Genetica:
Lo studio dell’ereditarietà
• Perché la progenie assomiglia ai genitori?
Genetica: lo studio dell’eredità
• Perché alcuni individui in una popolazione
differiscono?
Genetica: lo studio dell’eredità
• Perché le specie cambiano nel tempo?
Genetica: lo studio dell’eredità
• Come vengono trasmessi alcuni caratteri?
polidattilia = dominante
autosomica
Qual è il gene responsabile?
TUTTO CIO’ CHE SIAMO E FACCIAMO
DIPENDE DAI
GENI
Ma anche … DALL’AMBIENTE
…e oggi diciamo… anche DALL’ALIMENTAZIONE
CI DIFFERENZIAMO:
A CAUSA DEI NOSTRI GENI
PERCHE’ CRESCIAMO IN AMBIENTI DIVERSI
E CI ALIMENTIAMO IN MODO DIFFERENTE
I GENI
SONO UNITA’ MINIME DI EREDITA’
CHE CONSERVANO LA LORO IDENTITA’ STRUTTURALE
DA UNA GENERAZIONE ALL’ALTRA
Di solito i geni sono appaiati,
allineati lungo i cromosomi (filamenti di geni),
che a loro volta sono appaiati,
fanno eccezione i coromosomi sessuali X eY
I GENI SONO PORZIONI DI CROMOSOMI
CHE SONO COMPOSTI DA DNA= acido desossiribonucleico
La genetica
La genetica, (dal greco gennao γεννάω = dare vita,
generare) è la scienza che studia:
i geni,
l'ereditarietà, ossia la trasmissione dei caratteri da
un organismo ad un altro, da una cellula ad un’altra
la variabilità genetica degli organismi
Il ruolo del genoma (patrimonio genetico) ed in
particolare dei geni, nei processi fondamentali della vita.
Studia fenomeni noti sin dall'antichità da Gregor Mendel, ma non spiegati
fino al XIX secolo. G. Mendel, padre della genetica, pur non sapendo
dell'esistenza dei cromosomi e della meiosi, attribuì ai 'caratteri ereditati’ la
proprietà di determinare il fenotipo dell'individuo.
STORIA DEL LINGUAGGIO GENETICO
• 1838 Mathias Jakob SCHLEIDEN e Theodor SCHWANN scoprono
che la cellula è l’unità fondamentale della vita
•1859 Charles DARWIN pubblica l’origine della specie
• DAL 1853 anche Mendel comincia a dare
il suo grande contributo alla genetica
Johan Gregor Mendel era l'unico figlio di
un contadino di Heizendorf dove
nacque il 22 luglio 1822; Durante la
sua infanzia lavorò come giardiniere,
e frequentò l'Istituto Filosofico di
Olmütz (oggi Olomouc). Nel 1843
iniziò a studiare nell'abbazia
agostiniana di San Tommaso a
Brünn, dove dimostrò di avere una
spiccata predisposizione
all'apprendimento.
Nell'agosto del 1847 ricevette i voti
sacerdotali, nel 1849 venne
assegnato ad una scuola media di
Znaim, nella città si sottopose
all'esame per diventare professore
che superò dopo numerosi fallimenti
e bocciature. Nel 1851 fu inviato
all'Università di Vienna per studiare, e
tornò nell'abbazia come professore,
principalmente di fisica, matematica
e biologia nel 1853.
Mendel
Johan Gregor Mendel
Le leggi di Mendel
1.
Legge della dominanza (o legge della omogeneità di
fenotipo): incrociando due individui che differiscono
per un solo carattere puro si ottengono individui in
cui si manifesta solo uno dei due caratteri (detto
dominante) mentre l'altro (detto recessivo) rimane
latente. Questo significa che, in ogni caso, nella
generazione successiva uno dei caratteri antagonisti
non si manifesta mai nel fenotipo.
I primi esperimenti di Mendel prendevano in considerazione
un solo carattere alla volta: si parla allora di incrocio
monoibrido:
P
PISELLO SEME GIALLO X PISELLO SEME VERDE
F1
PISELLO SEME GIALLO
F1
PISELLO SEME GIALLO
F2 SEME GIALLO
X
SEME GIALLO
F1
PISELLO SEME GIALLO
SEME GIALLO
3/4 SEME GIALLO ¼ SEME VERDE
SEME VERDE
Le leggi di Mendel
2.
Legge della segregazione (o legge della
disgiunzione): durante il processo di meiosi, i
caratteri (siano essi dominanti o recessivi) si
posizionano casualmente sui cromosomi omologhi.
A seguito della divisione e della successiva
fecondazione i cromosomi che andranno a unirsi
posseggono dei caratteri casuali ereditati da
entrambi i genitori.
I due membri di una coppia genica (alleli) segregano (si
separano) l'uno dall'altro durante la formazione dei
gameti.
Metà dei gameti contiene un allele, e l'altra metà l'altro
allele.
P
PISELLO SEME GIALLO X PISELLO SEME VERDE
GG
F1
gg
PISELLO SEME GIALLO
Gg
F1
PISELLO SEME GIALLO
Gg
F2 SEME GIALLO
GG
X
SEME GIALLO
Gg
fenotipo: 3:1
F1
PISELLO SEME GIALLO
Gg
SEME GIALLO
Gg
genotipo: 1:2:1
SEME VERDE
gg
Le leggi di Mendel
3.
Legge dell'assortimento indipendente (o legge di indipendenza
dei caratteri): in un incrocio, prendendo in considerazione due
coppie di caratteri alla volta, ad esempio incrociando piselli a
semi gialli e lisci con altri a semi verdi e grinzosi, si ottiene una
prima generazione costituita interamente da piselli gialli e lisci,
ossia dai caratteri dominanti. Incrociando poi tra loro questi
individui si ottiene una seconda generazione costituita da 9/16
di piselli gialli e lisci, 3/16 di piselli gialli e grinzosi, 3/16 di piselli
verdi e lisci, 1/16 di piselli verdi e grinzosi.
Questa legge è perfettamente valida per geni di cromosomi
differenti mentre è solo in parte verificata per i geni dello stesso
cromosoma.
La spiegazione è nella MEIOSI
B B bb
B B bb
R R r r
R R r r
La meiosi e l’assortimento indipendente
I CROMOSOMI MIGRANO AI DUE POLI
BB
bb
BB
bb
RR
rr
RR
rr
FINE PRIMA MEIOSI
BB
RR
bb
rr
BB
RR
bb
rr
MEIOSI II
BB
bb
RR
rr
BB
bb
RR
rr
SI DIVIDONO I CROMATIDI
B
r
R
b
B
b
b
B
R
r
r
R
b
B
R
r
Gli esperimenti di Mendel stabilirono tre
principi genetici di base:
1) Alcuni alleli sono dominanti, altri recessivi
2) Durante la formazione dei gameti, gli alleli differenti
segregano l’uno dall’altro
3) Geni indipendenti assortiscono indipendentemente
Genotipo e Fenotipo
• Fenotipo– caratteristica osservabile di un
organismo, dipende dal genotipo specifico e
dall’interazione con l’ambiente e lo stile di vita
• Genotipo – costituzione genetica di un
individuao, coppia di alleli presenti in un
individuo, riferito sia ad un singolo gene, sia
all’insieme dei suoi geni
CARATTERE: tutte le caratteristiche di un organismo
rilevabili con un qualsiasi mezzo di indagine
GENOTIPO OMOZIGOTE: quando un individuo possiede
2 alleli identici di un certo gene sui cromosomi omologhi
GENOTIPO ETEROZIGOTE: quando un individuo
possiede 2 alleli differenti di un certo gene sui cromosomi
omologhi
DOMINANTE: quando il carattere risulta evidenziabile
sia nell’omozigosi che nell’eterozigosi
(es. semi gialli GG, Gg)
RECESSIVO: quando il carattere risulta evidenziabile solo
nell’omozigosi
(es. semi verdi gg)
Mendel concluse che:
-Incroci tra individui che differiscono tra loro in quanto
omozigoti per due alleli diversi (AA e aa) dello stesso gene
danno origine ad una progenie (F1) costituita da individui
identici tra loro tutti eterozigoti (Aa)
-Incroci tra eterozigoti F1 (Aa x Aa) danno origine ad una
progenie (F2) in cui compaiono genotipi diversi in
rapporti definiti e costanti:
¼ omozigote per un allele (AA)
¼ omozigote per l’altro allele (aa)
½ eterozigote (Aa)
GENE: UNITA’ EREDITARIA FONDAMENTALE
I geni controllano i caratteri
I geni sono localizzati sui cromosomi
I geni segregano con i cromosomi (meiosi)
La genetica
Oggi noi affermiamo che:
l'informazione genetica degli organismi è contenuta all'interno della
struttura chimica del DNA.
I 'caratteri' mendeliani dell'individuo corrispondono a sequenze di
DNA, chiamate geni presenti nel genoma in duplice copia (nel
cromosoma ereditato dal padre e in quello ereditato dalla madre).
I geni contengono l'informazione per produrre molecole di RNA e
proteine che permettono lo sviluppo e la regolazione dei caratteri cui
sono correlati.
Sebbene la genetica giochi un ruolo importante nel determinare
l'aspetto ed il comportamento dell'individuo, è la sua interazione con
l'ambiente a determinare l'aspetto complessivo =
due gemelli identici, aventi lo stesso patrimonio genetico, possono
avere diverse personalità.
Applicazioni pratiche
della genetica
1. La ricerca genetica ci aiuta a capire lo sviluppo, la biologia
della cellula, la fisiologia , ecc
2. I test genetici predicono la tua probabilità di avere bambini con
una malattia ereditaria
3. La ricerca genetica può portare ad incrementare i raccolti
4. I
test genetici sono usati in tribunale
5. Gli studi genetici aiutano a monitorare i cambiamenti nelle
popolazioni naturali
1953 WATSON e CRICK: struttura del DNA
Nel 1910 Thomas Hunt Morgan suggerì che i
geni si trovassero sui cromosomi, in
seguito ad osservazioni su Drosophila (il
moscerino della frutta). Morgan notò
infatti che le mutazioni che generavano
un colore bianco degli ommatidi erano
trasmesso in modo differente tra
individui di diverso sesso in quanto
questo gene mutante si trova sul
cromosoma X.
In seguito un suo studente ,C.B. Bridges,
dimostro la correttezza dell'asserzione
di Morgan. In più osservò il fenomeno
della non-disgiunzione in drosophila m.
e scopri che il cromosoma Y di
quest'ultima non ha rilevanza nella
determinazione del sesso ma influenza
la fertilità nei maschi.
Nel 1913 il suo studente Alfred Sturtevant
utilizzò il fenomeno del linkage genetico
e le frequenze di ricombinazione ad esso
associate per dimostrare e mappare la
disposizione lineare dei geni lungo il
cromosoma.
La struttura chimica del DNA
La genetica
classica
Thomas Hunt Morgan osservò come la
mutazione che causava la presenza di occhi
bianchi in Drosophila fosse lagata al sesso
dell’animale. Ciò gli permise di ipotizzare che i
geni si trovassero sui cromosomi
La genetica del DNA
L'acido desossiribonucleico o
deossiribonucleico (DNA) è un
acido nucleico costituito da
monomeri chiamati nucleotidi ( un
gruppo fosfato, il deossiribosio
(zucchero pentoso) e una base
azotata
che
si
lega
al
deossiribosio con legame Nglicosidico). Quattro sono le basi
azotate che possono essere
utilizzate nella formazione dei
nucleotidi da incorporare nella
molecola
di
DNA:
adenina,
guanina, citosina e timina
Esso contiene le informazioni
genetiche
necessarie
alla
biosintesi di RNA e proteine,
molecole indispensabili per lo
sviluppo
ed
il
corretto
funzionamento
della
maggior
parte degli organismi viventi.
La struttura chimica del DNA
Nel 1953 James Watson e Francis Crick determinarono
la struttura tridimensionale del DNA, basandosi anche
sul lavoro di Rosalind Franklin.
– La struttura del DNA consiste di due filamenti di
polinucleotidi attorcigliati l’uno sull’altro in una
doppia elica.
– Si può immaginare questa struttura come una
scala di corda dotata di rigidi pioli in legno e
arrotolata in spire.
Torsione
•Il DNA è un acido nucleico costituito da lunghe
catene di nucleotidi.
Scheletro zucchero-fosfato
A
C
Gruppo fosfato
Base azotata
Zucchero
Nucleotide
del DNA
A
C
Base azotata
(A, G, C, o T)
Gruppo
fosfato
O
H3C
C
O
T
T
O
P O
G
T
CH
HC
H C
CH
H
Zucchero
(deossiribosio)
Nucleotide del DNA
Polinucleotide
del DNA
H
Timina (T)
O
O
T
N
CH2 H C N C O
O–
G
C
•Il DNA ha quattro tipi di basi azotate:
•adenina (A), timina (T), citosina (C) e guanina (G)
H
O
H3C
H
C
C
C
H
H
N
C
H
N
C
N
C
C
C
N
H
O
N
H
H
Timina (T)
Citosina (C)
Pirimidine
H
N
H
O
N
H
O
C
C
N
C
C
N
H
C
N
N
H
N
C
C
N
H
Adenina (A)
Guanina (G)
Purine
H
C
N
H
C
C
N
H
H
– I legami idrogeno tra le basi tengono uniti i
filamenti.
– Ogni base è appaiata con una base
complementare: A con T, e G con C
catene complementari
G
C
T
A
A
Coppie di basi
appaiate
C
T
C
G
C
G
A
T
T
O
O
P
–O
O
H2C
O
O
P
–O
O
H2C
G
T
O
OH
P
O
O
H2C
–O
A
O
O
–O P
O
H2C
A
A
T
A
Legame idrogeno
OH
O
O
O
A
T
CH2
O O–
P
O
O
O
CH2
O O–
O P
O
O
CH2
O
O–
P
O
O
O
CH2
O
O–
P
HO O
C
G
G
C
A
T
T
OH
G
A
O
C
T
Modello a nastro
Struttura chimica
Modello computerizzato
DNA
RNA
PROTEINE
Il processo di traduzione genetica
(comunemente chiamata sintesi proteica)
è possibile solo in presenza di una
molecola intermedia di RNA, generata
attraverso la trascrizione del DNA. Tale
processo non genera solo filamenti di
RNA destinati alla traduzione, ma anche
frammenti già in grado di svolgere
svariate funzioni biologiche (ad esempio
all'interno dei ribosomi, dove l'rRNA ha
una funzione strutturale).
L'informazione genetica è duplicata prima
della divisione cellulare, attraverso un
processo noto come replicazione del
DNA, che evita che si perda informazione
durante le generazioni. Negli eucarioti, il
DNA si dispone all'interno del nucleo in
strutture chiamate cromosomi. Negli altri
organismi, privi di nucleo, esso può
essere organizzato in cromosomi o meno.
All'interno dei cromosomi, le proteine
della cromatina (come gli istoni)
permettono di compattare e controllare la
trascrizione dei geni.
Il DNA
L’INFORMAZIONE GENETICA
CONOSCENDO LA CONFORMAZIONE SPAZIALE DELLA
MOLECOLA SI INIZIA AD INTUIRE COME POSSA:
IMMAGAZZINARE, COPIARE,L’INFORMAZIONE GENETICA
DUPLICAZIONE
TRASMETTERE L’INFORMAZIONE GENETICA
TRASCRIZIONE
UTILIZZARE QUESTE INFORMAZIONI PER DIRIGERE LA SINTESI PROTEICA
SINTESI PROTEICA
MODELLO SEMICONSERVATIVO
• I due filamenti di DNA di
partenza si separano e
ciascuno di essi funziona
da stampo per formare il
filamento complementare.
I nucleotidi si allineano uno
alla volta lungo il filamento
stampo secondo la regola
dell’appaiamento delle
basi azotate
•Anche l’RNA è un acido nucleico ma è
composto da uno zucchero leggermente
differente (il ribosio) e una base azotata
chiamata uracile (U) al posto della timina.
Base azotata
(A, G, C, o U)
O
Gruppo
fosfato
H
C
N
C
H
O
Ossigeno
C
O
P
Legenda
Idrogeno
Carbonio
Azoto
O
H
CH2
C
N
O
Uracile (U)
O–
O
C H
H C
H C
C H
O
OH
Zucchero
(ribosio)
Fosforo
DIVERSI TIPI DI RNA,
OGNUNO CON LASUA FUNZIONE
CONCLUSIONI GENETICA CLASSICA
I CROMOSOMI SONO PORTATORI DELL’
EREDITARIETA’
I GENI SI TROVANO SUI CROMOSOMI
STRUTTURE PRESENTI NEL NUCLEO DELLE
CELLULE EUCARIOTE
ETIOLOGIA GENERALE
LE CAUSE DELLE MALATTIE
LE MALATTIE DELL’UOMO: VARI CRITERI DI CLASSIFICAZIONE
Malattie respiratorie, psichiche,
digestive …
FUNZIONALE
Malattie del capo, dell’addome,
del torace …
TOPOGRAFICO
Malattie del rene, dello stomaco,
del polmone …
ANATOMICO
Funzione fisiologica compromessa dalla malattia
Regione del corpo prevelentemente interessata
Organo o apparato prevelentemente interessato
Malattie stagionali, professionali,
regionali …
EPIDEMIOLOGICO
Malattie infettive, da radiazioni,
da intossicazioni …
EZIOLOGICO
Malattie neoplastiche,
infiammatorie, autoimmuni …
PATOGENETICO
Sulla base di osservazioni e dati statistici
Agente causale che ha prodotto la malattia
Meccanismo col quale si verificano le alterazioni
ETIOLOGIA GENERALE
1. CAUSE INTRINSECHE
= malattie su base genetica
Malattie rare
• Attualmente, sono state calcolate da 6 000 a 7000 malattie
genetiche
• Le malattie rare sono malattie gravi, croniche, evolutive,
• Prognosi quod vitam spesso sfavorevole
• Si presentano alla nascita o nell'infanzia (amiotrofia spinale
infantile, della neurofibromatosi, dell'osteogenesi imperfetta,
delle condrodisplasie o della sindrome di Rett)
• > 50% delle malattie rare compare nell'età adulta (malattia di
Huntington, malattia di Crohn, la malattia di Charcot-MarieTooth, la sclerosi laterale amiotrofica, il sarcoma di Kaposi)
www.orpha.net
CITOGENETICA : Processo di analisi che valuta il numero e la forma dei cromosomi.
5 avvolgimenti
2nm
della doppia elica
sezione della
11nm
cromatina
fibra di 30nm con
nucleosomi
strettamente
i
30nm
impacchettati
parte di una sezione
di cromosoma
sezione condensata
di un cromosoma
300nm
700nm
metafasico
cromosoma
metafasico
1400nm
Le cellule umane contengono 46 cromosomi.
I geni, cioè frammenti specifici di DNA,
sono i principali costituenti dei cromosomi.
In un singolo cromosoma sono mediamente
presenti 2.000 geni.
I cromosomi X e Y, sono quelli che
determinano il sesso:
Nella donna sono presenti due cromosomi
X,e nell’uomo un X e un Y.
BILANCIATE: presenza talvolta dialterazioni fenotipiche
SBILANCIATE: presenza sempre di alterazioni fenotipiche,
con ritardo mentale
ANOMALIE CROMOSOMICHE STRUTTURALI:
RISULTATO DI ROTTURE CROMOSOMICHE
• Se un cromosoma di rompe in un unico punto, le sue estremità del
punto di rottura vengono riunite da un enzima di riparazione
• DELEZIONE TERMINALE: assenza di un telomero funzionale
produce instabilità ed il cromosoma viene degradato
• Rotture in più punti: gli enzimi di riparazione hanno difficoltà a
riconoscere le diverse estremità danneggiate ed è possibile che si
verifichino le aberrazioni cromosomiche strutturali
• ANOMALIE CROMOSOMICHE BILANCIATE: se non c’è acquisizione
o perdita netta di materiale cromosomico
• ANOMALIE CROMOSOMICHE SBILANCIATE: se c’è acquisizione o
perdita netta di materiale cromosomico
COSTITUZIONALI : su ovuli e su spermatozoi
SOMATICHE: provocate da geni situati su autosomi
- es. mosaicismo
- ma anche con mutazioni su un solo gene
carattere mutato dominante: fenotipo malato
carattere mutato recessivo: fenotipo sano
o malato nell’omozigote
eterozigote recessivo
Esempi: fenilchetonuria, albinismo, galattosemia
Anomalie cromosomiche negli
spermatozoi
Circa il 10% degli spermatozoi di maschi
fertili presenta anomalie cromosomiche:
• 45% anomalie numeriche
• 55% anomalie strutturali
(prevalentemente rotture)
Anomalie cromosomiche negli
ovociti
Circa il 25 % degli
ovociti presenta
anomalie
cromosomiche
(prevalentemente
aneuploidie)
MUTAZIONI NELLE CELLULE GERMINALI
(spermatozoi, cellule uovo):
Trasmissione ereditaria della mutazione
• mutaz. “disvitale”: sindromi ulteriormente ereditabili
• mutaz. “sub-letale”: morte in età pre-pubere (= autoeliminazione)
• mutaz. “letale”: morte del feto
• spontanee (ca. 1 ogni 100.000 gameti)
• indotte da agenti mutageni (ag. chimici, virus, radiazioni)
FREQUENZA DELLE ANOMALIE
CROMOSOMICHE NEGLI ABORTI
SPONTANEI
su 8841 aborti spontanei del primo trimestre 3613
(40.87%) presentano anomalie cromosomiche
•
•
•
•
trisomie autosomi
45,X
poliploidie (triploidie 16% )
riarrangiamenti strutturali
52%
19%
A. Milunsky “ Genetic disorders and the fetus” 1992
22%
7%
CHIMERE E MOSAICI
COSTITUZIONALI : su ovuli e su spermatozoi
SOMATICHE: provocate da geni situati su autosomi
- es. mosaicismo
- ma anche con mutazioni su un solo gene
carattere mutato dominante: fenotipo malato
carattere mutato recessivo: fenotipo sano
o malato nell’omozigote
eterozigote recessivo
Esempi: fenilchetonuria, albinismo, galattosemia
MUTAZIONI NELLE CELLULE SOMATICHE :
SONO PRESENTI E SI ACCUMULANO
NELLE CELLULE DEI TUMORI MALIGNI
Se questo 50% non basta a mantenere la
funzione, la malattia si manifesta anche negli
eterozigoti : DOMINANTE
Se questo 50% invece basta a mantenere
la funzione, la malattia si manifesta solo in
omozigosi : RECESSIVA
ALBERI GENEALOGICI
convenzioni grafiche
EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE
EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA
EREDITA’ RECESSIVA X-LEGATA (DIAGINICA)
Quali sono le anomalie
cromosomiche
Di numero
• trisomie
• monosomie
• triploidie
• tetraploidie
Di struttura
• traslocazioni
• inversioni
• delezioni
• duplicazioni
Anomalie di struttura
•
•
•
•
Delezioni
Duplicazioni
Inversioni
Translocazioni
delezioni
Gravità delle anomalie
cromosomiche
• La gravità è correlata
al tipo di cromosoma
e alla quantità di geni
interessati
• Tanto più grave è lo
sbilanciamento
cromosomico tanto
più precoce sarà
l’interruzione di
gravidanza
La frequenza delle anomalie
cromosomiche è:
Direttamente correlata
con l’età materna
• Inversamente
correlata con
l’epoca gestazionale
La frequenza delle anomalie cromosomiche
alla nascita è 0.65%
• Trisomie
• Monosomie
• Tr. bilanciate
• Tr. sbilanciate
+21
+18
+13
45,X
0.12%
1 su 833
0.013%
0.004%
0.024%
0.2%
1 su 500
0.05%
Nielsen et al. Human Genet. 1982 ; 61 : 98
DELEZIONI DI PARTI DI CROMOSOMI E MALATTIE
ASSOCIATE!
• 5p- Sindrome Cri-du-chat, anomalie facciali e ritardo mentale
• 11q- Tumore di Wilms, tratto renale genitourinario
• 13q- Retinoblastoma (tomore all’occhio, altri tipidi tumore, assenza
del TS-Rb
• 15q- Sindrome di Prader Willi- astenia ed accrescimento lento,
obesità, attacchi di compulsivi di fame
CARATTERI LEGATI AL SESSO
NELL’UOMO
LEGATI AL CROMOSOMA X
DALTONISMO : i colori vengono confusi , soprattutto il rosso con il verde
Emofilia
Distrofia di Duchenne
I portatori sani
XY
XX
XX
maschio daltonico
Femmina portatrice sana
Femmina daltonica
EMIZIGOSI
ETEROZIGOSI
OMOZIGOSI
PATOGENESI DI IMPORTANTI MALATTIE:
varie combinazioni di fattori genetici + cause ambientali
Genetica
Stile di vita
Provocate da geni localizzati su cromosomi sessuali
emofilia e daltonismo
Provocate da geni localizzati su autosomi
fenilchetonuria, albinismo, galattosemia
Provocate da mutazioni cromosomiche e genomiche
sindrome di Down, sindrome di Turner, sindrome di Klinefelter
EFFETTI DI UN’ALTERATA
FUNZIONE GENICA
STRUTTURA TERZIARIA DELLA PROTEINA
=
FUNZIONE DELLA PROTEINA
Effetti di carente funzione di proteine enzimatiche
STOP
Quadro finale : accumuli di molti diversi metaboliti
ERRORI DEL METABOLISMO
DI FENILALANINA E TIROSINA
Pedigrees
• Le mutazioni sono cambiamenti accidentali
nei geni
– rare, casuali
• I pedigrees sono usati per studiare l’ereditarietà
– Emofilia - Malattia congenita in cui il sangue
ha una coagulazione lenta o assente,
recessiva
– Espressa solamente quando l’individuo non ha copie
dell’allele normale
» Emofilia Reale: legata al sesso
Malattie genetiche dovute ad
un’alterazione proteica
• L’anemia falciforme è una malattia
ereditaria recessiva in cui gli individui
malati hanno un’emoglobina difettosa,
incapace di trasportare efficacemente
ossigeno ai tessuti .
– Gli omozigoti hanno le cellule falciformi.
– Gli eterozigoti appaiono normali ma sono
resistenti alla malaria.
normali
falciformi
Origine mutazionale dell’emoglobina S
Genotipo-Fenotipo
Questa sostituzione è responsabile in una forma di globuli rossi presente
nell’anemia falciforme
La fibrosi cistica: generalità
È la più frequente malattia autosomica recessiva nelle
popolazioni di razza caucasica:
il gene mutante CFTR (cystic fibrosis transmembrane
regulator) è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7;
eterogeneità delle mutazioni (circa 700), la più frequente è
la microdelezione F508;
Varietà delle manifestazioni fenotipiche:
broncopolmonari;
gastrointestinali e nutrizionali;
turbe idroelettrolitiche;
urogenitali maschili, con azoospermia;
sopravvivenza media M 31.1 a; F 28.3 (USA).
Incidenza della fibrosi cistica
FIBROSI
CISTICA
CAUCASICI
1/2500
CARRIER
1/25
NERI AMERICANI
1/14.000
MEDITERRANEO
1/3500
ITALIA
1/4800
VENETO
1/2900
CAMPANIA
1/7000
ASIATICI
1/25.000
Deficit di proteine enzimatiche:
errori del metabolismo, accumuli,
malattie lisosomiali;
Deficit di altre proteine:
altre malattie
LE PRINCIPALI MALATTIE
“DA GENE SINGOLO”
Errori del metabolismo / Malattie lisosomiali:alcuni esempi
LipidosiDeficit
Ceramidasi
Galattosilceramide
Gangliosidosi GM1
Leucodistrofia metacromatica
Malattia di Gaucher
M. Di Niemann-Pick
Malattia di Tay-Sachs
M. di Sanfilippo
Malformazioni
congenite
MALFORMAZIONI CONGENITE: MOLTI DIVERSI FATTORI CAUSALI
CAUSE GENETICHE (EREDITARIE O SPORADICHE)
CAUSE CITOGENETICHE (= alterazioni dei cromosomi; NON EREDITARIE)
CAUSE ESTRINSECHE (chimiche, fisiche, infettive: durante la gravidanza)
EMBRIOPATIE (1-3 mesi di gestazione)
FETOPATIE (4-9mesi di gestazione)
errori di sviluppo, intrauterino e/o postnatale
MALFORMAZIONI CONGENITE
SINDROME
TORCH
si osserva
a seguito di:
Toxoplasmosi,
Rosolia,
Citomegalovirosi,
Herpes
PERIODO DI MASSIMO RISCHIO TERATOGENO: PRIMI 2,5 - 3 MESI
MALFORMAZIONI CONGENITE : MOLTISSIMI QUADRI DIVERSI
Malattie Citogenetiche:
Non-disgiunzioni
cromosomiche
MALFORMAZIONI CONGENITE: MOLTI DIVERSI FATTORI CAUSALI
Cromosomi Umani
• Le cellule somatiche umane hanno
normalmente 23 paia di cromosomi .
– 22 paia di autosomi
– 1 paio di cromosomi sessuali
• XX = Femmina
• XY = Maschio
Cromosomi Umani
• Uno dei due cromosomi x nelle donne viene
inattivato nello sviluppo embrionale
• Visibile come un corpo scuro detto corpo di Barr
attaccato alla membrana nucleare
Non disgiunzione nei cromosomi sessuali
• Cromosoma X
– XXX or XXY sindrome di Klinefelter
– XO sindrome di Turner
• Y Chromosome
– XYY - sindrome di Jacob
Alterazioni nel numero di cromosomi
• Il fallimento dei cromosomi nella corretta
separazione della meiosi I o II è detta primaria
non disgunzione
– La sindrome di Down è causata dalla trisomia 21
•
•
•
•
1 in 1700 per madri < 20.
1 in 1400 per madri >20<30.
1 in 750 per madri >30<35.
1 in 16 per madri >45.
Non disgiunzione
Sindrome
di Turner
XO
Sindrome
di Klinefelter
XXX or XXY
Trisomia del cromosoma 21
Sindrome di Down
DELEZIONI DI PARTI DI CROMOSOMI E MALATTIE
ASSOCIATE!
• 5p- Sindrome Cri-du-chat, anomalie facciali e ritardo mentale
• 11q- Tumore di Wilms, tratto renale genitourinario
• 13q- Retinoblastoma (tomore all’occhio, altri tipidi tumore, assenza
del TS-Rb
• 15q- Sindrome di Prader Willi- astenia ed accrescimento lento,
obesità, attacchi di compulsivi di fame
Pi¯ Crossing
i geni sono distanti,over
pi¯
•probabile
¸ un crossing-over
che li–
separi,e
quindi tanto
I geni
più distanti tra loro hanno più
maggiore saril numero di
chance di ricombinare rispetto a quelli
RICOMBINANTI
vicini
– La frequenza di cross over può essere
Dalla frequenza dei
RICOMBINANTI
si puper costruire una mappa genetica.
usata
X
X
X
X
dedurre la distanza genica
X
Cio¸ costruire una–
MAPPA GENETICA
Viene misurata la distanza tra due
geni in termini di frequenza di
ricombinazione
PERCHE’
Ha fatto esperimenti con geni che si trovano su cromosomi diversi
Ha scelto caratteri con un rapporto di dominanza
Le sue leggi non valgono per tutti i casi di trasmissione di caratteri
ereditari
Oltre le leggi di Mendel
– Dominanza incompleta
• Gli eterozigoti danno un
colore intermedio
– Codominanza
• Gli eterozigoti esprimono
entrambi i caratteri
– Effetti ambientali
• Il grado di espressione
dell’allele può dipendere
dall’ambiente
– Epistasi
• Un gene interferisce con
l’espressione di un altro gene
Alleli multipli: Gruppo ABO
• Codominanza - Nessun singolo allele è
dominante e ciascuno mostra il suo effetto.
– Gruppi sanguigni ABO
• Gene umano che codifica per un enzima che
aggiunge molecole di zucchero ai lipidi sulla
superficie dei globuli rossi
– IB aggiunge galattosio
– IA aggiunge galattosammina
– i non aggiunge zucchero
Gli alleli multipli
Nei gruppi sanguigni
gli alleli sono tre
(A,B,O)
Ma
NESSUNO PUO’ AVERE
PIU’ DI DUE ALLELI DI UN
GENE
perchè due sono i
cromosomi omologhi
In una popolazione sono presenti tutti gli alleli
Quando questi sono più di due sono detti alleli multipli
Gruppi sanguigni ABO
L’evoluzione della Genetica forense:
la storia dei marcatori genetici
1) Il sistema del gruppo sanguigno AB0, scoperto nel 1900 da
Karl Landsteiner. Locus multiallelico: IA, IB, i
Figlio
Moglie
Anna, IA i
Gruppo A
Conclusione: Giovanni NON è
il figlio di Pasqule
Giovanni, i i
Gruppo 0
Marito
Pasquale, IA IB
Gruppo AB
NON identità genetica:
ESCLUSIONE
Tipi
di DNA
DNA nucleare
DNA
mitocondriale
Eredità mitocondriale
• Dovuta alla trasmissione di caratteri codificati dal DNA
mitocondriale
• Difetti nel DNA mitocondriale mostrano un’ereditarietà
materna
• L’assenza di segregazione controllata genera ad ogni
mitosi cellule con proporzioni variabili di mitocondri con
DNA normale o mutante
• Caratteristiche delle malattie mitocondriali sono
penetranza incompleta, espressività variabile e
pleiotropia
Le malattie mitocondriali
•Identificate negli anni novanta
•Il tasso di mutazione del mtDNA è 10 volte
maggiore di quello nucleare
•Oltre 100 riarrangiamenti e 50 mutazioni
puntiformi
Esempi di Malattie mitocondriali
• Sindrome di Leber: neuropatia ottica con progressiva
perdita di visione associata con aritmia cardiaca;
mutazione in un componente del complesso I (subunita’
ND1)
• MELAS: miopatia, encefalopatia, acidosi lattica, e infarto;
mutazione del tRNAleu mitocondriale
Tessuti coinvolti e quadri clinici
Un pattern di eredità mitocondriale
Il DNA mitocondriale è un hotspot di
mutazioni patogeniche
• Il DNA mitocondriale è 1/200 000 del DNA
nucleare
• I geni mitocondriali sono migliaia di copie/cellula
• Le mutazioni devono originare in una singola
molecola di mtDNA
Le malattie mitocondriali sono molto più
frequenti dell’atteso
• Il mtDNA è codificante per il 93%, il nucleare
1,6%
• I ROS causano danni ossidativi al mtDNA, non
protetto da istoni
• Il mtDNA va incontro a più round di replicazione
• Sistemi di riparo poco efficienti
Genetica formale
La genetica formale (o classica) lavora con le tecniche
e le metodologie messe a punto prima dell'avvento
della biologia molecolare. In seguito alla scoperta
del codice genetico ed alla messa a punto di
strumenti come gli enzimi di restrizione.
Le vie di studio tipiche della genetica formale sono
state in parte superate dalle evidenze messe in luce
dalla genetica molecolare. Alcuni approcci di
genetica formale, in ogni caso, restano decisamente
utili ancora oggi.
