Epidemiologia e Classificazione:
le nuove forme di diabete
R Bonfanti
Centro di Endocrinologia dell’Infanzia e
dell’Adolescenza, Università Vita-Salute San
Raffaele, Milano
DMT1 A
Diagnosi differenziale
• Sino a pochi anni or sono si pensava che tutto
il diabete in età pediatrica fosse una sola
malattia : DMT1a
• Dati recenti sul diabete genetico dell’infanzia,
Mody, DMT2 hanno modificato questa
asserzione
• La diagnosi differenziale deve essere parte
del lavoro del diabetologo pediatra
• La mancanza ad oggi di aiuto dalla diagnostica
per immagini e genetica complica il quadro
DMT1B
DMT2
DMT1,5
Diabete mitocondriale
DMT1A
MODY
Diabete Secondario
Diabete Neonatale
Sindromi genetiche
Diabete Monogenico dell’infanzia
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Si
Sovrappeso
No
anticorpi
C-peptide
Neg
Pos
Anticorpi
Neg
Tipo 2 Mody ?
Pos
Tipo 1
C-peptide
Mody ?
Tipo 2
Tipo 1
ADA 2006
Domande
• Quanti pazienti diabetici in età 0-18
possiamo dire essere DMT1a?
• Quanti sono i pazienti che non hanno
anticorpi?
• Questi pazienti che fanno insulina
cosa hanno? Possiamo fare altre
terapie?
HSR
•
329 pazienti (età media 8 4,5 aa) ricoverati dal
01/2004 al 12/2006 per esordio di diabete.
•
Definizione
delle
caratteristiche
metaboliche, secondo criteri ADA.
•
Dosaggio di 4 autoanticorpi (ICA, GAD, IA2, IAA).
cliniche
e
Tra i pazienti negativi per 4 anticorpi :
- dosaggio di un nuovo autoanticorpo (ZnT8) quale
marker specifico beta cellulare
- analisi del DNA per eventuali mutazioni a carico di
geni specifici quali KIR, SUR, INS.
RISULTATI
prevalenza autoanticorpi
73%
74%
72%
69%
70%
ICA
68%
GAD
66%
62%
64%
62%
IA2
IAA
62%
60%
58%
56%
ICA
GAD
IA2
IAA
296 pazienti (92,5 %) rientravano nella classificazione di diabete di tipo 1 A,
documentata dalla evidenza di autoimmunità (ICA, GAD, IA2, IAA).
La prevalenza di ciascun autoanticorpo era in linea con i dati della letteratura.
RISULTATI
97
100
84
90
80
70
56
0 SU 4
60
1 SU 4
50
40
2 SU 4
33
24
3 SU 4
30
4 SU 4
20
10
0
0 SU 4
1 SU 4
2 SU 4
3 SU 4
4 SU 4
4 autoanticorpi testati:
33 (11%) 1 anticorpo positivo,
56 (19%) 2 anticorpi positivi,
84 (29%) 3 anticorpi positivi,
97 (33%) 4 anticorpi positivi;
24 (7,5%) nessuna evidenza di autoimmunità (0 anticorpi)
Gli anticorpi negativi
aumentano?
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
diagnosi
ab neg
2003
2004
2005
2006
2007
2008
Sicuramente abbiamo più attenzione, ruolo del diabete tipo 2
329 diagnosi
320 testati 4 abs
296 (92,5%)
almeno 1 Abs
24 (7,5%)
Negativi 4 abs
Type 1 A
2 no test
7 (2,2%) Sindromi
3 Wolfram
2 Mody 5
1 Post CMV
4 Tipo 2
(1,2%)
BMI
C pep >1,5
4 ( 1,2%)
Pos per 5° Ab
Tot 300/320
(93,7%)
7 pazienti X
2 mutati INS
(30%- 0,6% tot)
5 NO INS, KIR,
Gene INS
• individuate 10 mutazioni eterozigoti del
gene umano dell’insulina in 16 probandi con
diabete neonatale.
• 3 famiglie, 13 pazienti de novo.
• in regioni critiche della molecola della
preproinsulina con impossibilità al normale
avvolgimento della proinsulina.
• 3 portatori diagnosticati tra i 6 mesi e un
anno.
•il padre portatore della stessa mutazione del
probando era stato diagnosticato all’età di 30
anni come affetto da diabete tipo 2.
Neonatal Diabetes International Collaborative Group.
PNAS 2007
C-peptide
• Andamento secrezione
insulinica residua
• Controlli DMT1A
• Media c peptide basale
prepuberi
• 1 anno: 0,13 (0,060,19)
• Fonte: Bonfanti R
Diabetologia 1999
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
MA
TL
0
1
2
Caratteristiche cliniche pazienti X
• Sono 5 casi di cui 1 ha storia famigliare
(madre) gli altri no
• Età 4-15 anni all’esordio
• 3M e 2F
• Sono magrini, aspetto marfanoide
• 1 opacità del cristallino
• 1 pneumotorace spontaneo
• Gene coinvolto nello sviluppo collagene?
Già esclusi NGN3 ed IAAP in corso SUR1
RIASSUMENDO
• La maggior parte (94%) dei casi diabete dell’infanzia e
dell’adolescenza ha una patogenesi di tipo autoimmune.
• E’ necessario l’utilizzo di numerosi markers anticorpali (ad oggi 5)
per chiarire la patogenesi del diabete tipo 1 e la sua
classificazione.
• Attenzione è richiesta al pediatra nella diagnosi differenziale dei
soggetti con screening autoanticorpale negativo.
• Valutare: BMI, C-peptide e ricercare sindromi.
•In questa maniera è possibile diagnosticare il 98% pz
• La diagnosi di diabete monogenico e le mutazioni del gene
dell’insulina possono rappresentare una causa rara (0,6%), in
particolare in soggetti con età all’esordio < 6 anni e funzionalità
residua persistente. Inoltre nella nostra casistica 5 soggetti (20%
tra gli Ab neg) sono in attesa di ricevere diagnosi eziologica.
Alla fine cosa rimane…
Diabete mellito tipo 1 autoimmune
94%
Diabete mellito di tipo 2
2%
Diabete Monogenico dell’infanzia
4%
Diabete monogenico
• Esistono due cause di diabete
genetico nell’infanzia
• 1) difetto dell’ azione dell’insulina
• 2) difetti di funzione beta cellulare
Diabete monogenico da difetti di
funzione beta cellulare
•
•
•
•
Mody
Diabete neonatale
Iperproinsulinemia familiare
Diabete mitocondriale
Mody
•
•
•
•
•
•
Ereditarietà autosomica dominante
Sono necessarie tre generazioni affette
Insorgenza al di sotto dei 25 anni di età
Negatività per gli anticorpi del diabete
Magri
Bassa secrezione insulinica
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DIABETE MELLITO NEONATALE
Iperglicemia che richiede trattamento
insulinico, insorta entro il 6° mese di vita
Classificazione:
• Diabete neonatale transitorio (TNDM)
• Diabete neonatale permanente (PNDM)
• Ognuno con circa il 50% dei pazienti
QuickTime™ e un
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Diabete neonatale transitorio
Esordio nelle prime sei settimane di vita, con
remissione entro 18 mesi.
Andamento bifasico: diabete neonatale, remissione
temporanea, diabete di tipo 2 nell’adolescenza.
70 % presenza di un difetto genetico a livello del
cromosoma 6:
UPD6 paterna (50%)
Duplicazione paterna del 6q24 (casi familiari)
Difetto di metilazione (16%)
Sono coinvolti geni ZAC e HYMAI.
J Med Genet 2002
Diabete neonatale transitorio
Nel 25 % dei casi mutazioni del gene KCNJ11 che
codifica per il canale del potassio Kir6.2 o per il
gene ABCC8 per il recettore sulfoniluree
Caratteristiche fenotipiche: maggiore peso alla
nascita, esordio più tardivo (5 vs 1 settimane) e tempo
di insorgenza della remissione più lungo (76 vs 16
settimane)
Probabile presenza di un difetto beta cellulare meno
grave in utero e nelle prime settimane di vita con
meccanismi compensatori più lenti
Human Medical Genetic 2005
Diabete neonatale permanente
34-50%: Mutazione gene KCNJ11 codificante
Kir6.2 (subunità del canale del potassio ATPsensibile)
Mutazione del gene ABCC8 per recettore
sulfoniluree
Mutazione gene FOXP3 (IPEX)
Delezione gene IPF1 (Agenesia pancreas)
Mutazione gene EIF2AK3 (Wolkott-Rallison)
Omozigosi mutazione Glucokinasi
Mutazione gene insulina
Altre sindromi senza definizione genetica
MUTAZIONE GENE INS e PNDM
Studio SIEDP 2008: studiati 37 soggetti con PNDM
insorto nei primi 6 mesi di vita negativi per DMT1
• 51,3% (19 casi) mutazione KCNJ11; 1 soggetto
mutazione GCK
• 24,3% (9 casi) di mutazione gene INS:
- 7 mutazioni del gene INS
- In 7 pazienti mutazione de novo.
- Peso alla nascita normale.
- C-peptide all’esordio ridotto o normale.
- Clinicamente non distinguibili da diabete di tipo 1
Barbetti, JCI,2008
Differenze fenotipiche in pazienti
italiani con PNDM/MDI dovuti a
mutazioni nei geni KCNJ11 ed INS
•
•
KCNJ11
Insorgenza diabete:
giorni dalla nascita
•
Peso alla nascita=basso (mediana:
2455+370 g)
•
Più del 50% con ritardo dello
sviluppo motorio e/o intellettivo
1-220
• INS
• Insorgenza diabete:
37 g
- 4 a dalla nascita (5
settimane > KCNJ11)
• Peso alla nascita:basso-normale
(mediana: 3055+255 g;
p<0.00021)
• Diabete isolato
Diabete “neonatale” ? No grazie
• Nel 30% dei soggetti italiani con mutazioni nel
gene dell’insulina con effetto proteotossico il
diabete insorge oltre il 1° anno di vita
• Pazienti con diabete con insorgenza ben oltre il
periodo neonatale (inteso come 1° mese di vita)
sono stati descritti in gran numero per i geni
KCNJ11 (IT=15/19 >30 g, 5/19 >90 g), ABCC8,
EIF2A3K
Proposto:
: “Monogenic Diabetes of Infancy”, MDI *
*Colombo,…Iafusco, Barbetti. JCI, Maggio 2008
Cytoplasmic ICA kindly provided by the discoverer Franco Bottazzo
Epidemiologia
• Il diabete Tipo 1 cresce al ritmo del 5%
anno nei bambini in età prescolare e del
3% nei bambini ed adolescenti
• Ogni anno vengono diagnosticati 70000
nuovi casi di diabete nel mondo in bambini
sotto i 14 anni
• Al 2006 0-14 anni: 440000 bambini nel
mondo
Incidenza diabete mellito
tipo 1 in età evolutiva
Pediatric Diabetes 2007
Pooled incidence trends by age-group for
EURODIAB registers during 1989-94
20
20
Rate per 100,000
Boys
Girls
Age 10-14
Age 10-14
Age 5-9
10
10
9
9
8
8
7
7
Age 0-4
6
6
5
5
4
4
1989 1990 1991 1992 1993 1994
Year
Age 5-9
Age 0-4
1989 1990 1991 1992 1993 1994
Year
RIDI: studio di incidenza 1990 - 1999
Tassi di incidenza standardizzati per età
(IC 95%)
Registri
Maschi
Femmine
2 Torino
11,1
(9.48 - 12.91)
10,0
(8.41 - 11.81)
3 Pavia
12,1
(8.49 - 16.79)
12,0
(8.28 - 16.71)
5 Liguria
13,5
(11.31 - 16.21)
10,5
(8.49 - 13.0)
NORD
12,0
(10.78 -13.42)
10,4
(9.17 - 11.73)
6 Prato-Firenze
13,0
(10.59 - 15.97)
7 Umbria
12,4
8 Marche
7,7
(5.83 - 10.18)
(9.69 - 15.85)
11,1
(8.48 - 14.57)
10,1
(8.29 - 12.29)
9,6
(7.79 - 11.82)
9 Lazio
8,8
(7.93 - 9.78)
8,6
(7.68 - 9.55)
CENTRO
9,8
(9.06 - 10.61)
8,8
(8.12 - 9.64)
10 Campania
6,4
(5.77 - 7.04)
6,0
(5.42 - 6.68)
6,4
(5.77 - 7.04)
6,0
(5.42 - 6.68)
SUD
11
SARDEGNA
43,3
(40.11 -46.78)
(Carle et al, Diabetes Care 2004)
30,1
1
2
(27.36 -33.17)
3
5
4
6
8
7
9
10
11
ANNO 2007
n°
Popolazione < a 15 anni residente
CALABRIA
2005
2006
2007
Cosenza
115993
113451
111095
Catanzaro
61156
59681
58309
Crotone
32263
31654
31057
Vibo Valentia
29798
29124
28370
Reggio Calabria
98619
96940
95007
TOTALE
33983
4
33285
6
32584
5
22
58
19,8
F = 32
M = 26
ANNO
6 19,32007
età = 1,1 - 13,4
13
2
15
7,0
15,8
22,3
età media = 8,1
TASSO
INCIDENZA
17,8 / 100.000
Lombardia
Dati al 2006:
• Numero totale di diabetici: 1937
• Femmine: 904
• Maschi: 1033
•
Tasso di prevalenza: 0.12%
Dati Regione Lombardia
Prevenzione DKA
• Nonostante i miglioramenti nella cura del diabete la
DKA rimane la prima causa di ospedalizzazione e di
morbidità o morte del bambino diabetico
• In USA ci sono ogni anno 150000 casi DKA. Il costo è di
11000 dollari/caso. Il costo totale rappresenta 25%
della spesa totale per diabete
• Le complicanze della DKA (in particolare l’edema
cerebrale) rappresentano 50% di tutte le morti in
diabetici < 24 anni
• Fondamentale la PREVENZIONE primaria e secondaria
Prevenzione primaria
• Un lavoro del gruppo di Parma ha dimostrato
come attraverso una capillare rete informativa
della popolazione e dei medici è possibile
prevenire la stragrande maggioranza dei casi
di chetoacidosi diabetica
• I nuovi casi si riducono dal 78% al 12,5%
• Importante che la campagna venga ripresa
periodicamente
• OBBIETTIVO: non più gravi chetoacidosi
all’esordio
Il ruolo dei pediatri di famiglia è fondamentale
Ricordate bisogna pensarci: la diagnosi è banale ma può salvare una vita
Definizione di Diabete Tipo 2
in età evolutiva
Il Diabete Mellito Tipo 2 è una malattia caratterizzata da
resistenza all’azione dell’insulina e da un suo deficit relativo
responsabile di iperglicemia cronica
La secrezione insulinica è
variabile e dipende dalla durata
della malattia
Si può associare ad Ipertensione
iperlipidemia, acanthosis nigricans,
policistosi ovarica ed epatopatia (NAFLD)
ISPAD 2008
Crescita DMT2 Italia
•
•
•
•
•
•
Esiste uno studio collaborativo della Siedp
Segnalazione dei casi di DMT2
I casi stanno nettamente aumentando
A oggi segnalati 94 casi di DMT2
Sino a 10/2006 erano 24
Età media 12 anni, obesità viscerale, lievemente
ipertesi, c peptide 3,6+/-2,1
• Ipertrigliceridemici, Hdl basse,
• 5 casi di DKA
• Non complicanze, 5 casi steatosi epatica
HSR nuovi casi tipo 2
• Il diabete di tipo 2 è
una patologia
emergente
• I casi italiani sono
pochi, ma in aumento
• Rappresentano la parte
emersa dell’iceberg
5
4
3
T2DM
2
1
0
2004
2006
2008
Take Home message
• 1) non tutto il diabete mellito
dell’infanzia è autoimmune
• 2) importante porre attenzione
all’esordio del diabete e fare diagnosi
precoce per ridurre gravi DKA
• 3) il diabete di tipo 2 in Italia al
momento è raro ma potrebbe diventare a
breve un grande problema
Ringraziamenti
• Tutti i ragazzi che lavorano ed hanno
lavorato nel gruppo diabete
•
•
•
•
Dr Barbetti
Dr Iafusco
Dr Cherubini
Vito Lampasona e Elena Bazzigaluppi
[email protected]
[email protected]
