLO / COMUNITA’
RICERCA CLINICA APPLICATA
EVIDENZA CLINICA
LINEE GUIDA
PDTA
RISORSE
ECONOMICHE
ESPERIENZA
SINGOLO / COMUNITA’
RICERCA CLINICA APPLICATA
EVIDENZA CLINICA
LINEE GUIDA
PDTA
RISORSE
ECONOMICHE
ESPERIENZA
SINGOLO / COMUNITA’
Appropriatezza
• Il farmaco (la procedura) giusto(a)
(a.prescrittiva), al paziente giusto e nel
momento giusto (a. clinica), nel contesto giusto
(a. organizzativa) coerentemente con lo status
socio-economico della comunità in cui la
prestazione viene erogata.
ACCOGLIENZA
MEDICINA BASATA SULL’EVIDENZA
PERCORSI DIAGNOSTICO-TERAPEUTICI CONDIVISI
RICERCA CLINICA APPLICATA
SOSTENIBILITA’ DEL SISTEMA
La medicina basata
sull’evidenza
Roberto Bordonaro
Struttura complessa di Oncologia Medica
Clinical Trial Center
ARNAS Garibaldi
Struttura Complessa di Oncologia
Medica
ARNAS Garibaldi – Catania
Centro di Riferimento Regionale per
la diagnosi e la terapia dei tumori del
colon-retto.
D.A. 26/10/2012 G.U.R.S. del
14/12/2012 parte I, n° 53
