neoadiuvante

MEDICINA
A cura di M. Brandi* S. Longo* D. Sambiasi* F. Schittulli*
FRAGILE
maneggiare con cura
Nuovi approcci farmacologici nel management
pre e post-operatorio dei tumori della mammella
cancro della mammella rappresenta nel­
l’Europa occidentale e nel Nord America
la neoplasia di più frequente riscontro nel
sesso femminile, ed occupa il primo posto
tra le cause di morte per cancro nelle donne di età
compresa fra i 15 e i 75 anni. In Italia, rappresenta una
vera e propria malattia sociale, con circa 34.000 nuovi
casi diagnosticati ogni anno e 12.000 decessi. Se da un
lato col passare degli anni si è registrato un aumento
di incidenza del cancro della mammella (diagnosi
precoci, aumento della vita media, terapia ormonale
sostitutiva in postmenopausa), dall’altro recenti stati­
stiche evidenziano che le percentuali di mortalità sono
diminuite. Questa diminuizione può essere attribuita
non solo al diffondersi dello screening, ma anche ai
progressi registrati in campo terapeutico grazie ad
innovazioni nella terapia chirurgica e radiante (terapia
locale) e, soprattutto, all’uso di efficaci trattamenti
quali la chemioterapia e la terapia ormonale (terapia
sistemica). La terapia sistemica, oltre che nella fase
metastatica, può essere usata prima della terapia locale,
per ridurre le dimensioni del tumore primitivo (terapia
primaria o neoadiuvante). In altri casi, viene impiegata
dopo l’asportazione del tumore mammario (terapia
adiuvante) per distruggere le eventuali cellule che si
sono già diffuse a di­
stanza, e che per le loro
piccole dimensioni (co­
siddette micrometastasi)
non sono evidenziabili
clinicamente. Sappiamo
oggi, grazie ai risultati di
grosse metanalisi (come
la Oxford Overview) che
la mortalità per cancro
mammario può essere
ridotta del 38% in donne
pugliasalute
con me­
no di 50
anni alla
diagno­
si, e del
20% se
hanno un’età
compresa tra
i 50 e i 69
anni, impie­
gando regi­
mi chemioterapici contenenti antracicline, e più recen­
temente taxani. Altri farmaci come la capecitabina, la
navelbina o la gemcitabina, sono già da tempo impiegati
soprattutto negli studi clinici, nel setting adiuvante e
neoadiuvante in mono o polichemioterapia, con una
buona efficacia ed un basso profilo di tossicità in
particolare nel trattamento primario del carcinoma della
mammella. Miglioramenti in termini di efficacia e
tollerabilità sono stati ottenuti con una diversa formu­
lazione di alcuni farmaci (per es, doxorubicina liposo­
miale, fluoropirimidine orali come la capecitabina) o
modificando i tempi di somministrazione (per es, ogni
due settimane invece delle tradizionali tre settimane).
Nuovi farmaci sono in via di sviluppo anche se la
maggior parte della ricerca clinica è attualmente orientata
verso gli agenti a bersaglio molecolare. Questi bersagli
sono costituiti da proteine presenti nelle cellule tumorali
e conferiscono un’elevata selettività d’azione ai farmaci.
Storicamente il cancro della mammella rappresenta il
primo tumore in cui sia stata effettuata una terapia
molecolare, considerato che i recettori ormonali ormai
da molti anni rappresentano il bersaglio di numerosi
agenti come il tamoxifene e il raloxifene meglio indicati
col termine di SERM (selective estrogen receptor
modulators). Ai vari agenti ormonali già disponibili si
è aggiunto un nuovo antiestrogeno che appartiene alla
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marzo 2008
classe dei SERD (selective estrogen receptor downgiunta di Her­
regulators). Il prototipo dei SERD, il fulvestrant, agisce a
ceptin alla
differenza dei SERM come antiestrogeno “puro”, privo di
chemiotera­
attività estrogeno-simile, e può essere efficace non solo
pia, com­
nelle pazienti resistenti al tamoxifene, ma anche in quelle
piendo un
in progressione di malattia dopo trattamento con inibitori
grande
dell’aromatasi. Questi ultimi si distinguono in steroidei
passo in
(exemestane) e non steroidei (anastrozolo, letrozolo), e
avanti nel
rappresentano la novità più importante nella pianificazione
processo
post-operatoria della terapia ormonale del cancro della
di indivi­
mammella. Impiegati nelle donne in postmenopausa, gli
dualizza­
inibitori dell’aromatasi bloccano, a differenza dei SERM,
zione del
la sintesi di estrogeni, producendo pertanto il loro beneficio
trattamento. Iniziare a trattare il cancro della mammella
senza alcuni degli effetti collaterali del tamoxifene. Negli
HER2-positivo come una malattia a se stante, significa
studi di ormonoterapia adiuvante (ATAC, BIG-FEMTA,
poter offrire alle pazienti con questo tipo di tumore un
IES) gli agenti antiaromatasici hanno determinato comples­
trattamento più selettivo e più efficace. Sebbene la terapia
sivamente una diminuzione del 40-50% dell’incidenza dei
molecolare del cancro della mammella effettuata con SERM
tumori ER-positivi nella mammella controlaterale, miglio­
(es. tamoxifene), SERD (es. fulvestrant), e anticorpi antirando sensibilmente il tempo libero da malattia e la diffusione
HER2 ( es. trastuzumab) sia risultata molto efficace, resta
in siti distanti, rispetto al tamoxifene. Dopo molti anni di
il problema di come trattare le pazienti che non esprimono
uso esclusivo di tamoxifene come terapia ormonale adiuvante
né il recettore ormonale, né il recettore HER2. La migliore
in donne in postmenopausa, oggi si può affermare che
conoscenza della biologia del carcinoma mammario ha
questo tipo di trattamento può comprendere anche gli
evidenziato tuttavia numerosi altri percorsi molecolari
inibitori dell’aromatasi al fine di di­
intracellulari, che possono essere
minuire il rischio di ricaduta della
utilizzati per migliorare il trattamento
malattia. Gli inibitori dell’aromatasi
e superare i meccanismi di resistenza.
Dai nuovi farmaci
non trovano indicazione in preme­
Attualmente sono in corso studi che
nopausa per la loro inefficacia in biomolecolari e dalle terapie
impiegano anticorpi
presenza di estrogeni di derivazione individualizzate una più forte
monoclonali come il
ovarica. Se tuttavia si associa un
cetuximab, o piccole
speranza di guarigione
analogo LHRH (Luteinizing Hormone
molecole come gefitinib
Releasing Hormone) il trattamento
(Iressa) ed erlotinib
combinato potrebbe essere poten­
(Tarceva) rivolte contro
zialmente efficace, considerato che l’analogo dell’LHRH
HER1 o EGFR (Epidermal Growth Factor Re­
induce la menopausa. Sono in corso tre studi (SOFT, TEXT,
ceptor). Un’altra molecola in corso di speri­
PERCHE) che consentiranno di definire appropriatamente
mentazione è il lapatinib che inibisce sia
quale possa essere il ruolo degli inibitori dell’aromatasi in
HER1 che HER2, la cui efficacia è oggetto
premenopausa. I bersagli molecolari “moderni” sono costi­
di valutazione soprattutto in associazione
tuiti da proteine che, nel caso dei tumori della mammella,
con taxani, capecitabina e letrozolo. Altri
agenti biomolecolari sono quelli antirappresentano in genere recettori di fattori di crescita, e
angiogenetici (es. bevacizumab), gli
quello che ha un ruolo importante nella terapia del cancro
inibitori della farnesiltransferasi, della
della mammella è l’HER2, iperespresso in circa il 20-30%
proteina Raf e di mTOR. Non è possibile
dei tumori. HER2 rappresenta il bersaglio di un anticorpo
prevedere se e quale di questi numerosi
monoclonale trastuzumab (Herceptin) usato in clinica nel
agenti a bersaglio molecolare si rivelerà di
carcinoma mammario metastatico già alla fine degli anni
beneficio nella terapia del carcinoma della
novanta. Il successo del farmaco nelle pazienti con metastasi
mammella, ma l’interesse e le aspettative
ha spinto i ricercatori ad utilizzarlo sia prima dell’intervento
sono grandi e, di certo, con l’aumentare
chirurgico (terapia neoadiuvante) che dopo come terapia
delle conoscenze relative alle modalità
adiuvante postchirurgica. Gli studi condotti all’MD Anderson
di “colloquio” tra le varie molecole
Cancer Center dell’Università del Texas, Houston, nella
coinvolte nelle vie di trasduzione dei
fase pre-operatoria, hanno evidenziato una percentuale di
segnali, potrà essere messo in opera
risposte complete patologiche del 25% nelle pazienti trattate
un approccio più razionale che,
con sola chemioterapia verso il 70% nelle donne che hanno
auspicabilmente, condurrà alla
ricevuto anche Herceptin, in genere con un significativo
guarigione del cancro della mam­
miglioramento della sopravvivenza a lungo termine. Gli
mella.
studi in adiuvante (HERA, NSABP B-31, e NCCTG N
9831) hanno peraltro dimostrato di migliorare in maniera
* Dipartimento Donna – IRCCS
Afrodite - Museo dell’Acropoli
Istituto Tumori “G. Paolo II” di Bari
significativa la sopravvivenza libera da malattia con l’ag­
pugliasalute
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marzo 2008