Presentazione di PowerPoint

Epidemiologia e Classificazione:
le nuove forme di diabete
R Bonfanti
Centro di Endocrinologia dell’Infanzia e
dell’Adolescenza, Università Vita-Salute San
Raffaele, Milano
DMT1 A
Diagnosi differenziale
• Sino a pochi anni or sono si pensava che tutto
il diabete in età pediatrica fosse una sola
malattia : DMT1a
• Dati recenti sul diabete genetico dell’infanzia,
Mody, DMT2 hanno modificato questa
asserzione
• La diagnosi differenziale deve essere parte
del lavoro del diabetologo pediatra
• La mancanza ad oggi di aiuto dalla diagnostica
per immagini e genetica complica il quadro
DMT1B
DMT2
DMT1,5
Diabete mitocondriale
DMT1A
MODY
Diabete Secondario
Diabete Neonatale
Sindromi genetiche
Diabete Monogenico dell’infanzia
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Si
Sovrappeso
No
anticorpi
C-peptide
Neg
Pos
Anticorpi
Neg
Tipo 2 Mody ?
Pos
Tipo 1
C-peptide
Mody ?
Tipo 2
Tipo 1
ADA 2006
Domande
• Quanti pazienti diabetici in età 0-18
possiamo dire essere DMT1a?
• Quanti sono i pazienti che non hanno
anticorpi?
• Questi pazienti che fanno insulina
cosa hanno? Possiamo fare altre
terapie?
HSR
•
329 pazienti (età media 8  4,5 aa) ricoverati dal
01/2004 al 12/2006 per esordio di diabete.
•
Definizione
delle
caratteristiche
metaboliche, secondo criteri ADA.
•
Dosaggio di 4 autoanticorpi (ICA, GAD, IA2, IAA).
cliniche
e
Tra i pazienti negativi per 4 anticorpi :
- dosaggio di un nuovo autoanticorpo (ZnT8) quale
marker specifico beta cellulare
- analisi del DNA per eventuali mutazioni a carico di
geni specifici quali KIR, SUR, INS.
RISULTATI
prevalenza autoanticorpi
73%
74%
72%
69%
70%
ICA
68%
GAD
66%
62%
64%
62%
IA2
IAA
62%
60%
58%
56%
ICA
GAD
IA2
IAA
296 pazienti (92,5 %) rientravano nella classificazione di diabete di tipo 1 A,
documentata dalla evidenza di autoimmunità (ICA, GAD, IA2, IAA).
La prevalenza di ciascun autoanticorpo era in linea con i dati della letteratura.
RISULTATI
97
100
84
90
80
70
56
0 SU 4
60
1 SU 4
50
40
2 SU 4
33
24
3 SU 4
30
4 SU 4
20
10
0
0 SU 4
1 SU 4
2 SU 4
3 SU 4
4 SU 4
4 autoanticorpi testati:
33 (11%) 1 anticorpo positivo,
56 (19%) 2 anticorpi positivi,
84 (29%) 3 anticorpi positivi,
97 (33%) 4 anticorpi positivi;
24 (7,5%) nessuna evidenza di autoimmunità (0 anticorpi)
Gli anticorpi negativi
aumentano?
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
diagnosi
ab neg
2003
2004
2005
2006
2007
2008
Sicuramente abbiamo più attenzione, ruolo del diabete tipo 2
329 diagnosi
320 testati 4 abs
296 (92,5%)
almeno 1 Abs
24 (7,5%)
Negativi 4 abs
Type 1 A
2 no test
7 (2,2%) Sindromi
3 Wolfram
2 Mody 5
1 Post CMV
4 Tipo 2
(1,2%)
BMI
C pep >1,5
4 ( 1,2%)
Pos per 5° Ab
Tot 300/320
(93,7%)
7 pazienti X
2 mutati INS
(30%- 0,6% tot)
5 NO INS, KIR,
Gene INS
• individuate 10 mutazioni eterozigoti del
gene umano dell’insulina in 16 probandi con
diabete neonatale.
• 3 famiglie, 13 pazienti de novo.
• in regioni critiche della molecola della
preproinsulina con impossibilità al normale
avvolgimento della proinsulina.
• 3 portatori diagnosticati tra i 6 mesi e un
anno.
•il padre portatore della stessa mutazione del
probando era stato diagnosticato all’età di 30
anni come affetto da diabete tipo 2.
Neonatal Diabetes International Collaborative Group.
PNAS 2007
C-peptide
• Andamento secrezione
insulinica residua
• Controlli DMT1A
• Media c peptide basale
prepuberi
• 1 anno: 0,13 (0,060,19)
• Fonte: Bonfanti R
Diabetologia 1999
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
MA
TL
0
1
2
Caratteristiche cliniche pazienti X
• Sono 5 casi di cui 1 ha storia famigliare
(madre) gli altri no
• Età 4-15 anni all’esordio
• 3M e 2F
• Sono magrini, aspetto marfanoide
• 1 opacità del cristallino
• 1 pneumotorace spontaneo
• Gene coinvolto nello sviluppo collagene?
Già esclusi NGN3 ed IAAP in corso SUR1
RIASSUMENDO
• La maggior parte (94%) dei casi diabete dell’infanzia e
dell’adolescenza ha una patogenesi di tipo autoimmune.
• E’ necessario l’utilizzo di numerosi markers anticorpali (ad oggi 5)
per chiarire la patogenesi del diabete tipo 1 e la sua
classificazione.
• Attenzione è richiesta al pediatra nella diagnosi differenziale dei
soggetti con screening autoanticorpale negativo.
• Valutare: BMI, C-peptide e ricercare sindromi.
•In questa maniera è possibile diagnosticare il 98% pz
• La diagnosi di diabete monogenico e le mutazioni del gene
dell’insulina possono rappresentare una causa rara (0,6%), in
particolare in soggetti con età all’esordio < 6 anni e funzionalità
residua persistente. Inoltre nella nostra casistica 5 soggetti (20%
tra gli Ab neg) sono in attesa di ricevere diagnosi eziologica.
Alla fine cosa rimane…
Diabete mellito tipo 1 autoimmune
94%
Diabete mellito di tipo 2
2%
Diabete Monogenico dell’infanzia
4%
Diabete monogenico
• Esistono due cause di diabete
genetico nell’infanzia
• 1) difetto dell’ azione dell’insulina
• 2) difetti di funzione beta cellulare
Diabete monogenico da difetti di
funzione beta cellulare
•
•
•
•
Mody
Diabete neonatale
Iperproinsulinemia familiare
Diabete mitocondriale
Mody
•
•
•
•
•
•
Ereditarietà autosomica dominante
Sono necessarie tre generazioni affette
Insorgenza al di sotto dei 25 anni di età
Negatività per gli anticorpi del diabete
Magri
Bassa secrezione insulinica
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DIABETE MELLITO NEONATALE
Iperglicemia che richiede trattamento
insulinico, insorta entro il 6° mese di vita
Classificazione:
• Diabete neonatale transitorio (TNDM)
• Diabete neonatale permanente (PNDM)
• Ognuno con circa il 50% dei pazienti
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Diabete neonatale transitorio



Esordio nelle prime sei settimane di vita, con
remissione entro 18 mesi.
Andamento bifasico: diabete neonatale, remissione
temporanea, diabete di tipo 2 nell’adolescenza.
70 % presenza di un difetto genetico a livello del
cromosoma 6:
UPD6 paterna (50%)
Duplicazione paterna del 6q24 (casi familiari)
Difetto di metilazione (16%)

Sono coinvolti geni ZAC e HYMAI.
J Med Genet 2002
Diabete neonatale transitorio
 Nel 25 % dei casi mutazioni del gene KCNJ11 che
codifica per il canale del potassio Kir6.2 o per il
gene ABCC8 per il recettore sulfoniluree
 Caratteristiche fenotipiche: maggiore peso alla
nascita, esordio più tardivo (5 vs 1 settimane) e tempo
di insorgenza della remissione più lungo (76 vs 16
settimane)
 Probabile presenza di un difetto beta cellulare meno
grave in utero e nelle prime settimane di vita con
meccanismi compensatori più lenti
Human Medical Genetic 2005
Diabete neonatale permanente
 34-50%: Mutazione gene KCNJ11 codificante
Kir6.2 (subunità del canale del potassio ATPsensibile)
 Mutazione del gene ABCC8 per recettore
sulfoniluree
 Mutazione gene FOXP3 (IPEX)
 Delezione gene IPF1 (Agenesia pancreas)
 Mutazione gene EIF2AK3 (Wolkott-Rallison)
 Omozigosi mutazione Glucokinasi
 Mutazione gene insulina
 Altre sindromi senza definizione genetica
MUTAZIONE GENE INS e PNDM
Studio SIEDP 2008: studiati 37 soggetti con PNDM
insorto nei primi 6 mesi di vita negativi per DMT1
• 51,3% (19 casi) mutazione KCNJ11; 1 soggetto
mutazione GCK
• 24,3% (9 casi) di mutazione gene INS:
- 7 mutazioni del gene INS
- In 7 pazienti mutazione de novo.
- Peso alla nascita normale.
- C-peptide all’esordio ridotto o normale.
- Clinicamente non distinguibili da diabete di tipo 1
Barbetti, JCI,2008
Differenze fenotipiche in pazienti
italiani con PNDM/MDI dovuti a
mutazioni nei geni KCNJ11 ed INS
•
•
KCNJ11
Insorgenza diabete:
giorni dalla nascita
•
Peso alla nascita=basso (mediana:
2455+370 g)
•
Più del 50% con ritardo dello
sviluppo motorio e/o intellettivo
1-220
• INS
• Insorgenza diabete:
37 g
- 4 a dalla nascita (5
settimane > KCNJ11)
• Peso alla nascita:basso-normale
(mediana: 3055+255 g;
p<0.00021)
• Diabete isolato
Diabete “neonatale” ? No grazie
• Nel 30% dei soggetti italiani con mutazioni nel
gene dell’insulina con effetto proteotossico il
diabete insorge oltre il 1° anno di vita
• Pazienti con diabete con insorgenza ben oltre il
periodo neonatale (inteso come 1° mese di vita)
sono stati descritti in gran numero per i geni
KCNJ11 (IT=15/19 >30 g, 5/19 >90 g), ABCC8,
EIF2A3K
Proposto:
: “Monogenic Diabetes of Infancy”, MDI *
*Colombo,…Iafusco, Barbetti. JCI, Maggio 2008
Cytoplasmic ICA kindly provided by the discoverer Franco Bottazzo
Epidemiologia
• Il diabete Tipo 1 cresce al ritmo del 5%
anno nei bambini in età prescolare e del
3% nei bambini ed adolescenti
• Ogni anno vengono diagnosticati 70000
nuovi casi di diabete nel mondo in bambini
sotto i 14 anni
• Al 2006 0-14 anni: 440000 bambini nel
mondo
Incidenza diabete mellito
tipo 1 in età evolutiva
Pediatric Diabetes 2007
Pooled incidence trends by age-group for
EURODIAB registers during 1989-94
20
20
Rate per 100,000
Boys
Girls
Age 10-14
Age 10-14
Age 5-9
10
10
9
9
8
8
7
7
Age 0-4
6
6
5
5
4
4
1989 1990 1991 1992 1993 1994
Year
Age 5-9
Age 0-4
1989 1990 1991 1992 1993 1994
Year
RIDI: studio di incidenza 1990 - 1999
Tassi di incidenza standardizzati per età
(IC 95%)
Registri
Maschi
Femmine
2 Torino
11,1
(9.48 - 12.91)
10,0
(8.41 - 11.81)
3 Pavia
12,1
(8.49 - 16.79)
12,0
(8.28 - 16.71)
5 Liguria
13,5
(11.31 - 16.21)
10,5
(8.49 - 13.0)
NORD
12,0
(10.78 -13.42)
10,4
(9.17 - 11.73)
6 Prato-Firenze
13,0
(10.59 - 15.97)
7 Umbria
12,4
8 Marche
7,7
(5.83 - 10.18)
(9.69 - 15.85)
11,1
(8.48 - 14.57)
10,1
(8.29 - 12.29)
9,6
(7.79 - 11.82)
9 Lazio
8,8
(7.93 - 9.78)
8,6
(7.68 - 9.55)
CENTRO
9,8
(9.06 - 10.61)
8,8
(8.12 - 9.64)
10 Campania
6,4
(5.77 - 7.04)
6,0
(5.42 - 6.68)
6,4
(5.77 - 7.04)
6,0
(5.42 - 6.68)
SUD
11
SARDEGNA
43,3
(40.11 -46.78)
(Carle et al, Diabetes Care 2004)
30,1
1
2
(27.36 -33.17)
3
5
4
6
8
7
9
10
11
ANNO 2007
n°
Popolazione < a 15 anni residente
CALABRIA
2005
2006
2007
Cosenza
115993
113451
111095
Catanzaro
61156
59681
58309
Crotone
32263
31654
31057
Vibo Valentia
29798
29124
28370
Reggio Calabria
98619
96940
95007
TOTALE
33983
4
33285
6
32584
5
22
58
19,8
F = 32
M = 26
ANNO
6 19,32007
età = 1,1 - 13,4
13
2
15
7,0
15,8
22,3
età media = 8,1
TASSO
INCIDENZA
17,8 / 100.000
Lombardia
Dati al 2006:
• Numero totale di diabetici: 1937
• Femmine: 904
• Maschi: 1033
•
Tasso di prevalenza: 0.12%
Dati Regione Lombardia
Prevenzione DKA
• Nonostante i miglioramenti nella cura del diabete la
DKA rimane la prima causa di ospedalizzazione e di
morbidità o morte del bambino diabetico
• In USA ci sono ogni anno 150000 casi DKA. Il costo è di
11000 dollari/caso. Il costo totale rappresenta 25%
della spesa totale per diabete
• Le complicanze della DKA (in particolare l’edema
cerebrale) rappresentano 50% di tutte le morti in
diabetici < 24 anni
• Fondamentale la PREVENZIONE primaria e secondaria
Prevenzione primaria
• Un lavoro del gruppo di Parma ha dimostrato
come attraverso una capillare rete informativa
della popolazione e dei medici è possibile
prevenire la stragrande maggioranza dei casi
di chetoacidosi diabetica
• I nuovi casi si riducono dal 78% al 12,5%
• Importante che la campagna venga ripresa
periodicamente
• OBBIETTIVO: non più gravi chetoacidosi
all’esordio
Il ruolo dei pediatri di famiglia è fondamentale
Ricordate bisogna pensarci: la diagnosi è banale ma può salvare una vita
Definizione di Diabete Tipo 2
in età evolutiva
Il Diabete Mellito Tipo 2 è una malattia caratterizzata da
resistenza all’azione dell’insulina e da un suo deficit relativo
responsabile di iperglicemia cronica
La secrezione insulinica è
variabile e dipende dalla durata
della malattia
Si può associare ad Ipertensione
iperlipidemia, acanthosis nigricans,
policistosi ovarica ed epatopatia (NAFLD)
ISPAD 2008
Crescita DMT2 Italia
•
•
•
•
•
•
Esiste uno studio collaborativo della Siedp
Segnalazione dei casi di DMT2
I casi stanno nettamente aumentando
A oggi segnalati 94 casi di DMT2
Sino a 10/2006 erano 24
Età media 12 anni, obesità viscerale, lievemente
ipertesi, c peptide 3,6+/-2,1
• Ipertrigliceridemici, Hdl basse,
• 5 casi di DKA
• Non complicanze, 5 casi steatosi epatica
HSR nuovi casi tipo 2
• Il diabete di tipo 2 è
una patologia
emergente
• I casi italiani sono
pochi, ma in aumento
• Rappresentano la parte
emersa dell’iceberg
5
4
3
T2DM
2
1
0
2004
2006
2008
Take Home message
• 1) non tutto il diabete mellito
dell’infanzia è autoimmune
• 2) importante porre attenzione
all’esordio del diabete e fare diagnosi
precoce per ridurre gravi DKA
• 3) il diabete di tipo 2 in Italia al
momento è raro ma potrebbe diventare a
breve un grande problema
Ringraziamenti
• Tutti i ragazzi che lavorano ed hanno
lavorato nel gruppo diabete
•
•
•
•
Dr Barbetti
Dr Iafusco
Dr Cherubini
Vito Lampasona e Elena Bazzigaluppi
[email protected]
[email protected]