radioterapia

ADOSITALIA
Quello che deve sapere la volontaria
SILVIA MILANI
CENTRO ONCOLOGICO TRIESTE
ADOSITALIA TRIESTE
13 novembre 2009
La prognosi del cancro
1970
PERDE
VINCE
2000
Mammella - Anatomia
EPIDEMIOLOGIA
• E’ il tumore femminile più frequente
• Più frequente : paesi industrializzati
• In aumento nei paesi industrializzati e nei paesi in via di
sviluppo
• 1.000.000 nuovi casi/anno nel mondo
CANCRO DELLA MAMMELLA
Stime di incidenza al 2005
TRIESTE: 250 nuovi casi per anno
N° casi
FVG
ITALIA
1.080
39.735
Tasso grezzo Tasso st.europ.
189
139
130
93
FATTORI DI RISCHIO: ETA’
• TRIESTE
• DISTRIBUZIONE
PER CLASSI DI ETA’
DEL CA
MAMMARIO
• CASISTICA CSO
1980-1995 2.583
CASI
25
20
15
%
10
5
0
<35 36-40 41-45 46-50 51-55 56-60 61-65 66-70 >70
FATTORI DI RISCHIO
• FAMILIARITA’ rischio > 2-4 volte se 1 o più
parenti di I° grado con tumore
• NULLIPARITA’ rischio relativo=1,4
• PRIMA GRAVIDANZA dopo i 30 anni
• DURATA ETA’ FERTILE
• PRECEDENTE CA MAMMARIO
• PREGRESSE BIOPSIE AL SENO
• TERAPIE ORMONALI
FATTORI DI PROTEZIONE
• ALLATTAMENTO
• PARITA’
ANALISI DI 47 STUDI
EPIDEMIOLOGICI IN 30 PAESI:
50.302 DONNE CON CA SENO
96.973 CONTROLLI
RISCHIO: 4,3% < PER OGNI
ANNO DI ALLATTAMENTO
7% < PER OGNI GRAVIDANZA
LANCET,360-9328,2002
TERAPIA ORMONALE
SOSTITUTIVA (HRT)
NURSES HEALTH STUDY
STUDIO COHORTE PROSPETTICO:
 HRT per più di 5 anni: rischio di cancro della
mammella significativamente aumentato
 (solo in “current users”)
 rischio maggiore in donne con più di 60 anni
 aggiunta Pg ad E : rischio aumentato
 familiarita’, con HRT, non aumenta il rischio
(COLDITZ G.A. NEJM 332:1589-93, 1995)
TERAPIA ORMONALE
SOSTITUTIVA (HRT)
WHI (Women’s Health Initiative Study Group)
HRT
R
(N°:8506)
(50-79 aa)
PLACEBO (N°: 8102)
m.f.u.: 5,2 aa
E coniugati 0,625 mg/g + MPA 2,5 mg/g
NIH: chiusura prematura dopo 3 aa:
dei benefici
JAMA 288: 321-33, 2002
rischi >
TERAPIA ORMONALE
SOSTITUTIVA (HRT)-STUDIO WHI
• RISCHIO* >
%
EVENTI CARDIACI:29
ICTUS:
41
TROMBOEMBOL.: 100
(primi 18-24 mesi)
CA MAMMELLA: 26
(appare dopo il 2°a)
* INDIPENDENTE da
eta’,fumo,PAO,etc.
• RISCHIO <
%
CA COLON:
37
FRATTURA ANCA: 24
DONNE tra 50 e 54aa:
< SINT.VASOMOTORI
Popolazione generale
a 3 aa: nessun
beneficio su QOL
SEGNI E SINTOMI
• NODULI, ISPESSIMENTI, RIGONFIAMENTI DEL
SENO
• NODULI ALL’ASCELLA
• VARIAZIONI DELLA FORMA, RETRAZIONE,
SECREZIONE O ECZEMA DEL CAPEZZOLO
• RETRAZIONE O ERITEMA DELLA CUTE
• VARIAZIONI DELLA CONFORMAZIONE DELLA
MAMMELLA
• INDIPENDENTEMENTE DALLA PRESENZA DI
DOLORE !
AUTOESAME
• METANALISI 1988 (Hill D.,White
V.): NESSUNA EFFICACIA SU
PRECOCITA’ DI DIAGNOSI (N+)
• METANALISI 2001 (Baxter N.):
NESSUNA RIDUZIONE DI
MORTALITA’
• STUDIO CASO-CONTROLLO 1991
(Newcomb P.A.): > PRECOCITA’
• UTILITA’: > ATTENZIONE
DIAGNOSI
• MAMMOGRAFIA
• TECNICA LOWDOSE
• 2 PROIEZIONI
• PRIMO ESAME: 4050 ANNI
• FREQUENZA NON
INFERIORE AI 2
ANNI
DIAGNOSI
• ECOGRAFIA
 DONNE DI ETA’
INFERIORE AI 35
ANNI
 SU INDICAZIONE
DELLA
MAMMOGRAFIA
• RISONANZA
MAGNETICA
 BASSA
SPECIFICITA’
 LIMITATA A
SITUAZIONI
PARTICOLARI
• MAMMOLINFOSCINTIGRAFIA
ESAME CITOLOGICO
• SECREZIONE DAL CAPEZZOLO
• AGOASPIRATO DA LESIONE
SOSPETTA
• IN CASO DI INOPERABILITA’
SCREENING
CARATTERISTICHE DEL TUMORE
• ALTA INCIDENZA
• MIGLIORAMENTO DELLA PROGNOSI
CON PRECOCITA’ DIAGNOSTICA
• DIAGNOSI AFFIDABILE CON
METODICHE POCO INVASIVE
• COSTI SOCIALI ACCETTABILI
PREVENZIONE
• SCREENING: MX OGNI 2 ANNI PER LE DONNE TRA
I 50 E I 69 ANNI
• ESEGUIRE UNA MX A 40 ANNI, POI CON
CONTROLLO PERIODICO
SCREENING REGIONALE 2006:
TRIESTE
•
•
•
•
•
•
Donne esaminate (50-69 aa) 7.000
Risposta:
41%
Esami di II livello:
600
Biopsie:
200
Tumori diagnosticati:
101
In fase iniziale:
85%
STADI - TNM
T(umore)
N(odi)
M(etastasi)
Tx non definibile
Nx non definibile
Mx non definib.
T0 non evidenziabile
N0 negativo
M0 assenti
Tis in situ
N1asc.omolat.mob.
M1 presenti
T1 2 cm-a; b; c;
N2 a)asc.omol.fissi b)
mammari int. pos.
T2 5 cm
N3 a)sottocl.omol;
T3 > 5 cm
b)mamm.int.e ascell
T4 parete torac.-cute
c)sopraclaveari
ISTOLOGIA
CARCINOMA DUTTALE
IN SITU
CARCINOMA LOBULARE
INFILTRANTE
PAGET
COMEDOCARCINOMA
MASTITE CARCINOMATOSA
SARCOMA
LINFOMA
Cancro della mammella
Riduzione della
mortalità
(UK 1970-2000)
21,3% (età 55 69)
Contributo
6,4% : screening
14,9 % : terapia
(Blanks BMJ 2000;321:655-9)
TERAPIA
CHIRURGIA
RADICALE
CONSERVATIVA
RADIOTERAPIA
LOCOREGIONALE
SU METASTASI
TERAPIA MEDICA
}
NEOADIUVANTE
ADIUVANTE
ORMONOTERAPIA FASE AVANZATA
CHEMIOTERAPIA
CHIRURGIA
Mastectomia
Quadrantectomia Tumorectomia
RADIOTERAPIA
• TRATTAMENTO LOCOREGIONALE
• OBIETTIVO: ERADICAZIONE DI FOCI
TUMORALI RESIDUI
< RECIDIVE LOCALI
> SOPRAVVIVENZA
MECCANISMO D’AZIONE
ONDE ELETTROMAGNETICHE O PARTICELLE
SUBATOMICHE CAPACI DI IONIZZARE LA MATERIA
PARTICOLARMENTE ATTIVA NELLE FASI G2 e S
RADIOTERAPIA
INDICAZIONI
POST CHIRURGIA CONSERVATIVA
TRATTAMENTO STANDARD
POST MASTECTOMIA
N POSITIVI: =/> 4
T3 (> 5 cm)
STADIO III
RADIOTERAPIA:
INDICAZIONI
CANCRO DELLA MAMMELLA
LOCALMENTE AVANZATO
CARCINOMA DELLA
MAMMELLA INFIAMMATORIO
RADIOTERAPIA
DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA:
Irradiazione della ghiandola mammaria residua e della parete toracica: 2
campi tangenziali contrapposti (45-50 Gy)
Eventuale boost su letto tumorale: campo diretto con e- veloci (10 Gy)
RADIOTERAPIA
DOPO MASTECTOMIA RADICALE:
IN PAZIENTI AD ALTO RISCHIO DI RECIDIVA LOCALE
(50-80 % DELLE RECIDIVE LOCALI
METASTASI
A DISTANZA ENTRO 2 ANNI )
45-50 Gy SU DRENAGGI LINFATICI (SOVRACLAVEARE CON
APICE DELL’ASCELLA, MAMMARIA INTERNA) +/- PARETE
TORACICA (FASCI DIRETTI SUI VARI BERSAGLI O FASCIO
TANGENZIALE SU PARETE TORACICA E MAMMARIA
INTERNA: ATTENZIONE A GIUNZIONE DEI VARI CAMPI !)
RADIOTERAPIA COMPLICANZE
• Cardiopatia ischemica, infarto del miocardio:
EBCTCG-1995: metanalisi di 36 studi randomizzati (1945-1985): > mortalità in
radiotrattate, soprattutto per danno cardiaco e in donne > 60 aa. (15,3% vs 11,1%)
SEER (206.523 donne) e Registro Tumori svedese (54.617 donne): > rischio
infarto se Ca alla mammella sn
Nixon –1998 (745 donne): non differenza
• Polmonite attinica: acuta, sintomatica: rara (1%)
se RT anche su sovraclaveare: 3 %
fibrosi asintomatica: frequente, soprattutto apicale
• Secondo tumore (sarcoma): 0,2% a 10 aa (Ist. G. Roussy)
LINFEDEMA
POSSIBILI CAUSE
• NEOPLASTICA: metastasi linfonodali, compressione,
invasione di un distretto vascolare
• INFETTIVA: linfangite batterica
• VASCOLARE: trombosi venosa profonda, edema d’origine
cardiaca, renale, pregressa dissezione di stazioni linfonodali
• METABOLICA: ipoalbuminemia, cachessia,
paraneoplastica
• TISSUTALE: sclerosi cicatriziale post-attinica, postchirurgica
LINFEDEMA: PREVALENZA
SVUOTAMENTO ASCELLARE ( > II LIVELLO)
+ RADIOTERAPIA
12 - 60 %
CAMPIONAMENTO LINFONODALE
+ RADIOTERAPIA
6 - 32 %
CAMPIONAMENTO ASCELLARE
0 - 21 %
Browning C., Redman S. et al.
NHMRC, Sydney 1998
LINFEDEMA -PREVALENZA
DA SCLEROSI CICATRIZIALE POST-RADIOTERAPIA
•DISSEZIONE ASCELLARE: RISCHIO 2-3 %
•DISSEZIONE ASCELLARE +
RADIOTERAPIA SU STAZIONE ASCELLARE: 13-18 %
(LARSON,1986; DEWAR,1997; MEEK, 1998)
LINFEDEMA
•CARATTERISTICHE DELL’EDEMA:
INCREMENTO LENTO,
CUTE COLORITO NORMALE-PALLIDO
•PERIODO MEDIO DI COMPARSA:
14 MESI DOPO L’INTERVENTO
(FINO A 23 ANNI DOPO)
LINFEDEMA: STADIAZIONE
STADI
GRADI
• I: asintomatico, reversibile
• II: > volume, reversibile
• III: fibrotico, Stemmer +,
irreversibile
• IV: elefantiasi, pliche profonde
irreversibile
L
I
N
F
E
D
E
M
A
•
•
•
•
•
•
0: preedema: latente
I: lieve:
< 25%
II: discreto: < 50%
III: forte:
< 100%
IV: massivo: < 200%
V : gigante: > 200%
LINFEDEMA: PREVALENZA
LINFONODO SENTINELLA
3%
LINFONODO SENTINELLA
+ REINTERVENTO
17 %
LINFEDEMA COMPLICANZE
• TROFICHE: pachidermia,
ipercheratosi, papillomatosi,
fragilità ungueale
• INFETTIVE: micosi,
linfangite batterica, erisipela
• OSTEO-ARTICOLARI:
contratture muscolari,
alterazioni posturali, scoliosi
LINFEDEMA
PROFILASSI
FARE: Affinamento tecniche chirurgia-radioterapia
precoce mobilizzazione postoperatoria
 EVITARE:
• Ferite
• Sforzi eccessivi
• Surriscaldamento
• Congelamento
• Infezioni locali
• Abiti stretti
• Protesi fisiognomiche eccessivamente pesanti
• Sovrappeso
LINFEDEMA - TERAPIA
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
LINFANGITE: antibiotici, antinfiammatori
TROMBOSI VENOSA: antiaggreganti, eparinici
LINFEDEMA POST-CHIRURGICO, ATTINICO:
venotonici:
diuretici:
???
LINFEDEMA - TRATTAMENTO
•
•
•
•
•
•
Posizione declive
Linfodrenaggio
Pressoterapia pneumatica sequenziale
Bendaggio compressivo
Guaina elastica
Correzione sovrappeso
•Laser, crioterapia, elettrostimolazione:
???
TERAPIA FARMACOLOGICA
Tipo di Farmaco
Tempo della Terapia
Chemioterapia
Adiuvante
Ormonoterapia
In fase avanzata
Terapie biologiche
Neoadiuvante
Terapie di supporto
Chemioprevenzione
Obiettivi della Terapia
AUMENTO DELLE GUARIGIONI
AUMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA
MIGLIORAMENTO DELLA QUALITA’
DI VITA
MONOCHEMIOTERAPIA
* Remissione completa: 30 % in leucemie e linfomi
10 - 15 % in tumori solidi
* Indicazioni attuali: carcinoma tiroideo anaplastico
carcinoma del pancreas
linfomi non Hodgkin basso grado malignità
situazioni cliniche particolari:
performance status ridotto
età avanzata
malattie concomitanti
trattamenti pregressi
POLICHEMIOTERAPIA
Basi teoriche:
aumentare la distruzione di cellule tumorali
senza un corrispondente aumento di tossicità
contrastare la comparsa di cloni resistenti
permettere una più rapida ripresa dei tessuti normali
Scelta dei farmaci:
Risultati:
individualmente attivi non cross-resistenti
con differente meccanismo d’azione
con differente spettro di tossicità
aumentata percentuale di risposte complete e parziali
aumentata sopravvivenza senza malattia
guarigione
migliore qualità della vita
Chemioterapia - Tossicità
ACUTA
CRONICA
• Mielotossicità
(infezioni,anemia,emorragie, rinvii
terapia)
• Nausea
• Mucositi esfoliative
• Alopecia
• Cardiotossicità
• Neurotossicità
• Epatotossicità
• Nefrotossicità
• Fibrosi polmonare
•
•
•
•
•
Cardiotossicità
Neurotossicità
Epatotossicità
Nefrotossicità
Secondo tumore
(Leucemia)
TERAPIA DI SUPPORTO:
gli antidoti
• AntiHT3
– < nausea/vomito
• G-CSF
– < NF, < infezioni
– < Mucositi
– < Ritardi
• EPO
– No Trasfusioni
– > QoL
• Amifostina
– < Tossicità RT
• Gabapentin
– < Neurotossicità
• Dexarazoxano
– < Cardiotossicità
SVILUPPO DI UNA
NEOPLASIA
• TUMORE
• PAZIENTE
•
•
•
•
• FATTORI DI RISCHIO
• EREDITARIETA’
• MALATTIE
PREDISPONENTI
• CONDIZIONI GENERALI
• SIST. IMMUNITARIO
• EFFICIENZA SANITARIA
• LIVELLO SOCIOECONOMICO
ORGANO
TESSUTO
GRADING
CARATTERISTICHE
CITOLOGICHE
• POTENZIALE
METASTATICO
• STADIO
FATTORI PROGNOSTICIPREDITTIVI








STADIO
ISTOLOGIA – GRADING ISTOLOGICO
ANGIOINVASIONE
RECETTORI ORMONALI: ESTROGENI – PROGESTERONE
cERBb2
P53
Ki67
PROFILO GENICO
FASE AVANZATA
Sopravivenza (mesi)
Mammella
1960
2003
20
40
Terapia adiuvante
Riduzione del rischio di mortalità
Riduzione del tasso annuale di mortalità
Età
Antra
Tam
Antra+Tam
< 50 aa
38%
31%
57%
50-69 aa
20%
31%
45%
>70
?
31%
?
aa
EBCTCG Lancet 365- 2005
Chemioterapia adiuvante: conclusioni
EBCTCG Lancet 365- 2005
Beneficio proporzionale simile in donne giovani ed anziane (<70 aa)
Beneficio assoluto: > nelle giovani vs le anziane (3x a 10 e 15 aa)
L’effetto maggiore sul tasso di ricadute si verifica nei primi 5 aa,
indipendentemente dallo status linfonodale
< 50 aa: riduzione rischio di ricaduta a 5 aa si mantiene = a 10 e 15 aa
riduzione del rischio di mortalità aumenta: a 15 aa doppio che a 5
> 50 aa: riduzione maggiore del rischio di ricaduta nei primi 2 aa
riduzione del rischio di mortalità si mantiene = a 15 aa
Riduzione assoluta del rischio a 15 anni
Età
< 50 aa
Ricaduta
12 %
Mortalità
10 %
> 50 aa
4%
3%
TAXANI IN ADIUVANTE:
AC x 4 vs AC x 4 +Taxolo x 4
Un Taxano può
dare
il 3 - 3,5 %
in più in OS
vs antracicline,
come queste
vs CMF
TRASTUZUMAB
• Il recettore 2 per il fattore di crescita epidermico
umano (HER 2) è iperespresso nel 20-30 % dei
carcinomi mammari.
• L’iperespressione dei recettori HER 2 sulla
superficie cellulare induce un’attivazione
incontrollata della crescita cellulare e la
trasformazione in cellula tumorale
• Trastuzumab: anticorpo monoclonale
ricombinante umanizzato anti HER 2 ad alta
specificità
RECETTORE HER2 : transduzione del
segnale transmembrana
Fattore di crescita
Sito di legame
Membrana
plasmatica
Attività della
tirosinchinasi
Transduzione del
segnale al nucleo
Citoplasma
Nucleo
Attivazione gene Divisione cellulare
RISULTATI
1. Per i tumori mammari HER-2 positivi, l’aggiunta del
Trastuzumab alla chemioterapia riduce il rischio di
ripresa di malattia e/o di tumore controlaterale a 3 anni
del 52%.
2. Il beneficio è presente in tutti i sottogruppi di pazienti.
Comunque, non vi è ancora evidenza statisticamente
significativa per le pazienti con linfonodi negativi.
3. L’aggiunta del Trastuzumab riduce la probabilità di
metastasi a distanza del 53 % a 3 anni e il rischio di
presentare metastasi a distanza diminuisce con il tempo.
RISULTATI
4. I risultati, a un follow-up mediano di 2 anni
dimostrano un vantaggio significativo in termini
di sopravvivenza (riduzione del rischio relativo
del 33%).
5. Possibile effetto collaterale: cardiotossicità per il
trattamento concomitante chemioterapia +
Trastuzumab. E’ necessario un attento
monitoraggio della funzionalità cardiaca.
TAMOXIFEN: AZIONI
E-ANTAGONISTA
O
NMe2
MAMMELLA
SNC
VAGINA
E-AGONISTA
TAMOXIFEN
UTERO
TESSUTO OSSEO
FEGATO
TAMOXIFEN: EFFETTI
CLINICI
Riduzione ricaduta: 47%
Riduzione mortalità: 26%
Riduzione ca controlat: 50%
Aumento ca endometrio:
2x dopo 2 anni di terapia
4x dopo 5 anni di terapia
Aumento ictus:
1,43x
Aumento embolia polmonare:
3x
INIBITORI DELL‘AROMATASI
• ANASTRAZOLO
• LETROZOLO
• ESAMESTANO
AROMATASI IN POSTMENOPAUSA
RISULTATI DELLA TERAPIA
ADIUVANTE
• Tutti i farmaci antiaromatasi si sono dimostrati più
efficaci del Tamoxifen.
• Riduzione del cancro controlaterale (~ 50%)
• Riduzione delle recidive (~ 40 %)
• Aumento della sopravvivenza libera da malattia
(~40 %)
• Aumento della sopravvivenza globale con
Esamestano e ( in N+: 39 % ) con Letrozolo)
ANTIAROMATASICI: A CHI
PRESCRIVERLI
Tumori ormonosensibili
Donne in postmenopausa
Aumentato rischio di ricaduta
Controindicazioni
Resistenza (c-erbB2 +)
al
Tamoxifen
Valutare le
possibili tossicità
Attendere i risultati
sul lungo periodo
DIFFERENTE PROFILO DI
TOSSICITA’
• Cancro dell’endometrio: nessun aumento
• Complicanze tromboemboliche: minori
• Sintomatologia vasomotoria, perdite
vaginali: minori
• Osteoporosi: incremento ( maggior rischio
di fratture)
• Profilo lipidico: peggiore
TERAPIA NEOADIUVANTE:
La Storia
 La chemioterapia primaria fu usata, inizialmente, nelle
pazienti con tumori mammari localmente avanzati ed
inoperabili.
 Alla fine degli anni 80 dimostrò di aumentare la
percentuale di chirurgia conservativa nelle pazienti
con tumori operabili ma voluminosi.
 Da allora, con la disponibilità di farmaci più efficaci, è
ulteriormente aumentata la possibilità di chirurgia
conservativa.
CHIRURGIA
Mastectomia
Quadrantectomia Tumorectomia
TERAPIA NEOADIUVANTE e pCR
pCR: Risposta patologica completa
totale assenza all’esame istologico
di cellule tumorali
Ca mammario
20 % pCR : aumento della sopravvivenza
RISULTATI
 Con 3 - 4 cicli di regimi tradizionali:
Possibilità chirurgia conservativa : 70%
pCR 5 % circa
 Con regimi contenenti nuovi farmaci e 6-8 cicli:
Possibilità chirurgia conservativa : 80%
pCR 15% circa
 Con 6-8 cicli contenenti antracicline seguiti da
un regime efficace cross non-resistente (taxani):
Possibilità chirurgia conservativa : 90%
pCR 30% circa
Con 4 cicli + Trastuzumab: pCr 20%
PROFILO
GENICO NEL
CARCINOMA
MAMMARIO
Perou et al, Nature 2000
Chemioprevenzione del carcinoma
mammario con Tamoxifene
• NSABP
– su 13.175 donne sane a
rischio :
< 49 % a 5 anni
• OXFORD
– - su 36.689 donne
operate per ca:
< 40 % a 20 anni
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
TAM
Controlli
NSABP
OXFORD
CARCINOMA MAMMARIO
IL MIGLIORAMENTO A TRIESTE
Sopravvivenza
Diagnosi precoce
+
Terapia adiuvante
Su base di popolazione
80
70
60
50
% 40
30
20
10
0
1970
2002
SI PUO’ FARE ANCORA MEGLIO
Nuovi farmaci
Nuove combinazioni
Migliore utilizzo
di vecchi farmaci
Nuove conoscenze
Progressi ricerca:
clinica e di base
Terapie individualizzate
Migliore organizzazione sanita’
Aumento guarigioni
Prolungamento sopravvivenza
Miglioramento qualità della vita
Distress e Paziente oncologico
Distress: sgradevole esperienza multifattoriale emozionale di
natura psicologica (cognitiva, comportamentale, emozionale)
sociale e/o spirituale, che può interferire con la capacità di
adattamento efficace al cancro, i suoi sintomi fisici,
il suo trattamento.
Si estende come un continuum, variando da comuni, normali
sentimenti di vulnerabilità, tristezza e timore a problemi che
possono diventare disabilitanti, come depressione, ansia,
panico
NCCN Practice guidelines for the management of psychosocial distress,
Oncology 13: 113-147, 1999
L’Oncologia è disciplina peculiare per tre
aspetti del rapporto col Paziente
• La prognosi è a volte infausta
• Il coinvolgimento emotivo sia del
paziente che di chi lo assiste
• La somministrazione di cure spesso
debilitanti o invalidanti ed in alcuni
casi a solo fine palliativo
Trattamento del Cancro:
approccio multidisciplinare
Oncologo
Patologo
Chirurgo
Volontariato
Paziente
Radiologo
Infermieri
Psicologo
MMG