Bordonaro Roberto
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La medicina basata sull’evidenza Roberto Bordonaro Struttura Complessa di Oncologia Medica Clinical Trial Center ARNAS Garibaldi Struttura Complessa di Oncologia Medica ARNAS Garibaldi – Catania Centro di Riferimento Regionale per la diagnosi e la terapia dei tumori del colon-retto. D.A. 26/10/2012 G.U.R.S. del 14/12/2012 parte I, n° 53 Catania, 7 novembre 2015 During the past two years, Dr. Bordonaro had payed honoraria by: Conflict of interest disclosure a) Hoffmann – La Roche b) Sanofi c) Novartis d) Eli – Lilly e) Boheringer-Ingelheim for his role in editorial activities, consulences and meeting participation as scientific board Evidence-based medicine • Evidence-based medicine, whose philosophical origins extend back to mid-19 th century and earlier, is the coscientious, explicit and judicious use of current best evidence in making decisions about the care of individual patients…. Sackett, DL 1996 Evidence-based medicine INDIVIDUAL EXPERTISE BEST EXTERNAL EVIDENCE L’edificazione della conoscenza nell’ambito della“Evidence-based-medicine” è assimilabile alla costruzione di una cattedrale, in cui il capitale sapienziale, da cui deriva il metodo di costruzione, è la ricerca clinica applicata, gli studi clinici e preclinici sono i mattoni ed i costruttori sono i ricercatori a qualsiasi titolo coinvolti. RICERCA CLINICA APPLICATA EVIDENZA CLINICA LINEE GUIDA PDTA RISORSE ECONOMICHE ESPERIENZA SINGOLO / COMUNITA’ RICERCA CLINICA APPLICATA EVIDENZA CLINICA LINEE GUIDA PDTA RISORSE ECONOMICHE ESPERIENZA SINGOLO / COMUNITA’ Studio clinico controllato • Esperimento scientifico che genera dati clinici con lo scopo di valutare un trattamento ad una determinata popolazione di pazienti • Evento polifasico dove i clinici, biostatistici ed informatici mettono a disposizione le loro conoscenze dalla fase di progettazione sino all’obiettivo finale FASE DELLO STUDIO OBIETTIVI PARAMETRI FASE I TDL TOSSICITA’ DOSELIMITANTE FASE II SICUREZZA ED ATTIVITA’ RESPONSE RATIO (RR) PROFILO DI TOSSICITA’ SICUREZZA, ATTIVITA’, SCHEDULING RESPONSE RATIO PROFILO TOSSICITA’ OUTCOME (PFS) EFFICACIA OUTCOME (PFS-DFS-OS) FASE III/B SICUREZZA, QoL PROFILO DI TOSSICITA’, QUESTIONARI QoL FASE IV SICUREZZA, QoL PROFILO DI TOSSICITA’, QUESTIONARI QoL META-ANALISI “STUDYBASED” EFFICACIA OUTCOME (PFS-DFS-OS) META-ANALISI “PATIENTBASED” EFFICACIA OUTCOME (PFS-DFS-OS) FASE II randomizzato FASE III PARAMETRO DI VALUTAZIONE DISEGNO DEGLI STUDI VANTAGGI SVANTAGGI Risposta obiettiva (RR) RCT Blinding non indispensabile (ma “centralized blinded review” fortemente consigliata) Meno pazienti e minor durata degli studi rispetto ad OS; effetti attribuibili al farmaco, non alla storia naturale della malattia Non è misura diretta di beneficio clinico; non è una misura esaustiva di efficacia clinica; benefici limitati solo ad un subset di pazienti Sopravvivenza libera da progressione (Tempo alla progressione) RCT; blinding non indispensabile, ma “centralized blinded review necessaria) Rispetto a OS meno pazienti e minor durata; include misura delle SD; non è influenzato dal cross-over; basato su valutazione oggettiva Non è validato come surrogato della OS in tutti i setting; la sua definizione non è omogenea in tutti gli studi; influenzato dalla periodicità dei controlli previsti. Sopravvivenza libera da recidiva RCT; blinding non indispensabile, ma “centralized blinded review necessaria) Rispetto a OS meno pazienti e minor durata;. Non è validato come surrogato della OS in tutti i setting; la sua definizione non è omogenea in tutti gli studi; influenzato dalla periodicità dei controlli previsti. Sopravvivenza globale RCT; blinding non indispensabile, ma “centralized blinded review necessaria) Misura diretta di beneficio clinico; misurabile facilmente e con precisione. Grandi dimensioni del campione; spesso eccessiva durata degli studi; influenzata dalla disponibilità di II-III linee efficaci, influenzata dalle “cancer-unreleated deaths”. PARAMETRO DI VALUTAZIONE DISEGNO DEGLI STUDI VANTAGGI SVANTAGGI Risposta obiettiva (RR) RCT Blinding non indispensabile (ma “centralized blinded review” fortemente consigliata) Meno pazienti e minor durata degli studi rispetto ad OS; effetti attribuibili al farmaco, non alla storia naturale della malattia Non è misura diretta di beneficio clinico; non è una misura esaustiva di efficacia clinica; benefici limitati solo ad un subset di pazienti Sopravvivenza libera da progressione (Tempo alla progressione) RCT; blinding non indispensabile, ma “centralized blinded review necessaria) Rispetto a OS meno pazienti e minor durata; include misura delle SD; non è influenzato dal cross-over; basato su valutazione oggettiva Non è validato come surrogato della OS in tutti i setting; la sua definizione non è omogenea in tutti gli studi; influenzato dalla periodicità dei controlli previsti. Sopravvivenza libera da recidiva RCT; blinding non indispensabile, ma “centralized blinded review necessaria) Rispetto a OS meno pazienti e minor durata;. Non è validato come surrogato della OS in tutti i setting; la sua definizione non è omogenea in tutti gli studi; influenzato dalla periodicità dei controlli previsti. Sopravvivenza globale RCT; blinding non indispensabile, ma “centralized blinded review necessaria) Misura diretta di beneficio clinico; misurabile facilmente e con precisione. Grandi dimensioni del campione; spesso eccessiva durata degli studi; influenzata dalla disponibilità di II-III linee efficaci, influenzata dalle “cancer-unreleated deaths”. PARAMETRO DI VALUTAZIONE DISEGNO DEGLI STUDI VANTAGGI SVANTAGGI Risposta obiettiva (RR) RCT Blinding non indispensabile (ma “centralized blinded review” fortemente consigliata) Meno pazienti e minor durata degli studi rispetto ad OS; effetti attribuibili al farmaco, non alla storia naturale della malattia Non è misura diretta di beneficio clinico; non è una misura esaustiva di efficacia clinica; benefici limitati solo ad un subset di pazienti Sopravvivenza libera da progressione (Tempo alla progressione) RCT; blinding non indispensabile, ma “centralized blinded review necessaria) Rispetto a OS meno pazienti e minor durata; include misura delle SD; non è influenzato dal crossover; basato su valutazione oggettiva Non è validato come surrogato della OS in tutti i setting; la sua definizione non è omogenea in tutti gli studi; influenzato dalla periodicità dei controlli previsti. Sopravvivenza libera da recidiva RCT; blinding non indispensabile, ma “centralized blinded review necessaria) Rispetto a OS meno pazienti e minor durata;. Non è validato come surrogato della OS in tutti i setting; la sua definizione non è omogenea in tutti gli studi; influenzato dalla periodicità dei controlli previsti. Sopravvivenza globale RCT; blinding non indispensabile, ma “centralized blinded review necessaria) Misura diretta di beneficio clinico; misurabile facilmente e con precisione. Grandi dimensioni del campione; spesso eccessiva durata degli studi; influenzata dalla disponibilità di II-III linee efficaci, influenzata dalle “cancer-unreleated deaths”. PARAMETRO DI VALUTAZIONE DISEGNO DEGLI STUDI VANTAGGI SVANTAGGI Risposta obiettiva (RR) RCT Blinding non indispensabile (ma “centralized blinded review” fortemente consigliata) Meno pazienti e minor durata degli studi rispetto ad OS; effetti attribuibili al farmaco, non alla storia naturale della malattia Non è misura diretta di beneficio clinico; non è una misura esaustiva di efficacia clinica; benefici limitati solo ad un subset di pazienti Sopravvivenza libera da progressione (Tempo alla progressione) RCT; blinding non indispensabile, ma “centralized blinded review necessaria) Rispetto a OS meno pazienti e minor durata; include misura delle SD; non è influenzato dal cross-over; basato su valutazione oggettiva Non è validato come surrogato della OS in tutti i setting; la sua definizione non è omogenea in tutti gli studi; influenzato dalla periodicità dei controlli previsti. Sopravvivenza libera da recidiva RCT; blinding non indispensabile, ma “centralized blinded review necessaria) Rispetto a OS meno pazienti e minor durata;. Non è validato come surrogato della OS in tutti i setting; la sua definizione non è omogenea in tutti gli studi; influenzato dalla periodicità dei controlli previsti. Sopravvivenza globale RCT; blinding non indispensabile, ma “centralized blinded review necessaria) Misura diretta di beneficio clinico; misurabile facilmente e con precisione. Grandi dimensioni del campione; spesso eccessiva durata degli studi; influenzata dalla disponibilità di II-III linee efficaci, influenzata dalle “cancer-unreleated deaths”. PARAMETRO DI VALUTAZIONE DISEGNO DEGLI STUDI VANTAGGI SVANTAGGI Risposta obiettiva (RR) RCT Blinding non indispensabile (ma “centralized blinded review” fortemente consigliata) Meno pazienti e minor durata degli studi rispetto ad OS; effetti attribuibili al farmaco, non alla storia naturale della malattia Non è misura diretta di beneficio clinico; non è una misura esaustiva di efficacia clinica; benefici limitati solo ad un subset di pazienti Sopravvivenza libera da progressione (Tempo alla progressione) RCT; blinding non indispensabile, ma “centralized blinded review necessaria) Rispetto a OS meno pazienti e minor durata; include misura delle SD; non è influenzato dal cross-over; basato su valutazione oggettiva Non è validato come surrogato della OS in tutti i setting; la sua definizione non è omogenea in tutti gli studi; influenzato dalla periodicità dei controlli previsti. Sopravvivenza libera da recidiva RCT; blinding non indispensabile, ma “centralized blinded review necessaria) Rispetto a OS meno pazienti e minor durata;. Non è validato come surrogato della OS in tutti i setting; la sua definizione non è omogenea in tutti gli studi; influenzato dalla periodicità dei controlli previsti. Sopravvivenza globale RCT; blinding non indispensabile, ma “centralized blinded review necessaria) Misura diretta di beneficio clinico; misurabile facilmente e con precisione. Grandi dimensioni del campione; spesso eccessiva durata degli studi; influenzata dalla disponibilità di II-III linee efficaci, influenzata dalle “cancer-unreleated deaths”. Alcune considerazioni….. Cosa deve possedere uno studio clinico di fase III per essere di buona qualità? a)deve essere finalizzato a dare una risposta ad un bisogno clinico insoddisfatto; b)deve essere sostenuto da un forte razionale preclinico e clinico precoce; c)deve essere sotteso da un buon disegno statistico; d)deve avere end-points clinicamente probanti; e)deve confrontarsi con il gold-standard; f)deve produrre risultati clinicamente rilevanti e traslabili nella pratica clinica quotidiana. Alcune considerazioni….. Cosa deve possedere uno studio clinico di fase III per essere di buona qualità? a)deve essere finalizzato a dare una risposta ad un bisogno clinico insoddisfatto; b)deve essere sostenuto da un forte razionale preclinico e clinico precoce; c)deve essere sotteso da un buon disegno statistico; d)deve avere end-points clinicamente probanti; e)deve confrontarsi con il gold-standard; f)deve produrre risultati clinicamente rilevanti e traslabili nella pratica clinica quotidiana. Alcune considerazioni….. Cosa deve possedere uno studio clinico di fase III per essere di buona qualità? a)deve essere finalizzato a dare una risposta ad un bisogno clinico insoddisfatto; b)deve essere sostenuto da un forte razionale preclinico e clinico precoce; c)deve essere sotteso da un buon disegno statistico; d)deve avere end-points clinicamente probanti; e)deve confrontarsi con il gold-standard; f)deve produrre risultati clinicamente rilevanti e traslabili nella pratica clinica quotidiana. The relative frequencies of the various mechanisms of acquired resistance. Yu H A et al. Clin Cancer Res 2013;19:2240-2247 Alcune considerazioni….. Cosa deve possedere uno studio clinico di fase III per essere di buona qualità? a)deve essere finalizzato a dare una risposta ad un bisogno clinico insoddisfatto; b)deve essere sostenuto da un forte razionale preclinico e clinico precoce; c)deve essere sotteso da un buon disegno statistico; d)deve avere end-points clinicamente probanti; e)deve confrontarsi con il gold-standard; f)deve produrre risultati clinicamente rilevanti e traslabili nella pratica clinica quotidiana. who All pts randomized, tested for primary end-point (PFS) progressed during or shortly after the end of their first-line All PTS with adenocarcinoma histology for OS therapy (less than 9 months from All PTSstarting independentlyof of histology for OS Alcune considerazioni….. Cosa deve possedere uno studio clinico di fase III per essere di buona qualità? a)deve essere finalizzato a dare una risposta ad un bisogno clinico insoddisfatto; b)deve essere sostenuto da un forte razionale preclinico e clinico precoce; c)deve essere sotteso da un buon disegno statistico; d)deve avere end-points clinicamente probanti; e)deve confrontarsi con il gold-standard; f)deve produrre risultati clinicamente rilevanti e traslabili nella pratica clinica quotidiana. Alcune considerazioni….. Cosa deve possedere uno studio clinico di fase III per essere di buona qualità? a)deve essere finalizzato a dare una risposta ad un bisogno clinico insoddisfatto; b)deve essere sostenuto da un forte razionale preclinico e clinico precoce; c)deve essere sotteso da un buon disegno statistico; d)deve avere end-points clinicamente probanti; e)deve confrontarsi con il gold-standard; f)deve produrre risultati clinicamente rilevanti e traslabili nella pratica clinica quotidiana. Measuring drugs head to head: ALEX Study Alectinib 600mg BID Eligible patients: • Advanced or metastatic ALK+ NSCLC • Treatment naïve • ECOG PS 0–2 N≈286 (n≈143) Until PD*, toxicity, withdrawal or death R 1:1 Crizotinib 250mg BID (n≈143) *RECIST v1.1 Subsequent therapy and survival follow up Alcune considerazioni….. Cosa deve possedere uno studio clinico di fase III per essere di buona qualità? a)deve essere finalizzato a dare una risposta ad un bisogno clinico insoddisfatto; b)deve essere sostenuto da un forte razionale preclinico e clinico precoce; c)deve essere sotteso da un buon disegno statistico; d)deve avere end-points clinicamente probanti; e)deve confrontarsi con il gold-standard; f)deve produrre risultati clinicamente rilevanti e traslabili nella pratica clinica quotidiana. CHAARTED CLEOPATRA Alcune considerazioni….. Cosa deve possedere uno studio clinico di fase III per essere di buona qualità? a)deve essere finalizzato a dare una risposta ad un bisogno clinico insoddisfatto; b)deve essere sostenuto da un forte razionale preclinico e clinico precoce; c)deve essere sotteso da un buon disegno statistico; d)deve avere end-points clinicamente probanti; e)deve confrontarsi con il gold-standard; f)deve produrre risultati clinicamente rilevanti e traslabili nella pratica clinica quotidiana. To capture utility values from QoL instruments and collect safety data from a population of patients similar to that enrolled onto VELOUR trial, BUT TREATED IN A REAL-LIFE SETTING. GEOGRAPHICAL AREA PATIENTS ENROLLED (n) SITES (n) GLOBAL 900 180 ITALY 200 29 RICERCA CLINICA APPLICATA EVIDENZA CLINICA LINEE GUIDA PDTA RISORSE ECONOMICHE ESPERIENZA SINGOLO / COMUNITA’ RICERCA CLINICA APPLICATA EVIDENZA CLINICA LINEE GUIDA PDTA RISORSE ECONOMICHE ESPERIENZA SINGOLO / COMUNITA’ RICERCA CLINICA APPLICATA EVIDENZA CLINICA LINEE GUIDA PDTA RISORSE ECONOMICHE ESPERIENZA SINGOLO / COMUNITA’ Appropriatezza • Il farmaco (la procedura) giusto(a) (a.prescrittiva), al paziente giusto e nel momento giusto (a. clinica), nel contesto giusto (a. organizzativa) coerentemente con lo status socio-economico della comunità in cui la prestazione viene erogata. ACCOGLIENZA MEDICINA BASATA SULL’EVIDENZA PERCORSI DIAGNOSTICO-TERAPEUTICI CONDIVISI RICERCA CLINICA APPLICATA SOSTENIBILITA’ DEL SISTEMA La medicina basata sull’evidenza Roberto Bordonaro Struttura complessa di Oncologia Medica Clinical Trial Center ARNAS Garibaldi Struttura Complessa di Oncologia Medica ARNAS Garibaldi – Catania Centro di Riferimento Regionale per la diagnosi e la terapia dei tumori del colon-retto. D.A. 26/10/2012 G.U.R.S. del 14/12/2012 parte I, n° 53
