Sindromi linfoproliferative croniche

NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE
CRONICHE
• Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie
monoclonali neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano
caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo
osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti
• Sono più frequentemente a fenotipo
• La loro frequenza aumenta con l’età
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LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
(LLC)
• La popolazione monoclonale è rappresentata da piccoli
linfociti, morfologicamente normali, funzionalmente
incompetenti, arrestati in fase precoce del ciclo cellulare
(G0-G1), con prolungata sopravvivenza per ridotta apoptosi
• Nel 95% dei casi circa il fenotipo è B
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LA LINFOCITOSI B MONOCONALE E’ UNA CONDIZIONE NON PATOLOGICA,
NON SINTOMATICA, NON RICHIEDENTE ALCUNA TERAPIA, E
TENDENZIALMENTE NON EVOLUTIVA, CHE BIOLOGICAMENTE E’
IDENTICA ALLA LLC, MA DEVE ESSERE DISTINTA CLINICAMENTE DALLA
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
LLC
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
MONOCLONALITA’ k/
RIARRANGIAMENTO IGHV
FENOTIPO CD5 / CD19
LINFOADENOMEGALIE
SPLENOMEGALIA
SINTOMI
ANEMIA
PIASTRINOPENIA
NEUTROPENIA
CONTA LINFOCITI NEL SANGUE
+
±
+
±
±
±
±
±
±
> 5000/L
Linfocitosi B
monoclonale
+
±
+
< 5000/L
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PATOGENESI DELL’EVENTO NEOPLASTICO
L’ORIGINE DELLA LEUCEMIA HA IMPORTANZA PROGNOSTICA
• In circa il 50% dei casi la cellula neoplastica origina in una
fase di maturazione linfocitaria antigene (Ag) indipendente
(pre-centro germinativo nel linfonodo). E’ una cellula
“naive” che non presenta mutazioni somatiche del gene
IgVH
• Nel restante 50% dei casi circa la cellula neoplastica
origina in fase maturativa Ag dipendente, post centro
germinativo. Il linfocita ha già percorso la fase di
maturazione T dipendente (B memoria) e sono presenti
mutazioni somatiche del gene IgVH
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EPIDEMIOLOGIA
• 25% di tutte le leucemie in Europa
• La più frequente leucemia cronica
Rara e a fenotipo prevalentemente T in oriente
• L’incidenza aumenta con l’ età (età media 63 anni)
• Nessuna correlazione etiologica con i principali fattori
leucemogeni (ad esempio radiazioni ionizzanti)
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QUADRI CLINICI DELLA LLC
• Nel 50% dei casi circa la diagnosi è occasionale sulla base
di esami laboratoristici “di routine”
• I principali quadri clinici sono caratterizzati da:
– Aumento volumetrico dei linfonodi delle stazioni
linfoghiandolari superficiali
– I linfonodi sono indolenti, mobili, di consistenza non
dura, senza tendenza a confluire o alla fistolizzazione
– Splenomegalia
– Possibile aumento volumetrico dei linfonodi profondi
(quasi sempre asintomatici – ECO e TAC)
– Anemia e/o piastrinopenia
– Complicazioni infettive
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CAUSE DI ANEMIA NELLA LLC
• Ridotta eritropoiesi secondaria ad espansione del
clone linfocitario
• Aumentata eritrocateresi splenica
• Autoanticorpi antieritrocitari (anemia emolitica
autoimmune)
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
INDAGINI DI LABORATORIO (I)
• Esame emocromocitometrico:
– riscontro di linfocitosi (> 5.000/ L )
– Morfologia dei linfociti
– Possibile riscontro di anemia e/o
piastrinopenia (10-15% dei casi)
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
INDAGINI DI LABORATORIO (II)
• Studio del fenotipo di membrana dei linfociti
(immunofenotipo):
– Markers dei linfociti B (CD19, 20, 21, CD23)
– CD5 (a bassa intensità) (CD5/CD19 +)
– Ig di superficie (IgM o IgD) a bassa densità con
restrizione monotipica per le catene leggere
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
INDAGINI DI LABORATORIO (III)
• Aspirato midollare: infiltrazione linfoide midollare >
30%
• Biopsia ossea: valutazione del tipo di infiltrazione
midollare e dell’emopoiesi residua
• Analisi delle alterazioni cromosomiche dei linfociti
(presenti in circa 50% dei casi)
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BIOPSIA OSSEA NELLA LLC
Infiltrazione diffusa da parte di
piccoli linfociti
Pattern nodulare di infiltrazione
linfocitaria
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
INDAGINI DI LABORATORIO (IV)
INDAGINI STRUMENTALI
• Protidemia + elettroforesi (30-50% dei pazienti
presentano ipogammaglobulinemia)
• Ecografia addominale, Rx torace, TAC toraceaddome
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FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC
• Importanti in quanto identificano gruppi di pazienti con
sopravvivenza molto variabile
• Parametri clinico-laboratoristici:
– LDH
– Stadio clinico
– Tipo di infiltrazione midollare
– Tempo di raddoppiamento della linfocitosi periferica
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LLC - classificazione secondo RAI
STADIO
Linfocitosi B monoclonale :
•
•
•
•
•
0
I
II
III
IV
Isolata
Con adenomegalie
Con organomegalia (Milza / Fegato)
Con anemia (Hb < 11 g/dL)
Con piastrinopenia (Piastrine < 100.000/uL)
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LLC - classificazione secondo Binet
STADIO
Linfocitosi B monoclonale con:
• A
< 3 aree linfonodali interessate
• B
> 3 aree linfonodali interessate
• C
Hb < 10 g/dL e/o Piastrine < 100.000/uL,
indipendentemente dal numero delle aree linfonodali
interessate
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FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC
• Parametri biologici:
– Presenza di mutazioni somatiche del gene IgVH
– Alterazioni cromosomiche: delezione del cromosoma 13,
trisomia del cromosoma 12, delezione del cromosoma 17
(anti oncogene p53) e 11 (banda q23)
– Espressione fenotipica di CD38
– Espressione di ZAP-70: proteina intracellulare che
promuove la trasmissione di segnali di sopravvivenza
cellulare. Normalmente presente nei linfociti T e cellule NK,
raramente nei linfociti B
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FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC
LLC AGGRESSIVA
LLC INDOLENTE
ZAP 70 +
IgVH mutato
Delezione 13
IgVH germline
CD38 basso
CD38 elevato
delezione17
ZAP 70P53 mutato
P53 normale
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DECORSO CLINICO DELLA LLC
• Progressivo accumulo di linfociti nel midollo e
nel sangue
• Progressione di stadio
• Alcuni pazienti non mostrano progressione nel
tempo (“Linfocitosi monoclonale B”)
• Evoluzione in leucemia prolinfocitica e/o
sindrome di Richter
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SINDROME DI RICHTER
• Presenza di masse linfomatose
• All’istologia del linfonodo e nel sangue prevalenza di
blasti linfoidi, ad elevata attività proliferativa
• Sintomi: febbre, perdita di peso, sudorazioni profuse
• Scarsa sensibilità alla terapia
Istologia di linfonodo
Piccoli linfociti, cellule blastiche e
figure mitotiche
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STRATEGIE TERAPEUTICHE
• 1/3 dei pazienti non necessita di terapia
• 1/3 dei pazienti, dopo un periodo di decorso
“indolente”, presenta una progressione che
richiede terapia
• 1/3 dei pazienti richiede immediata terapia per
malattia aggressiva
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STRATEGIE TERAPEUTICHE
• Le finalità della terapia sono diverse a seconda dell’età,
dello stadio, della presenza di sintomi e
dall’aggressività della malattia:
– Contenimento della malattia
– Risoluzione dei sintomi
– Prolungamento della sopravvivenza
– “Eradicazione” della malattia
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STRATEGIE TERAPEUTICHE
• Nessuna terapia (osservazione)
• Terapia citotossica a dosi convenzionali con farmaci
singoli o in associazione
• Anticorpi monoclonali
• Terapia citotossica ad alte dosi con trapianto di
progenitori emopoietici autologhi
• Terapia citotossica ad alte dosi con trapianto di
progenitori emopoietici allogenici
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LEUCEMIA PROLINFOCITICA
• I linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue periferico
sono di grandi dimensioni, con ampio citoplasma e evidente
nucleolo. Tale popolazione è prevalente e presente nel
midollo in proporzione > al 50%
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LEUCEMIA PROLINFOCITICA
• Caratteristici marcatori di membrana che la distinguono dalla
LLC (elevata espressione delle Ig di membrana)
• Più aggressiva della LLC. Molto rara la diagnosi casuale
• La clinica è caratterizzata principalmente da splenomegalia
(80%) e epatomegalia (50%) e da sintomi quali febbre,
astenia, infezioni. Raramente vi sono linfoadenomegalie
• Anemia, piastrinopenia, neutropenia
• La classificazione in stadi della LLC non si applica. Malattia
sempre aggressiva e evolutiva.
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LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE
(HAIRY CELL LEUKEMIA) (HCL)
• I B-linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue
periferico sono caratterizzati da lunghe e sottili
protrusioni citoplasmatiche simili a capelli
Striscio di
sangue
Aspirato midollare
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LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE
(HAIRY CELL LEUKEMIA) (HCL)
• La clinica è rappresentata per lo più da splenomegalia di
grado variabile, talora marcata
• Anemia, neutropenia e piastrinopenia
• Astenia, affaticabilità, calo ponderale, infezioni
• La diagnosi si fonda sul riscontro delle cellule hairy, sulla
biopsia ossea e sull’immunofenotipo
• La terapia è molto efficace sia all’esordio che ad
eventuale ripresa di malattia. I farmaci principali sono la
2- Clorodesossiadenosina e la Pentostatina
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MARCATORI DI MEMBRANA NELLE SINDROMI
LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE
CD5
CD19C
D20
FMC7
CD23
CD25
CD38
sIg
CD10
LLC
+
+
-/+
++
-
-/+
+/-
-
LPL
-
+
++
-/+
-
-
++
-
HCL
++
+
+
++
++
-/+
++
-
LF
-
+
+
-
-
-/+
+
++
LM
++
+
+
-
-
-
+
-
LLC: leucemia linfatica cronica, LPL: leucemia prolinfocitica, HCL: Hairy cell
leukemia, LF: linfoma follicolare, LM: linfoma mantellare
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